聶海彪

【摘要】臨床上對于結(jié)核病多采用藥物治療方法，但是在治療過程中，抗結(jié)核藥物容易造成肝損害，一方面影響到結(jié)核病的繼續(xù)治療，另一方面則影響到患者的健康生活，因而了解抗結(jié)核藥物致肝損害的研究對于做好早期預(yù)防具有重要意義。本文主要探討的是抗結(jié)核藥致肝損害的研究進展，全文在具體分析過程中，首先簡單的介紹了抗結(jié)核藥致肝損害的發(fā)病機制，同時分析了抗結(jié)核藥致肝損害的高危因素，其次分析了抗結(jié)核藥致肝損害與免疫機制的異質(zhì)性，最后分析了抗結(jié)核藥致肝損害與非免疫機制的異質(zhì)性，并對全文進行小結(jié)。

【關(guān)鍵詞】抗結(jié)核藥；肝損害；研究進展

【中圖分類號】R4 【文獻標識碼】A 【文章編號】1671-8801（2016）04-0012-02

結(jié)核病屬于一種嚴重的傳染性疾病，很容易引起患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腦部、泌尿系統(tǒng)等部位的感染，嚴重的可造成患者死亡，對于結(jié)核病藥物治療是主要方法，但是異煙肼、利福平、吡嗪酰胺等藥物在治療結(jié)核病過程中，患者出現(xiàn)的肝損害發(fā)病率較高，這在一定程度上使得人們對于抗結(jié)核藥致肝損害高度重視，本文結(jié)合相關(guān)文獻報道就抗結(jié)核藥致肝損害的研究進展分析如下：

1 抗結(jié)核藥致肝損害的發(fā)病機制

近年來，眾多學者對抗結(jié)核藥物致肝損害進行了較多的研究，在抗結(jié)核藥物致肝損害中的發(fā)病機制方面主要存在著兩種機制，分別是免疫機制以及非免疫機制，其中免疫機制認為常用的抗結(jié)核藥物可造成患者體內(nèi)組胺的積累，在達到一定程度后會引起Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)，還有學者研究后顯示這些藥物可以形成半抗原免疫復(fù)合物，這些復(fù)合物可引起Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型的變態(tài)反應(yīng)，進而造成了肝損害，而在非免疫機制方面主要是常用藥物在肝內(nèi)發(fā)生了三相反應(yīng)，而遺傳因素、飲食習慣、生理狀態(tài)等均可影響到三相反應(yīng)中的任何一相，任何一相發(fā)生變化后都會影響到整個三相反應(yīng)，進而造成了代謝產(chǎn)物的大量積累，造成藥物的毒性增強，造成了肝臟損害。在這兩種不同的發(fā)病機制中，非免疫機制方面的研究較多[1]。

2 抗結(jié)核藥致肝損害的高危因素分析

掌握抗結(jié)核藥致肝損害的高危因素對于抗結(jié)核藥致肝損傷的預(yù)防有著重要影響。在高危因素方面的研究較多，當前公認的抗結(jié)核藥致肝損害的高危因素較多，在抗結(jié)核藥致肝損害方面，女性患者多于男性患者、高齡患者多于低齡患者、出現(xiàn)人類免疫缺陷病毒感染的多于非人類免疫缺陷病毒感染患者，除此之外，患者本身的肝臟疾病、長期大量飲酒、聯(lián)合用藥等均屬于抗結(jié)核藥致肝損害的高危因素，如果患者本身就存在有脂肪肝、肝硬化等肝臟疾病，那么患者服用抗結(jié)核藥物后發(fā)生肝損害的可能性更大，在掌握抗結(jié)核藥致肝損害的高危因素后，可對其中的可控因素實施控制，從而減少患者服用藥物后出現(xiàn)肝損害的可能性[2]。

3 抗結(jié)核藥致肝損害與免疫機制的異質(zhì)性分析

雖然抗結(jié)核藥物屬于小分子物質(zhì)，患者在服用后不會直接導(dǎo)致免疫反應(yīng)，但是藥物作為半抗原和代謝酶結(jié)合之后可直接激活免疫系統(tǒng)，造成免疫反應(yīng)，免疫反應(yīng)中有多種因子的存在，這些因子會繼續(xù)增加炎性細胞的數(shù)量，產(chǎn)生的炎性因子可直接對肝竇細胞、Kupffer細胞以及儲脂細胞產(chǎn)生作用，進而造成了組織的纖維化、局部循環(huán)障礙以及肉芽腫等。在免疫機制中主要有以下幾種：

3.1 Kupffer細胞相關(guān)肝損害

免疫反應(yīng)發(fā)生過程中需要細胞因子、活性脂質(zhì)、炎癥介質(zhì)以及其它中間產(chǎn)物的參與，而且這些物質(zhì)也是發(fā)生免疫反應(yīng)必須的。許多學者研究后顯示，Kupffer細胞（KC）可以在內(nèi)源性物質(zhì)或者是外源性物質(zhì)作用下被激活，激活后可以釋放出上述免疫反應(yīng)所需的物質(zhì)，當這些物質(zhì)量達到一定程度后，可對細胞以及組織產(chǎn)生影響，使其出現(xiàn)損害甚至壞死。KC細胞在激活過程中髓樣分化蛋白（MD2）、Toll受體4（TLR4）均作為內(nèi)源性物質(zhì)或者外源性物質(zhì)的媒介，從而發(fā)生免疫反應(yīng)，也就是說上述的媒介物質(zhì)中，任務(wù)一項物質(zhì)的異質(zhì)性都會直接影響到KC細胞的激活，同時這些物質(zhì)也是造成肝損害的重要因素，當這些物質(zhì)在患者體內(nèi)的含量超過一定程度后會逐步的造成肝損害[3]。

