白壽軍 王亞琨 朱迎春 查芳芳 吳蓮葉

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院青浦分；腎內(nèi)科，上海201700

尿腎損傷分子-1的檢測對造影劑腎病早期診斷的臨床意義

白壽軍 王亞琨 朱迎春 查芳芳 吳蓮葉

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院青浦分；腎內(nèi)科，上海201700

目的探討冠脈造影后患者的尿腎損傷分子-1（KIM-1）濃度對造影劑腎病早期診斷的臨床意義。方法選取復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院青浦分；2014年4月耀2015年5月行冠脈造影術(shù)及PCI術(shù)患者179例，用苦味酸速率法檢測術(shù)前24 h內(nèi)及術(shù)后24、48、72 h時血清肌酐（Scr）的濃度，用ELISA法檢測術(shù)前及術(shù)后2、6、12、24、48、72 h時尿KIM-1的濃度，所有患者用非離子型低滲造影劑。根據(jù)造影劑腎?。–IN）診斷標(biāo)準(zhǔn)，將以上患者分為CIN組和非CIN組。結(jié)果CIN組17例，非CIN組162例，CIN總發(fā)生率為9.49%曰CIN組，尿KIM-1在術(shù)后2 h開始升高，24 h達高峰，48 h開始下降，與術(shù)前比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）曰Pearson相關(guān)分析結(jié)果示KIM-1與肌酐變化呈正相關(guān)（r=0.214，P=0.037）。在非CIN組，尿KIM-1各個時間段濃度與術(shù)前比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論在造影劑腎病中，尿KIM-1濃度的變化早于Scr，可能作為其早期診斷的一種新的標(biāo)志物。

造影劑腎?。荒I損傷分子-1；冠脈造影；經(jīng)皮冠狀動脈治療術(shù)

近幾十年來，隨著放射診斷技術(shù)和介入治療的發(fā)展，人口老齡化，接受造影劑的高齡患者中合并心、腦、腎病變，造影劑腎?。╟ontrast induced nephropa-thy，CIN）已成為醫(yī)院獲得性急性腎損傷（AKI）的第三大病因[1]，高危人群中發(fā)生率高達20%，一旦發(fā)生CIN，患者??；期間的死亡率明顯增加、??；時間延長及費用增加[2]。目前，臨床上診斷腎損傷最常用的生化指標(biāo)仍然是血清肌酐（Scr），但其受多種因素影響，一般在腎損傷后1耀2 d才升高，既不敏感，也不能反映腎功能受損的部位[3]。本文探討腎損傷分子-1（KIM-1）這一新型生物標(biāo)志物在造影劑腎病早期診斷中的意義，現(xiàn)報道如下；

1 料與方法

1.1 一般資料

選取2014年4月耀2015年5月在復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院青浦分；（以下簡稱"我；"）心內(nèi)科接受冠脈造影術(shù)及經(jīng)皮冠狀動脈治療術(shù)的??；患者179例，其中男102例，女77例，年齡35耀78歲，平均（61.1依12.5）歲。

納入標(biāo)準(zhǔn)；淤使用低滲非離子型的造影劑曰于術(shù)前靜脈滴注碳酸氫鈉125mL、術(shù)前2 h口服0.9%生理鹽水300 m L水化，術(shù)后1 m L/（kg窯h）連續(xù)靜脈補液6 h曰盂術(shù)前、術(shù)后可服用抗血小板聚集藥物曰榆停用ACEI/ARB類藥物。

排除標(biāo)準(zhǔn):淤術(shù)前Scr逸1.5 mg/mL曰于術(shù)前、術(shù)后發(fā)生低血壓、嚴(yán)重灌注不足患者曰盂術(shù)前1周、術(shù)后內(nèi)3 d加用ACEI/ARB、NSAIDS或其他腎毒性藥物曰榆造影劑過敏者曰虞依從性差者。

