華法林單純抗凝對(duì)2型糖尿病合并肺栓塞患者

血流動(dòng)力學(xué)及肺功能的影響

霍志榮

廣東省東莞市第三人民醫(yī)院呼吸科，廣東東莞 523000

[摘要] 目的 探討華法林單純抗凝對(duì)2型糖尿?。═2DM）合并肺栓塞患者血流動(dòng)力學(xué)及肺功能的影響。 方法 將廣東省東莞市第三人民醫(yī)院2010年10月～2014年12月收治的72例T2DM合并肺栓塞患者按照治療方法分為對(duì)照組（n=35）與觀察組（n=37），分別給予肝素與華法林進(jìn)行抗凝治療。比較兩組治療前后血流動(dòng)力學(xué)相關(guān)指標(biāo)、肺功能相關(guān)指標(biāo)、英國醫(yī)學(xué)研究理事會(huì)（MRC）呼吸困難量表評(píng)分、日常生活活動(dòng)能力（ADL）評(píng)分及6 min步行距離（6MWD）、血清腫瘤壞死因子-α（TNF-α）及單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）水平、凝血功能相關(guān)指標(biāo)。 結(jié)果 兩組治療后全血黏度、血漿比黏度、血細(xì)胞比容、纖維蛋白原水平均顯著低于治療前（P < 0.05或P < 0.01），觀察組治療后上述指標(biāo)水平均顯著低于對(duì)照組（P < 0.05）。觀察組治療后一秒用力呼氣容積（FEV1）、一秒用力呼氣容積預(yù)計(jì)值（FEV1%）、用力肺活量（FVC）均顯著高于治療前及對(duì)照組（P < 0.05）。兩組治療后MRC呼吸困難量表評(píng)分均顯著低于治療前，ADL評(píng)分高于治療前及6MWD長(zhǎng)于治療前（P < 0.05）；兩組治療后MRC呼吸困難量表評(píng)分、ADL評(píng)分及6MWD比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。兩組治療后血清TNF-α及MCP-1水平均顯著低于治療前（P < 0.05或P < 0.01），觀察組治療后上述指標(biāo)水平均顯著低于對(duì)照組（P < 0.05）。兩組治療后凝血酶原時(shí)間（PT）、活化部分凝血酶時(shí)間（APTT）均顯著長(zhǎng)于治療前，國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）顯著高于治療前（P < 0.05或P < 0.01），兩組治療后上述指標(biāo)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。 結(jié)論 華法林與肝素均對(duì)T2DM合并肺栓塞血流動(dòng)力學(xué)、肺功能及凝血功能產(chǎn)生影響，但華法林影響更大，說明華法林治療T2DM合并肺栓塞效果更顯著。

[關(guān)鍵詞] 2型糖尿病合并肺栓塞；肝素；華法林；肺功能；血流動(dòng)力學(xué)；凝血功能

[中圖分類號(hào)] R587.1 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2016）02（a）-0064-05

Impact of Warfarin anticoagulation alone on hemodynamics and pulmonary function in type 2 diabetes mellitus complicated with pulmonary embolism patients

HUO Zhirong

Department of Respiration， the Third People′s Hospital of Dongguan City， Guangdong Province， Dongguan 523000， China

