韓白玉，張 倩，李樂樂，郭清華，王成芷，藏 麗，金 楠，陳 芳，趙 玲，崔 佳，谷秀蓮，馬芳玲，張賽春，母義明，竇京濤

1中國人民解放軍總醫(yī)院內(nèi)分泌科，北京 1008532中國人民解放軍264醫(yī)院內(nèi)分泌科，太原 0300013中國人民解放軍陸軍總醫(yī)院內(nèi)分泌科，北京 100700

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·論 著·

114例垂體柄中斷綜合征臨床分析

韓白玉1，2，張 倩1，3，李樂樂1，郭清華1，王成芷1，藏 麗1，金 楠1，陳 芳1，趙 玲1，崔 佳1，谷秀蓮1，馬芳玲1，張賽春1，母義明1，竇京濤1

1中國人民解放軍總醫(yī)院內(nèi)分泌科，北京 1008532中國人民解放軍264醫(yī)院內(nèi)分泌科，太原 0300013中國人民解放軍陸軍總醫(yī)院內(nèi)分泌科，北京 100700

目的 總結(jié)垂體柄中斷綜合征(PSIS)的臨床特征。方法 回顧性分析中國人民解放軍總醫(yī)院內(nèi)分泌科收治的114例PSIS患者的臨床特征、實驗室檢查、影像學特征。結(jié)果 114例患者中，男102例(89.4%)，平均年齡(21.1±6.1)歲；91例(91.9%)為異常產(chǎn)位生產(chǎn)，89例(71.8%)身材矮小，骨齡延遲(6.1±5.1)年，第二性征普遍發(fā)育不良。生長激素缺乏、性功能低下、腎上腺功能低下、甲狀腺功能低下的比例分別為100.0%、94.0%、84.2%、74.6%，高泌乳素血癥比例為28.1%。105例患者(92.1%)存在3種以上垂體激素異常。53例男性臀位生產(chǎn)患者與5例男性頭位生產(chǎn)患者比較，兩組在身高(t=0.297，P=0.634)、陰莖牽長(t=1.205，P=0.882)、睪丸容積(U=99.000，P=0.348)、興奮試驗生長激素峰值(U=89.000，P=0.186)、興奮試驗促腎上腺激素峰值(U=131.000，P=0.967)、興奮試驗黃體生成素峰值(U=98.500，P=0.582)、促甲狀腺素值(U=82.000，P=0.162)和垂體前葉高度(t=1.676，P=0.107)方面差異均無統(tǒng)計學意義。結(jié)論 本組PSIS患者的臨床表現(xiàn)、癥狀、激素缺乏程度嚴重，出生方式不同的患者病情嚴重程度無明顯差異。

垂體柄中斷綜合征；臨床特征；垂體功能減退

ActaAcadMedSin，2016,38(5)：534-538

垂體柄中斷綜合征(pituitary stalk interruption syndrome，PSIS)是指因垂體柄纖細或缺如造成下丘腦分泌的促激素釋放激素不能通過垂體柄運輸至垂體前葉而導致的一系列臨床癥候群[1- 3]。PSIS的臨床癥狀、激素缺乏程度不一，可以是單激素缺乏，也可以是生長激素(growth hormone，GH)缺乏基礎(chǔ)上伴有其他垂體前葉激素缺乏，垂體后葉功能一般正常。PSIS的發(fā)病率約為0.5/10萬[4- 6]，臨床罕見，充分認識該病的臨床特點對早期診斷和進一步治療具有重要意義。本研究總結(jié)了114例PSIS患者的臨床資料，以期為今后的診治提供參考。

資料和方法

資料來源 2000年1月至2015年4月在中國人民解放軍總醫(yī)院內(nèi)分泌科收治的114例PSIS患者，其中，男103例，女12例，年齡8～43歲，所有患者的臨床表現(xiàn)、實驗室檢查和核磁共振檢查均符合PSIS診斷標準。本研究獲中國人民解放軍總醫(yī)院倫理委員會審查通過，所使用的病例資料均經(jīng)患者本人和/或患者家長同意并簽字。