1.2 造影劑腎病診斷標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)2007年歐洲泌尿生殖影像學(xué)學(xué)會造影劑安全委員會（ESUR）提出的CIN診斷標(biāo)準(zhǔn)及中國專家共識，本研究CIN的診斷標(biāo)準(zhǔn)；冠脈造影術(shù)后24耀72 h內(nèi)出現(xiàn)肌酐相對于基礎(chǔ)值升高逸50%或者絕對升高>44.2滋mol/L。eGFR的計算依據(jù)2009年美國CKD流行病學(xué)合作組推薦的CKD-EPI公式[4]，具體見下表1。

表1 CKD-EPI公式（mL/min）

1.3 檢測方法

收集患者術(shù)前、術(shù)后24、48、72 h血標(biāo)本，送醫(yī)院生化室，用于檢測血肌酐水平（日立-7600型全自動生化分析儀），收集術(shù)前及術(shù)后2、6、12、24、48、72 h尿，離心后-20益冰箱保存，用于檢測KIM-1的濃度，尿KIM-1檢測采用雙抗體酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）測定（試劑盒購自上海迪奧生物技術(shù)公司，R馭D進口分裝）。

1.4 結(jié)果判斷

尿KIM-1的濃度與術(shù)前比逸3為陽性結(jié)果，臨床上考慮造影劑腎病。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用統(tǒng)計軟件SPSS 13.0對數(shù)據(jù)進行分析，正態(tài)分布計量資料以均數(shù)依標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗曰重復(fù)測量的計量資料比較采用方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗。計數(shù)資料以率表示，采用字2檢驗。相關(guān)性采用Pearson直線相關(guān)分析。以P< 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 果

2.1 CIN的發(fā)病率

179例患者中，17例診斷為CIN，發(fā)病率為9.49%（17/179），其中年齡躍65歲13例，占76.4%，平均年齡為（68.0依4.2）歲曰eGFR臆60 mL/min 12例，占70.5%曰糖尿病9例，占52.9%曰高血壓13例，占76.4%。

2.2 Scr的變化

非CIN組患者術(shù)后24、48、72 h時Scr值較術(shù)前升高均未達44.2mmol/L或超過25豫曰CIN組術(shù)后48 h Scr較術(shù)前升達到44.2 mmol/L或超過25豫符合CIN診斷標(biāo)準(zhǔn)。見表2。

表2 各組患者各時間點Scr水平（mmol/L，

表2 各組患者各時間點Scr水平（mmol/L，

組別例數(shù)0 h 24 h 48 h 72 h CIN組非CIN組17 162 79.2依12.6 69.1依14.7 86.5依16.6 68.6依12.4 128.5依9.4 68.2依12.3 111.1依20.5 71.9依10.8

2.3 尿KIM-1濃度的變化

在CIN組，尿KIM-1的濃度2 h開始升高，24 h達高峰，48 h開始下降，與術(shù)前及各時間咖之間比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）曰而在非CIN組，術(shù)后尿KIM-1濃度與術(shù)前及各個時間咖之間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見圖1。

圖1 冠脈造影術(shù)前后不同時間尿KIM-1濃度

2.4 尿KIM-1的濃度與Scr的相關(guān)性

CIN患者尿KIM-1變化與Scr變化呈正相關(guān)（r= 0.214、P=0.037）。非CIN患者，尿KIM-1變化與Scr無相關(guān)性（r=0.013、P=0.617）。

