陳麗君，任曉麗，孫秀利，王映梅，徐婉妮，陳良鳳，王 建

(1.第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院婦產(chǎn)科，陜西 西安 710032；2.富平縣醫(yī)院婦產(chǎn)科，陜西 渭南 711700)

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p53、p16、PTEN、Ki-67、p63在子宮內(nèi)膜腺癌中的表達及其與預(yù)后的相關(guān)性

陳麗君1，2，任曉麗1，孫秀利1，王映梅1，徐婉妮1，陳良鳳1，王 建1

(1.第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院婦產(chǎn)科，陜西 西安 710032；2.富平縣醫(yī)院婦產(chǎn)科，陜西 渭南 711700)

目的 探討p53、p16、PTEN、Ki-67、p63在子宮內(nèi)膜腺癌組織中的表達及其與臨床預(yù)后的相關(guān)性，并分析這些基因在腺癌中表達間的相關(guān)性。方法 采用免疫組化S-P法檢測2001年1月至2015年11月西京醫(yī)院收治的782例子宮內(nèi)膜腺癌患者的癌組織石蠟標本中p53、p16、PTEN、Ki-67、p63的蛋白表達情況。結(jié)果 ①p53、p16 、PTEN、Ki-67、p63在子宮內(nèi)膜腺癌組織中的陽性表達率分別為61.9%，76.2%，10.9%，54.2%，19.6%；②p53與臨床分期、組織分化、脈管瘤栓形成、死亡有關(guān)，均P<0.000；③p16與組織分化、脈管瘤栓形成、復(fù)發(fā)及死亡有關(guān)，P值分別為：0.003、0.023、0.000、0.000；④PTEN與組織分化、脈管瘤栓形成、死亡有關(guān)，P值分別為：0.000、0.000、0.007；⑤Ki-67與臨床分期、肌層浸潤、組織分化、復(fù)發(fā)及死亡有關(guān)，P值分別為：0.000、0.000、0.043、0.000；⑥p63與組織分化、脈管瘤栓形成、復(fù)發(fā)有關(guān)，P值分別為：0.000、0.000、0.042(均P<0.05)；⑦p53與p16、Ki-67、p63的表達呈正相關(guān)，相關(guān)系數(shù)分別為0.087、0.103、0.128(均P<0.05)；⑧p16與PTEN、Ki-67、p63的表達呈正相關(guān)，相關(guān)系數(shù)分別為0.079、0.071、0.245(均P<0.05)；⑨PTEN與p63的表達呈正相關(guān)，相關(guān)系數(shù)為0.242(P<0.05)。結(jié)論 p53、p16、PTEN、Ki-67、P63基因在子宮內(nèi)膜腺癌中的表達存在明顯相關(guān)性，它們在子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生、進展及影響其預(yù)后中可能起協(xié)同促進作用，聯(lián)合檢測這些基因表達可能更確切地反應(yīng)腫瘤進展的動態(tài)改變，對判斷子宮內(nèi)膜腺癌惡性程度及評估預(yù)后有一定的參考價值。

p53；p16；PTEN；Ki-67；P63；子宮內(nèi)膜腺癌；免疫組織化學(xué)

子宮內(nèi)膜癌(endometrial carcinoma, EC)是發(fā)病率僅次于宮頸癌的女性生殖系統(tǒng)第二大惡性腫瘤，以子宮內(nèi)膜樣腺癌(endometrial adenocarcinoma, EA)最常見，近年來流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，在全球范圍內(nèi)子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率呈現(xiàn)上升趨勢，美國發(fā)病率最高，據(jù)統(tǒng)計，2014年美國新發(fā)子宮內(nèi)膜癌52 630例，死亡8 590例[1]，亞洲發(fā)病率相對較低，但近年來其發(fā)病率也明顯增加，且發(fā)病年齡趨于年輕化[2]，嚴重危害女性身體健康?，F(xiàn)代分子生物學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，原癌基因激活、抑癌基因失活或突變、抗凋亡基因過度表達在子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用，與子宮內(nèi)膜腺癌有關(guān)的原癌基因Ki-67，抑癌基因p53，p16，p63，PTEN也備受關(guān)注。本研究搜集西京醫(yī)院782例子宮內(nèi)膜腺癌患者的完整病例資料，采用免疫組織化學(xué)技術(shù)檢測p53、p16、PTEN、Ki-67、p63在子宮內(nèi)膜腺癌腫瘤細胞中的蛋白表達情況，探討其與子宮內(nèi)膜腺癌臨床病理特征及預(yù)后的相關(guān)性，并分析這些基因在腺癌中表達間的相關(guān)性，為判斷子宮內(nèi)膜腺癌的惡性程度及評估預(yù)后提供實驗依據(jù)，可能對子宮內(nèi)膜腺癌的治療有一定的指導(dǎo)意義。