[Abstract] Objective To investigate the impact of Warfarin anticoagulation alone on hemodynamics and pulmonary function in type 2 diabetes mellitus （T2DM） complicated with pulmonary embolism patients. Methods 72 cases of T2DM complicated with pulmonary embolism patients treated in the Third People′s Hospital of Dongguan City， Guangdong Province from October 2010 to December 2014 were divided into control group （n=35） and observation group （n=37） according to the treatment method. Heparin and Warfarin anticoagulation was used in control group and observation group respectively. The related parameters of hemodynamics， related parameters of pulmonary function， medical research council （MRC） dyspnea scale score， activity of daily living （ADL） score， 6MWD， TNF-α， MCP-1 and related parameters of coagulation function before and after treatment between two groups were compared. Results The levels of whole blood viscosity， plasma viscosity， hematocrit and fibrinogen after treatment in two groups were significantly lower than before treatment （P < 0.05 or P < 0.01）， the levels of above parameters after treatment in observation group were significantly lower than those in control group （P < 0.05）. FEV1， FEV1%， FVC after treatment in observation group were significantly higher than before treatment and control group （P < 0.05）. MRC dyspnea scale scores after treatment in two groups were significantly lower than before treatment， ADL scores after treatment in two groups were higher than before treatment， 6MWD after treatment in two groups were longer than before treatment （P < 0.05）. MRC dyspnea scale scores， ADL scores and 6MWD after treatment in two groups were compared， with statistical differences （P < 0.05）. Serum levels of TNF-α and MCP-1 after treatment in two groups were significantly lower than before treatment （P < 0.05 or P < 0.01）， the levels of above parameters after treatment in observation group were significantly lower than those in control group （P < 0.05）. PT and APTT after treatment in two groups were longer than before treatment， INR after treatment in two groups were higher than before treatment （P < 0.05 or P < 0.01）， above parameters after treatment in two groups were compared， with statistical differences （P < 0.05）. Conclusion Warfarin and Heparin are impact on hemodynamics， pulmonary function and coagulation function in T2DM complicated with pulmonary embolism， but Warfarin influence is greater， that Warfarin is more effective in the treatment of T2DM complicated with pulmonary embolism.

[Key words] Type 2 diabetes mellitus complicated with pulmonary embolism； Heparin； Warfarin； Pulmonary function； Hemodynamics； Coagulation function

目前，對(duì)2型糖尿?。═2DM）血管并發(fā)癥的研究主要集中于周圍動(dòng)脈病變特別是缺血性糖尿病足的研究，對(duì)靜脈病變尤其是深靜脈血栓形成的臨床研究未得到充分地重視[1]。近年來，T2DM患者下肢深靜脈血栓的發(fā)生率呈現(xiàn)逐年上升的發(fā)展趨勢(shì)，由于血栓脫落而造成肺栓塞的臨床發(fā)病率及病死率也隨之上升，對(duì)患者生命質(zhì)量造成了極大損傷。因此，應(yīng)加強(qiáng)對(duì)T2DM合并肺栓塞患者進(jìn)行有效治療，以改善其臨床癥狀[2-3]。目前，臨床上常見的治療方法為肝素抗凝治療。本研究采用華法林抗凝療法對(duì)T2DM合并肺栓塞進(jìn)行治療，探討該方法對(duì)T2DM合并肺栓塞患者血流動(dòng)力學(xué)及肺功能的影響，旨在對(duì)華法林治療T2DM合并肺栓塞的效果進(jìn)行初步探討。

1 資料與方法

1.1 一般資料

入組對(duì)象為2010年10月～2014年12月入住廣東省東莞市第三人民醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）的72例T2DM合并肺栓塞患者，按照治療方法分為對(duì)照組（n=35）與觀察組（n=37）。對(duì)照組35例患者中，男19例，女16例；年齡27～73歲，平均（53.28±6.55）歲；臨床表現(xiàn)：呼吸窘迫12例，心悸9例，胸部疼痛7例，咳嗽或咳血7例；患者從出現(xiàn)癥狀到入院治療時(shí)間為3 h～2周，平均（3.29±0.21）d。觀察組37例患者中，男22例，女15例；年齡29～72歲，平均（55.82±6.93）歲；臨床表現(xiàn)：呼吸窘迫13例，心悸11例，胸部疼痛8例，咳嗽或咳血5例；患者從出現(xiàn)癥狀到入院治療時(shí)間為2 h～2周，平均（3.18±0.17）d。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。兩組患者研究均獲得我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有入選者知情同意參加研究。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①均符合糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)：糖化血紅蛋白（HbA1c）≥ 6.5%或空腹血糖（FPG）≥ 7.0 mmol/L或口服糖耐量試驗(yàn)2 h血糖≥ 11.1 mmol/L；②經(jīng)肺動(dòng)脈CT血管造影（CTPA）診斷為肺栓塞；③無已知再發(fā)危險(xiǎn)因素；④臨床資料完整者；⑤對(duì)本研究中抗凝藥物無過敏體質(zhì)者[4]。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①不符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；②先天性血液疾病者；③近3年來有肺栓塞發(fā)病史；④惡性腫瘤者；⑤嚴(yán)重肝、腎等臟器損傷者；⑥嚴(yán)重精神疾病患者；⑦不愿配合治療者。