3 論

CIM已經(jīng)成為醫(yī)院獲得性AKI第三大病因，一旦發(fā)生CIN，患者住；期間的死亡率明顯增加、??；時間延長及費用增加。在相關(guān)危險因素中，年齡（躍70歲）、有腎臟基礎(chǔ)?。⊿cr躍1.5mg/dL）、糖尿病、高血壓、脫水狀態(tài)和NSAIDS類藥物應(yīng)用等，由于檢查和治療的需要，造影劑在臨床廣泛的使用，CIN可發(fā)生在醫(yī)院各個科室，而心臟介入治療技術(shù)迅速發(fā)展，心內(nèi)科是CIN主要發(fā)生科室，近年來有報道，普通人群發(fā)生率1%耀2%，高危人群發(fā)生率達到50%[5-7]，所以本研究選擇在心內(nèi)科。本研究發(fā)現(xiàn)；179例冠脈造影術(shù)/PCI術(shù)后CIN發(fā)生率為9.49%，高于國內(nèi)某些醫(yī)院[8]，可能與患者年齡有關(guān)。據(jù)官方統(tǒng)計，2013年中國平均壽命最高是上海，男性為80.2歲、女性為85.2歲，老齡人口達25%耀28%，且我；在郊區(qū)，就診患者中老齡患者較多，發(fā)生CIN 17人中，年齡躍65歲13例，占76.4%，eGFR下降也是一個重要因素，eGFR臆60mL/min 12例，占70.5%，其他因素中糖尿病、高血壓也不可忽視，研究報道年齡和基礎(chǔ)腎臟病是兩個獨立的危險因素[9]。

Scr仍然是國內(nèi)外臨床上診斷CIN的標(biāo)準(zhǔn)，因Scr受年齡、性別、人群、飲食、肌肉指數(shù)、高血壓、糖尿病、動脈硬化及腎小管分泌等因素的影響，而且在eGFR下降到50%才升高，既不敏感，也不能反映腎功能受損的部位。為了實現(xiàn)對AKI的早期診斷、治療評價和改善預(yù)后，對AKI診治的血清學(xué)指標(biāo)和尿液生物學(xué)標(biāo)志物已經(jīng)成為研究的熱咖。國外已有研究發(fā)現(xiàn)，部分血清學(xué)指標(biāo)和尿液生物學(xué)標(biāo)志物單獨或聯(lián)合檢測有助于早期診斷和判斷預(yù)后，如血清cystatin C、尿NGAL、酌干擾素、IL-18等[10]，由于樣本量較小，或局限于重癥監(jiān)護患者、手術(shù)后或器官移植術(shù)后患者的研究結(jié)果，其臨床意義和推廣價值進一步研究評價。

KIM-1是近曲小管上皮細胞與腎臟再生有關(guān)的黏附因子，在正常腎組織中幾乎不表達，但在缺血及腎毒性損傷后，去分化近曲小管上皮細胞中表達增高，從尿中排出[11-13]。在不同毒物誘導(dǎo)腎毒性動物模型中，腎損傷機制雖不同，但在腎損傷早期都能檢測到KIM-1，而Scr水平尚無明顯變化[14]。動物研究也證明，小鼠尿液中KIM-1水平升高，先于Scr、BUN、NAG、尿糖、尿蛋白等指標(biāo)的變化[15]。臨床前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，在急性腎損傷、慢性腎臟病進展和IgA腎病進展中，在患者的尿液中，可檢測到KIM-1，可以作為預(yù)測腎臟病進展的標(biāo)志物，其特異性和敏感性高于Scr等標(biāo)志物，并對蛋白尿和腎間質(zhì)損傷具有較高的相關(guān)性性[16-20]。CIN主要發(fā)病機制是腎小管上皮細胞直接毒性效應(yīng)、腎臟髓質(zhì)缺血性損傷和腎小管梗阻，CIN是急性腎損傷較常見的一種類型，故尿KIM-1檢測可能為CIN早期診斷指標(biāo)。