方法 回顧性分析所有PSIS患者的病歷資料，包括主訴，現(xiàn)病史，家族史，查體情況，實驗室檢查，影像學檢查包括垂體核磁共振、骨齡測定等。身高小于同齡同性別人平均身高2個標準差為身材矮??；大于18歲的患者陰莖牽長小于2.5 cm認為陰莖短小[7]。

內(nèi)分泌功能評估 GH、性腺5項、皮質(zhì)醇(cortisol，F(xiàn))、促腎上腺激素(adrenocorticotrophic hormone，ACTH)、游離甲狀腺素(free thyroxine，F(xiàn)T4)測定均以中國人民解放軍總醫(yī)院內(nèi)分泌實驗室的正常值為參考。

GH分泌功能：胰島素低血糖興奮試驗GH峰值小于5 μg/L認為垂體生長激素儲備功能低下。

垂體性腺軸功能：(1)基礎(chǔ)性激素測定：睪酮(testosterone，T)、雌二醇(estradiol，E2)、黃體生成素(luteinizing hormone，LH)、卵泡刺激素(follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH)、泌乳素(prolactin，PRL)。(2)性激素釋放激素(gonadotropin-releasing hormone，GnRH)興奮LH、FSH試驗。男性T<8.4 ng/ml(8.4～28.7 nmol/L)，女性E2<48.2 pg/mg(48.2～905.4 pmol/L)或GnRH興奮試驗LH/FSH升高小于3倍認為性激素儲備功能低下。泌乳素(prolactin，PRL)分泌減少：男性<2.1 μg/L(2.1～17.7 μg/L)，女性<2.8 μg/L (2.8～29.2 μg/L)。PRL分泌增多：男性>17.7 μg/L，女性>29.2 μg/L。

垂體腎上腺皮質(zhì)軸功能：8點F和ACTH檢查、胰島素低血糖興奮試驗。8點F<198.7 nmol/L (198.7～797.5 nmol/L)或胰島素低血糖興奮試驗中ACTH升高小于3倍認為垂體ACTH儲備功能低下。

垂體甲狀腺軸功能：以FT4水平判斷是否存在甲狀腺激素功能低下，F(xiàn)T4<10.4 pmol/L (10.4～24.3 pmol/L)定義為甲狀腺激素功能低下。

影像學檢查 114例患者均行垂體高分辨核磁共振檢查(Signa HDxt 1.5T，GE Company，USA)，評價垂體柄連續(xù)性，測量垂體前葉高度。

58例成年男性比較 選出順產(chǎn)出生，出生時胎先露病史資料完整的成年男性58例，分成頭先露位(n=5)和臀先露(n=53)兩組，比較兩組患者的身高、陰莖牽長、睪丸體積、內(nèi)分泌功能試驗檢測的GH峰值、ACTH峰值、LH峰值、促甲狀腺素(thyroid stimulating hormone,TSH)和垂體前葉高度。

結(jié) 果

臨床特點 114例患者中，男102例(89.4%)，女12例(10.6%)，男女比例為8.5∶1，平均年齡(21.1±6.1)歲(8～43歲)；≥18歲的成年男性78例，成年女性6例。所有患者均為散發(fā)病例，無家族史。16例患者在胎兒期孕母有不良事件接觸史，包括11例藥物接觸史，2例先兆流產(chǎn)史，2例妊娠期高血壓史，1例癲癇發(fā)作史。頭位順產(chǎn)8例(7.0%)，異常胎位(包括臀先露、肩先露)順產(chǎn)91例(79.8%)，剖腹產(chǎn)4例(3.5%)，出生方式不詳11例(10.9%)。異常胎位生產(chǎn)率占自然分娩出生的比例為91.9%(91/99)，其中臀先露生產(chǎn)率占自然分娩出生的89.9%(89/99)。114例患者中，89例(78.1%)身材矮小，成年男性平均身高(145.9±13.6)cm，成年女性平均身高(140.5±7.2)cm。62例患者測量了骨齡，其平均骨齡比平均實際年齡顯著小(6.1±5.1)歲(t=9.394，P=0.000)。78例男性成年患者中，僅2例患者有青春期啟動，表現(xiàn)為陰毛、腋毛、胡須生長，睪丸、陰莖增大，但無遺精；其余76例均無青春期發(fā)育。6例女性成年患者中，僅1例有青春期啟動，表現(xiàn)為陰毛、腋毛生長，乳房發(fā)育，但無月經(jīng)來潮；其余5例成年女性患者均無青春期發(fā)育。43.9%(50/114)的患者主訴體力較同齡人差，且易患上呼吸道感染。