1.4 治療方法

對(duì)照組給予肝素（天津市生物化學(xué)制藥廠生產(chǎn)，批號(hào)：H20010300）抗凝治療，初始給藥劑量為3000～5000 U，靜脈注射，之后按照活化部分凝血酶時(shí)間（APTT）水平調(diào)劑給藥劑量，使其維持在正常水平的1.5～2.5倍范圍內(nèi)，待APTT水平穩(wěn)定之后，改用皮內(nèi)注射的方式給藥，每隔12 h給予250 U/kg的劑量。觀察組則給予華法林（上海信誼藥廠有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H31022123）進(jìn)行抗凝治療，給藥劑量為3 mg/d，給藥方式為口服。兩組治療時(shí)間均為1周。

1.5 相關(guān)指標(biāo)評(píng)定及測(cè)定方法

1.5.1 呼吸功能評(píng)定 采用英國醫(yī)學(xué)研究理事會(huì)（MRC）呼吸困難量表對(duì)呼吸功能進(jìn)行評(píng)定，0分為未發(fā)生氣促癥狀；1分為在劇烈運(yùn)動(dòng)時(shí)發(fā)生氣促癥狀；2分為爬樓或爬高時(shí)出現(xiàn)氣促癥狀；3分為與同齡人相比，步行時(shí)發(fā)生氣促癥狀；4分為步行90 m后由于氣促而被迫停止活動(dòng)；5分為無法離開房間或穿衣時(shí)出現(xiàn)氣促癥狀。MRC呼吸困難量表分值越高，表明呼吸功能越差[5]。

1.5.2 日常生活活動(dòng)能力（ADL）評(píng)定 采用Speetor方法對(duì)患者衣、食、住、行等活動(dòng)能力進(jìn)行評(píng)定，完全自理為1分，需借助外人幫助為0分，滿分為6分。分值越高，表明患者ADL越佳[6]。

1.5.3 6 min步行距離（6MWD）測(cè)定 按照ATS指南，在平直地面上畫出一條長(zhǎng)度約為50 m的跑道，囑咐患者在跑道內(nèi)以最快的速度往返步行，并記錄患者6 min內(nèi)步行的實(shí)際距離大小，每隔10 min測(cè)定1次，共測(cè)定3次，取其平均值。

1.5.4 凝血功能指標(biāo)測(cè)定 抽取患者全血1.8 mL置入含有0.2 mL枸櫞酸鈉抗凝劑的采血管中，將其立刻混勻之后送檢。凝血功能相關(guān)指標(biāo)[凝血酶原時(shí)間（PT）、APTT、國際標(biāo)準(zhǔn)化值（INR）]均應(yīng)用法國Stago公司生產(chǎn)的STA-R型全自動(dòng)血凝分析儀及其配套試劑進(jìn)行測(cè)定分析，在標(biāo)本抽取后2 h之內(nèi)檢測(cè)完畢[7]。

1.5.5 肺功能指標(biāo) 采用IOS肺功能測(cè)量?jī)x（MS-IOS）對(duì)患者肺功能相關(guān)指標(biāo)[一秒用力呼氣容積（FEV1）、一秒用力呼氣容積預(yù)計(jì)值（FEV1%）及用力肺活量（FVC）]水平進(jìn)行測(cè)定分析。

1.5.6 血清腫瘤壞死因子-α（TNF-α）及單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）水平測(cè)定 血清標(biāo)本TNF-α水平經(jīng)酶聯(lián)免疫吸附法（ELSIA）進(jìn)行檢測(cè)，應(yīng)用型號(hào)為SCP00型R&D試劑盒，嚴(yán)格按照試劑盒上的說明書進(jìn)行檢測(cè)；MCP-1水平采用ELISA進(jìn)行測(cè)定，應(yīng)用型號(hào)為STA00C型R&D試劑盒，嚴(yán)格按照試劑盒上的說明書進(jìn)行檢測(cè)。

1.6 觀察指標(biāo)

比較兩組治療前后血流動(dòng)力學(xué)相關(guān)指標(biāo)（全血黏度、血漿比黏度、血細(xì)胞比容、纖維蛋白原）、肺功能相關(guān)指標(biāo)、MRC評(píng)分、ADL評(píng)分及6MWD、血清TNF-α及MCP-1水平、凝血功能相關(guān)指標(biāo)變化情況。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)加以統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后血流動(dòng)力學(xué)相關(guān)指標(biāo)比較