本研究發(fā)現(xiàn)；尿KIM-1在CIN患者2 h開始升高，超過正常值的3倍，24 h達到高峰，48 h開始下降，數(shù)值仍然高出正常值10余倍，并持續(xù)到72 h，而未發(fā)生CIN患者尿KIM-1在各個時間咖均無明顯升高，這說明尿KIM-1在CIN過程中有明顯的變化，為CIN早期診斷和預(yù)后提供依據(jù)。國外一些研究發(fā)現(xiàn)尿KIM-1在6 h開始升高，36 h內(nèi)維持較高的水平[11]，與本研究結(jié)果較為相似。尿KIM-1在CIN的早期有變化，明顯升高比Scr早20 h，持續(xù)時間較長，72 h內(nèi)仍然有意義，其變化與常用的CIN診斷指標(biāo)Scr變化有何關(guān)系。Pearson相關(guān)分析結(jié)果進一步發(fā)現(xiàn)；尿KIM-1的濃度與Scr呈正相關(guān)（r=0.214、P=0.037）。以上結(jié)果表明；在CIN中，尿KIM-1升高早于Scr，且變化與Scr有明顯相關(guān)性，可能是很好診斷CIN的一個較為可靠的生物標(biāo)志物。因尿標(biāo)本與血標(biāo)本比較，便于收集，如果被大樣本多中心證實尿KIM-1在CIN診斷的可靠性，臨床上加以推廣，能夠早期診斷CIN，減少住；死亡率、??；時間和住；費用。

國內(nèi)外報道，尿KIM-1在各種AKI中有升高的現(xiàn)象，因CIN也是AKI的一種，尿KIM-1在CIN早期診斷的特異性和敏感性如何，其診斷標(biāo)準(zhǔn)是多少，能否聯(lián)合其他尿或血的生物標(biāo)志物，更加方便或準(zhǔn)確診斷CIN，將進一步做臨床觀察。

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Study of early diagnosis of patients w ith contrast induced nephropathy by kidney injury molecule-1 in urine

BAIShoujun WANG Yakun ZHU Yingchun ZHA Fangfang WU Lianye
Departmentof Nephrology,Qingpu Branch Hospital of Zhongshan Hospital,Fudan University,Shanghai 201700,China

Ob jective To explore the effect ofmonitoring the kidney function by kidney injury molecule-1(KIM-1)on early diagnosis of contrast induced nephropathy(CIN)after the coronary angiography(CAG).M ethods From April 2014 to May 2015,in Qingpu Branch Hospital of Zhongshan Hospital,the clinical data of 179 patients with CAG/PCIwere collected.The blood samples were collected before the procedure within 24 h and at 24,48,72 h after the operation, while the urine samples were collected before the procedure and at 2,6,12,24,48,72,48 h after the operation.Scr levels in blood were tested by picric acid ratemethod;KIM-1 levels in urine were tested by ELISA.The patients were divided into CIN group and non-CIN group according to the diagnostic criteria of CIN.Results The CIN group had 17 patients,and the non-CIN group had 162 patients,the incidence rate of CIN was 9.49%.In CIN group,KIM-1 levels in urine began to rise at 2 h after the operation,reached the peak level at 24 h,and decreased at 48 h,compared with that before the operation,the differenceswere statistically significant(P<0.05).The result of Pearson correlation anal-ysis showed that the level of KIM-1 had a positive correlation with Scr（r=0.214,P=0.037).In non-CIN group, KIM-1 levels at different time pointswere compared with each others and before the operation,the differenceswere not statistically significant(P>0.05).Conclusion To comparewith Scr,KIM-1 is a better biomarker in terms of early di-agnosis of CIN.

Contrast induced nephropathy;Kidney injury molecule-1;Coronary angiography;Percutaneous coronary therapy

R692.9

A

1673-7210（2016）05（c）-0173-04

；2016-01-27本文編輯:蘇暢）

上海市科學(xué)技術(shù)委員會科研計劃項目（13ZR140 7200）曰上海市衛(wèi)生局科研課題計劃（20124231）曰上海市青浦區(qū)科學(xué)發(fā)展基金項目（青科發(fā)2012-4）。

白壽軍（1972.12-），男，博士，副主任醫(yī)師，碩士研究生導(dǎo)師，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院青浦分；腎內(nèi)科主任曰研究方向；慢性腎臟疾病的發(fā)病及防治。