垂體GH軸功能評估結(jié)果 所有患者均表現(xiàn)為GH缺乏，胰島素低血糖興奮試驗GH分泌曲線低平，GH峰值小于5 μg/L。基礎(chǔ)GH中位數(shù)0.05 μg/L(范圍0.05～1.06 μg/L，四分位數(shù)間距0.05～0.06 μg/L)，GH峰值中位數(shù)0.05 μg/L(范圍0.05～1.52 μg/L，四分位數(shù)間距0.05～0.05 μg/L)。

垂體性腺軸功能評估結(jié)果 84例成年患者中，79例(94.0%)存在垂體性腺軸功能低下，其中，男76例(97.4%，76/78)，女3例(50.0%，3/6)。GnRH興奮試驗LH、FH分泌曲線低平，基礎(chǔ)LH、FSH，峰值LH、FSH均低于正常。LH基礎(chǔ)值中位數(shù)0.07 mU/ml(范圍0.07～1.33 mU/ml，四分位數(shù)間距0.07～0.11 mU/ml)。LH峰值中位數(shù)0.19 mU/ml(范圍0.07～4.57 mU/ml，四分位數(shù)間距0.07～0.52 mU/ml)。成年男性T值中位數(shù)0.35 ng/ml(范圍0.35～10 ng/ml，四分位數(shù)間距0.35～0.69 ng/ml)。成年女性E2值中位數(shù)43.31 pg/ml(范圍36.7～87.2 pg/ml，四分位數(shù)間距0.35～0.69 pg/ml)。性激素基本正常的2例男性和3例女性患者的LH基礎(chǔ)、峰值水平均處在正常低限，并且這兩例男性無遺精，3例女性無月經(jīng)來潮。

垂體腎上腺軸功能評估結(jié)果 8am ACTH水平為(4.18±2.36)pmol/L，8am F水平為(113.37±102.00)ng/ml。胰島素低血糖興奮試驗ACTH曲線低平，刺激后ACTH峰值為(5.01±3.35) pmol/L。刺激后ACTH峰值與基礎(chǔ)值之比為1.24±0.52。繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能不全占84.2%(18/114)。

甲狀腺功能評估結(jié)果 114例患者的平均FT4水平為(8.95±2.54)pmol/L，平均TSH水平為(5.15±4.10)μU/ml。其中，85例(74.6%)FT4<10.4 pmol/L，診斷為繼發(fā)性甲狀腺功能低下，其平均FT4水平為(7.81±1.52)pmol/L，平均TSH水平為(5.95±4.34) μU/ml；29例以甲狀腺功能正?；颊叩腇T4水平也剛達正常上限，平均為(12.29±1.92)pmol/L，平均TSH水平為(2.81±1.88)μU/ml。

泌乳素分泌異常 114例患者中，32例(28.1%)為高泌乳素，其中，男31例，女1例。無1例低泌乳素血癥。

垂體前葉各軸系激素缺乏比例 114例PSIS患者均存在下丘腦垂體軸激素分泌異常，GH缺乏、性功能低下、腎上腺功能低下、甲狀腺功能低下、高泌乳素血癥并發(fā)的例數(shù)分別為114例(100.0%)、107例(94.0%)、96例(84.2%)、85例(74.6%)、32例(28.1%)。所有患者均有GH分泌缺乏。單獨GH缺乏、GH缺乏合并1種激素異常、GH缺乏合并2種激素異常、GH缺乏合并3種激素異常、GH缺乏合并4種激素異常的例數(shù)分別為2例(1.8%)、7例(6.1%)、23例(20.2%)、57例(50.0%)、25例(21.9%)，即92.1%(105例)的患者存在3種以上的垂體激素異常。

垂體后葉功能評估結(jié)果 所有114例患者均無煩渴、多飲、多尿癥狀等尿崩癥癥狀，24 h飲水量均小于2000 ml。血漿滲透壓、尿滲透壓及尿比重均在正常范圍。無1例垂體后葉功能異常。