3.2 和過氧化酶體增殖物激活受體-α（PPAR-α） 相關(guān)的肝損傷

部分學者研究后顯示PPAR-α在人體內(nèi)發(fā)揮著重要作用，該物質(zhì)可以調(diào)節(jié)脂肪、細胞分化、免疫功能以及炎癥反應(yīng)的功能，許多肝臟疾病的發(fā)生均與PPAR-α有一定關(guān)系，有學者研究后顯示，PPAR-α正常表達受到抑制或者是出現(xiàn)了缺失對于酒精性肝損傷具有重要影響，表達率較低的PPAR-α能夠減弱對NF-kB的抑制，甚至直接不產(chǎn)生抑制作用，在這種情況下，NF-kB的活性增強，多種炎性細胞因子的表達量將會增加，大量的炎性細胞因子會造成肝臟的損害。

4 抗結(jié)核藥致肝損害與非免疫機制的異質(zhì)性

抗結(jié)核藥物致肝損害與非免疫機制方面的研究較多，同時得出的研究結(jié)論也較多，主要的有以下幾種：

4.1 與Ⅰ相代謝酶P450-2E1相關(guān)的肝損害

Ⅰ相代謝酶P450-2E1屬于以一種可以增加毒性的同工酶，由于其可增加毒性，因而在化學物質(zhì)致癌變以及藥物的毒性發(fā)揮方面有著較大影響，Ⅰ相P450-2E1可以直接參與到患者體內(nèi)藥物的代謝以及毒性代謝，而毒性代謝的強弱取決于P450-2E1的活性，常用的抗結(jié)核藥物在患者體內(nèi)通過P450-2E1的作用可以產(chǎn)生氧自由基，進而造成肝損害，大量學者研究后證實。P450-2E1基因具有多態(tài)性，而這也是造成抗結(jié)核藥物致肝損害的重要原因[4]。

4.2Ⅰ 相代謝酶2N-乙酰基轉(zhuǎn)移酶 2（NAT2）相關(guān)肝損害

NAT2屬于抗結(jié)核藥物異煙肼的代謝酶，本身具有多種活性，有快型和慢型之分，而快型與慢型都能影響到肝損害，有學者將NAT2以及CYP2E1基因多態(tài)性和抗結(jié)核藥物肝損害之間的關(guān)系進行研究分析，結(jié)果顯示，NAT2的基因多態(tài)性直接影響到肝損害，通過對NAT2基因多態(tài)性的分析，可以對抗結(jié)核藥致肝損害進行預(yù)測。

4.3 Ⅱ相代謝酶相關(guān)肝損害

GST屬于Ⅱ相代謝酶，對于谷胱甘肽和藥物毒性之間的代謝反應(yīng)發(fā)揮催化作用，降低抗結(jié)核藥物的毒性，同時還能將細胞內(nèi)的自由基清除，在Ⅱ相代謝酶GST中包含了多種組織形態(tài)，比如：GSTM1以及GSTT1基因位點均含有多態(tài)性，但是在種族上存在著差異，在出現(xiàn)基因突變后，GST的活性會降低，能夠發(fā)揮的作用減弱，此時，患者出現(xiàn)肝損害的可能性就比較大。

4.4 Ⅲ相轉(zhuǎn)運蛋白MRP2相關(guān)肝損害

Ⅲ相轉(zhuǎn)運蛋白MRP2可以將體內(nèi)的毒性代謝產(chǎn)物向外排出，而這一過程對于肝損害而言屬于保護過程，但是在Ⅲ相轉(zhuǎn)運蛋白MRP2出現(xiàn)缺失或者是表達率較低，此時，毒性向外運輸會受到影響，大量毒素的積累可造成肝損害[5]。

5 小結(jié)

抗結(jié)核藥物致肝損害機制主要包含免疫機制以及非免疫機制，在非免疫機制方面的研究較多，主要是三相代謝酶對肝損害的影響，同時抗結(jié)核藥物值肝損害存在著多種高危因素，在治療中應(yīng)盡量的避免，減少抗結(jié)核藥物對肝造成的損害。

參考文獻：

[1]劉瑜，高瑞，陳昱，等.抗結(jié)核藥所致肝損害與藥物代謝酶等基因多態(tài)性的關(guān)聯(lián)性研究[J].中國臨床藥理學與治療學，2015，20（01）：91-95.

[2]李衛(wèi)，鐘洪蘭，溫秀珍，等.抗結(jié)核藥物致肝損傷的發(fā)病機制及預(yù)防和治療藥物研究進展[J].現(xiàn)代醫(yī)院，2015，15（09）：9-12.

[3]杜偉，楊亞男，趙力，等.抗結(jié)核藥物引起肝損害的藥學監(jiān)護[J].包頭醫(yī)學，2015，39（03）：150-152.

[4]李盼盼，周伏喜.乙型肝炎患者抗結(jié)核藥物相關(guān)性肝損害的產(chǎn)生及干預(yù)[J].醫(yī)學綜述，2014，20（06）：1054-1056.

[5]孫真真，朱朝敏.抗結(jié)核藥致兒童肝損害194例臨床研究[J].中國實用兒科雜志，2014，29（06）：453-457.