兩組治療后全血黏度、血漿比黏度、血細(xì)胞比容、纖維蛋白原水平均顯著低于治療前（P < 0.05或P < 0.01），觀察組治療后上述指標(biāo)水平均顯著低于對(duì)照組（P < 0.05）。見表1。

2.2 兩組治療前后肺功能相關(guān)指標(biāo)比較

對(duì)照組治療前后FEV1、FEV1%及FVC比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），觀察組治療后上述指標(biāo)水平均顯著高于治療前及對(duì)照組（P < 0.05）。見表2。

2.3 兩組治療前后MRC呼吸困難量表評(píng)分、ADL評(píng)分及6MWD比較

兩組治療后MRC呼吸困難量表評(píng)分均顯著低于治療前，ADL評(píng)分高于治療前及6MWD長(zhǎng)于治療前（P < 0.05）；兩組治療后MRC呼吸困難量表評(píng)分、ADL評(píng)分及6MWD比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后MRC呼吸困難量表評(píng)分、ADL評(píng)分及6MWD比較（x±s）

注：與本組治療前比較，*P < 0.05；與對(duì)照組治療后比較，△P < 0.05；MRC：英國醫(yī)學(xué)研究理事會(huì)；ADL：日常生活活動(dòng)能力；6MWD：6 min步行距離

2.4 兩組治療前后血清TNF-α及MCP-1水平比較

兩組治療后血清TNF-α及MCP-1水平均顯著低于治療前（P < 0.05或P < 0.01），觀察組治療后上述指標(biāo)水平均顯著低于對(duì)照組（P < 0.05）。見表4。

2.5 兩組治療前后凝血功能相關(guān)指標(biāo)比較

兩組治療后PT、APTT均顯著長(zhǎng)于治療前，INR顯著高于治療前（P < 0.05或P < 0.01），兩組治療后上述指標(biāo)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見表5。

表5 兩組治療前后凝血功能相關(guān)指標(biāo)比較（x±s）

注：與本組治療前比較，*P < 0.05，**P < 0.01；與對(duì)照組治療后比較，△P < 0.05；PT：凝血酶原時(shí)間；INR：國際標(biāo)準(zhǔn)化比值；APTT：活化部分凝血酶時(shí)間

3 討論

近年來，T2DM的臨床發(fā)病率在全世界范圍內(nèi)呈現(xiàn)逐年上升的發(fā)展趨勢(shì)，由于T2DM患者處于高凝狀態(tài)，因此T2DM合并肺栓塞的臨床發(fā)病率較非糖尿病患者顯著升高，且趨于年輕化，往往反復(fù)發(fā)作，致死率及致殘率均處于較高水平[8]。T2DM合并肺栓塞也處于其他缺血性血管疾病的高風(fēng)險(xiǎn)之中，所以應(yīng)對(duì)其進(jìn)行及時(shí)治療。

T2DM合并肺栓塞是由肺動(dòng)脈或分支血管被阻塞，肺循環(huán)功能出現(xiàn)障礙而引起，主要包括肺血栓栓塞（PTE）、羊水栓塞、脂肪栓塞綜合征以及空氣栓塞等類型。在引起T2DM合并肺栓塞的因素中，由靜脈或右心系統(tǒng)產(chǎn)生的血栓占99%以上[9-12]，因此通常所說的肺栓塞就指的是PTE。T2DM合并肺栓塞最理想的治療結(jié)果是有效消除PTE，及時(shí)地緩解臨床病理性癥狀，確保機(jī)體有充足的血液循環(huán)容量，預(yù)防再生的出現(xiàn)。創(chuàng)傷在肺栓塞成因中占有十分重要的地位，然而其具體形成機(jī)制目前尚未完全明晰，這可能是由于組織損傷之后產(chǎn)生一些物質(zhì)而造成的。