影像學表現(xiàn) 垂體MRI檢查結(jié)果顯示，垂體前葉高度為(2.9±0.8)mm，垂體柄纖細、缺如，所有114例患者垂體后葉均異位于是交叉漏斗隱窩處。12例患者部分空泡蝶鞍(圖1)。

58例成年男性分組比較結(jié)果 臀先露組和頭先露組男性患者年齡[(22.6±4.7)歲比(23.6±7.1)歲；t=0.456，P=0.388]、身高[(156.0±15.0)cm比(154.0±9.6)cm；t=0.297，P=0.634]、陰莖牽長[(4.05±1.50)cm比(3.20±1.64)cm；t=1.205，P=0.882]、睪丸容積[(1.0～10.0)ml比(0.5～2.5)ml；U=99.000，P=0.348]、興奮試驗GH峰值[(<0.05～0.68)μg/L比(<0.05～0.07)μg/L；U=89.000，P=0.186]、興奮試驗ACTH峰值[(<2.2～16.4)pmol/L比(<2.2～16.4)pmol/L；U=131.000，P=0.967]、興奮試驗LH峰值[(<0.07～27.75)mU/ml比(<0.07～0.69)mU/ml；U=98.500，P=0.582]、TSH值[(0.03～16.65)μU/ml比(0.41～5.55)μU/ml；U=82.000，P=0.162]和垂體前葉高度[(3.07±1.29)cm比(2.86±1.15)cm；t=1.676，P=0.107]方面差異均無統(tǒng)計學意義。

垂體前葉高度減小，垂體后葉高信號異位于漏斗隱窩處，垂體柄(箭頭)消失

ThepituitaryMRIofPSIS：anteriorpituitarybecameflat，homogeneousenhancementwasseenondynamiccontrastenhancementwithectopicposteriorpituitaryshortT1signaltoinfundibularrecess，andpituitarystalk(arrow)wasinvisible

圖 1 垂體柄中斷綜合征核磁共振T1加權(quán)增強圖像

Fig 1 The enhanced T1-weighted MR image of the pituitary gland of pituitary stalk interruption syndrome

討 論

1987年，F(xiàn)ujisawa 等[1]首次報道了PSIS，其發(fā)病率約為0.5/10萬[4- 6]。本組資料顯示，PSIS的男女比例為8.5∶1，明顯高于Reynaud等[8]報道的2.3∶1?；颊咂骄挲g21.1歲，也高于Reynaud等[8]報道的9.6歲和Gascoin-Lachambre等[9]報道的3.6歲。本研究中臀位生產(chǎn)率占自然分娩的91.9%，與國外研究一致。

本研究中，身材矮小的患者占到了78.1%，成年男性平均身高(145.9±13.6)cm，成年女性平均身高(140.5±7.2)cm，骨齡比其實際年齡小6.13歲，高于文獻報道的1.4歲[9]。胰島素低血糖興奮試驗曲線低平，無明顯峰值，GH缺乏占到100%，大于Tauber 等[10]報道的77%。與單純GH缺乏的患者不同，PSIS患者個體之間身高差異大，有的患者無明顯的身材矮小，這可能是因為PSIS患者往往在GH缺乏上合并其他垂體激素缺乏，性激素相對和絕對缺乏都可以導致患者雖然發(fā)育期生長緩慢，但骨骺閉合延遲，最終不一定身材矮小，所以PSIS患者身高受到多方面的影響，個體差異大。

本研究還發(fā)現(xiàn)，94.0%的患者存在促性腺激素分泌低下，缺乏程度不一，從完全缺乏到接近正常，缺乏比例和缺乏程度均比以往文獻報道的高。Rottembourg 等[11]報道的27例PSIS患者中，5例有自發(fā)的青春期發(fā)育，22例(81%)存在性激素缺乏。

本組114例PSIS中，105例(92.0%)同時合并3種以上激素分泌異常，也超過國外文獻報道的比例。Arrigo等[12]報道17例PSIS患者中3種以上激素異常的比例為64.7%。Reynaud等[8]報道的83例PSIS患者中這一比例為83.5%。本研究中，單獨GH缺乏、GH缺乏合并1種激素異常、GH缺乏合并2種激素異常、GH缺乏合并3種激素異常、GH缺乏合并4種激素異常的比例分別為1.8%(2例)、6.1%(7例)、20.2%(23例)、50.0%(57例)、21.9%(25例)。與國外研究比較，多激素異常更為常見[10]。無1例患者有垂體后葉激素缺乏，這一結(jié)果與以往的研究相一致[10，13- 14]。

關(guān)于PSIS的病因探討，目前存在以下兩種觀點：(1)圍產(chǎn)期事件，尤其是臀位生產(chǎn)是導致PSIS的原因；(2)一方面仍有一少部分頭位生產(chǎn)、無圍生期事件的患者，另一方面PSIS患者合并垂體以外先天性發(fā)育異常的比例大大高于正常人，因此產(chǎn)前因素、基因異常才是病因，而臀位生產(chǎn)則是該病的一個結(jié)果[15]。本研究比較了58例順產(chǎn)但先露部位不同的患者臨床資料，結(jié)果顯示兩種出生方式對患者的病情輕重沒有影響。

綜上，本研究結(jié)果表明，本組中國PSIS患者的臨床表現(xiàn)、癥狀、激素缺乏程度更嚴重。出生時先露部位不同的PSIS患者在臨床表現(xiàn)、激素水平和病情輕重方面沒有明顯差異，但臀先露所占順產(chǎn)出生比例大，提示臀先露可能是PSIS危險因素之一。

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Clinical Features of Pituitary Stalk Interruption Syndrome in 114 Cases

HAN Bai-yu1，2，ZHANG Qian1，3，LI Le-le1，GUO Qing-hua1，WANG Cheng-zhi1，ZANG Li1，JIN Nan1，CHEN Fang1，ZHAO Ling1，CUI Jia1，GU Xiu-lian1，MA Fang-ling1，ZHANG Sai-chun1，MU Yi-ming1，DOU Jing-tao1

1Department of Endocrinology，Chinese PLA General Hospital，Beijing 100853，China2Department of Endocrinology，the 264th Hospital of PLA，Taiyuan 030001，China3Department of Endocrinology，PLA Army General Hospital，Beijing 100700，China

DOU Jing-tao Tel：010- 55499301，E-mail：jingtaodou@sohu.com

Objective To analyze the clinical characteristics of pituitary stalk interruption syndrome(PSIS). Methods The clinical data including clinical manifestations，laboratory tests，and imaging findings of 114 PSIS patients in our hospital were retrospectively analyzed. Results Of these 114 PSIS patients，102 cases (89.4%) were male. The average age was 21.1±6.1 years. A history of breech delivery was documented in 91 cases (91.9%). Short stature was found in 89 cases (71.8%) and bone age delayed (6.1±5.1) years. Secondary sex characteristics were poor or undeveloped in most patients. The prevalence of deficiencies in growth hormone，gonadotropins，corticotropin，and thyrotropin were 100.0%，94.0%，84.2%，and 74.6%，respectively. Hyperprolactinemia was found in 28.1% of patients. Three or more pituitary hormone abnormalities were found in 105 cases(92.1%). Compared with the 5 cases with history of cephalic delivery，no difference were found in the aspects of height(t=0.297，P=0.634)，penile length(t=1.205，P=0.882)，testicular volume (U=99.000，P=0.348)，growth hormone peak (U=89.000，P=0.186)，adrenocorticotropic hormone peak(U=131.000，P=0.967)，luteinizing hormone peak(U=98.500，P=0.582)，thyroid-stimulating hormone (U=82.000，P=0.162)，and the height of anterior pituitary (t=1.676，P=0.107) in the 53 cases with history of breech delivery. Conclusions The clinical manifestations，symptoms，hormone deficiencies were severe in our series. The condition severities were not remarkably different in patients with different delivery ways.

pituitary stalk interruption syndrome； clinical characteristics； hypopituitarism

國家自然科學基金 (81370871) Supported by the National Natural Sciences Foundation of China (81370871)；第一、二位作者對本文貢獻一致 The first two authors contributed equally to this article

竇京濤 電話：010- 55499301，電子郵件：jingtaodou@sohu.com

R584

A

1000- 503X(2016)05- 0534- 05

10.3881/j.issn.1000- 503X.2016.05.007

2015- 09- 21)