血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)能夠很好地反映機(jī)體內(nèi)生理或病理性變化，所以在臨床進(jìn)行血流動(dòng)力學(xué)的監(jiān)測(cè)能夠?qū)膊〉陌l(fā)展、進(jìn)展加以了解。隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷發(fā)展，血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)在疾病治療方案的確定以及篩選方面發(fā)揮著十分重要的作用[13-14]。T2DM合并肺栓塞患者一般多存在血液循環(huán)方面的變化，血液黏稠度水平上升，血流動(dòng)力學(xué)各項(xiàng)指標(biāo)發(fā)生異常性改變等情況，對(duì)于T2DM合并肺栓塞造成影響，所以在臨床治療過程中應(yīng)給予患者充分地重視。所以，監(jiān)測(cè)此類患者的血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)水平，對(duì)患者的臨床治療具有十分重要的意義[15-16]。

目前，臨床上治療T2DM合并肺栓塞的方法有多種，包括溶栓、抗凝、介入等途徑，其中抗凝治療是目前常用的方法。目前，最為常見的抗凝藥物有華法林及肝素兩種。華法林是雙香豆素衍生物類抗凝藥物，其可與維生素K競(jìng)爭(zhēng)性地和肝臟相關(guān)的酶蛋白之間相結(jié)合，從而阻礙維生素K的利用而出現(xiàn)抗凝功能。藥理學(xué)研究已證實(shí)[17-18]，華法林主要通過凝血酶原的減少而發(fā)揮作用，對(duì)于心房顫動(dòng)、心房顫動(dòng)復(fù)律、肺血栓等具有非常理想的臨床療效。然而，T2DM合并肺栓塞的治療窗范圍較窄，在臨床上調(diào)整給藥劑量時(shí)極易引起血栓加劇或出血，因此華法林治療T2DM合并肺栓塞一直備受關(guān)注[19]。血流動(dòng)力學(xué)的一些參數(shù)，如全血黏度、血漿比黏度、血細(xì)胞比容、纖維蛋白原等，直接地提示病變部位、變化程度及采用華法林治療的局部效果。本研究結(jié)果提示，華法林可能通過本身的抗凝作用，降低患者的血液黏度，改善患者的血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，肺部血液循環(huán)也明顯好轉(zhuǎn)，從而對(duì)肺和血管起到保護(hù)作用。

T2DM合并肺栓塞患者慢性炎癥的特征為中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞以及CD8+淋巴細(xì)胞在氣道腔、肺實(shí)質(zhì)以及氣道壁等部位的聚集，這些炎性細(xì)胞會(huì)釋放出不同的炎性因子，如TNF-α、MCP-1等因子，這些炎性因子從循環(huán)系統(tǒng)之中趨化炎性細(xì)胞、放大炎癥效應(yīng)以及誘導(dǎo)結(jié)構(gòu)改變，同氧化應(yīng)激與蛋白酶等共同作用，促進(jìn)疾病的發(fā)生與發(fā)展。在眾多炎性細(xì)胞因子中，TNF-α是細(xì)胞因子發(fā)生級(jí)聯(lián)反應(yīng)的初級(jí)因子以及觸發(fā)成分，能使上皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞以及肺組織的核因子-κB（NF-κB）活性顯著增大，且會(huì)誘導(dǎo)血管細(xì)胞黏附因子（VCAM-1）的表達(dá)，而該因子會(huì)參與炎癥過程中淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞以及單核細(xì)胞等的黏附與浸潤(rùn)過程，從而引起肺部上皮組織受損，且會(huì)誘導(dǎo)產(chǎn)生一系列的細(xì)胞因子[20]。MCP-1是近年來備受關(guān)注的T2DM合并肺栓塞炎癥標(biāo)志物，其在氣道單核細(xì)胞的遷移以及募集過程中發(fā)揮著十分重要的作用，而單核-巨噬細(xì)胞是參與疾病炎癥形成的一種重要的炎性細(xì)胞，可促進(jìn)T2DM合并肺栓塞的發(fā)生與發(fā)展[21]。本研究結(jié)果顯示，兩組治療后血清TNF-α及MCP-1水平均顯著低于治療前（P < 0.05或P < 0.01），觀察組治療后上述指標(biāo)水平均顯著低于對(duì)照組（P < 0.05），此結(jié)果與上述結(jié)論相符。

綜上所述，華法林與肝素均對(duì)T2DM合并肺栓塞血流動(dòng)力學(xué)、肺功能及凝血功能產(chǎn)生影響，但華法林影響更大，說明華法林治療T2DM合并肺栓塞效果更顯著。

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（收稿日期：2015-11-05 本文編輯：李亞聰）