1資料與方法

1.1一般資料

選取西京醫(yī)院2001年1月至2015年5月手術(shù)切除且資料完整的子宮內(nèi)膜腺癌患者的組織石蠟標本782例，通過電話隨訪到590例，所有患者術(shù)前均經(jīng)診斷性刮宮確診，均未行放療、化療和激素治療，術(shù)后病理組織學(xué)診斷均為子宮內(nèi)膜腺癌。手術(shù)病理分期采用2009年5月國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(FIGO)重新修訂的標準進行分期：Ⅰ期661例，Ⅱ期88例，Ⅲ期30例，Ⅳ期3例；肌層浸潤深度：<1/2肌層360例，≥1/2肌層422例；組織分化：高分化488，中分化236例，低分化58例；脈管瘤栓形成29例；預(yù)后：復(fù)發(fā)69例，死亡54例。

1.2隨訪調(diào)查

在治療結(jié)束6個月后，通過電話及返院復(fù)查進行隨訪調(diào)查，并對患者臨床資料進行收集、整理。分析患者影像學(xué)檢查結(jié)果、血清腫瘤標記物CA125、有無胸水或腹水等。隨訪終止： ①死亡；②存活者隨訪截止日期2015年05月。

1.3試劑

野生型p53、p16、PTEN、Ki-67、p63抗體均由abcam,UK提供。

1.4方法

手術(shù)切除的所有標本均用10%福爾馬林液固定，石蠟包埋處理，切片厚度為4μm連續(xù)切片，免疫組化采用SP法，操作步驟嚴格按試劑盒說明進行。

1.5免疫組化結(jié)果判定

野生型p53、PTEN、Ki-67、p63陽性表達均為細胞核著色，胞核被染成棕黃色。p16染色主要定位于胞漿、胞核，以細胞核和(或) 細胞質(zhì)出現(xiàn)棕黃色顆粒為陽性。高倍鏡下計數(shù)陽性細胞占全部腫瘤細胞數(shù)目的百分比，隨機選取10個高倍視野取平均數(shù)，陽性細胞數(shù)>10%為陽性結(jié)果。結(jié)果判定綜合標本中陽性細胞百分比和陽性細胞染色強度兩項指標，采用半定量積分法判定：①根據(jù)染色強度評分：無染色為0分，淺黃色為 1分，棕黃色為2分，棕褐色為3分；②根據(jù)陽性染色細胞的數(shù)量占全部腫瘤細胞數(shù)量的百分比評分：≤10%為1分，10%～50%為 2分，50%～75%為3分，>75%為4分；③兩項指標評分相乘，0～3 分為陰性，3～6 分為 +，6～8分為++，8～12分為+++。所有病理切片均由兩位資深的病理醫(yī)師進行雙盲觀察。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計數(shù)資料采用χ2檢驗或Fisher確切概率法，相關(guān)性分析采用Spearman等級相關(guān)分析法。當(dāng)P<0.05表明差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1 p53、p16、PTEN、Ki-67、p63的表達與子宮內(nèi)膜腺癌臨床病理特征的關(guān)系

野生型p53在子宮內(nèi)膜腺癌組織中的陽性表達率為61.9%；并與臨床分期、組織分化、脈管瘤栓形成有關(guān)(P<0.05)，但與肌層浸潤無關(guān)(P>0.05)；

Ki-67在子宮內(nèi)膜腺癌組織中的陽性表達率為54.2%；其與臨床分期、肌層浸潤、組織分化有關(guān)(P<0.05)，與脈管瘤栓形成無關(guān)(P>0.05)；

p16、PTEN及p63在子宮內(nèi)膜腺癌組織中的陽性表達率分別為76.2%、10.9%及19.6%；它們與組織分化、脈管瘤栓形成有關(guān)(P<0.05)，而與臨床分期、肌層浸潤無關(guān)(P>0.05)，見表1。

表1 p53、p16、PTEN、Ki-67、p63的表達與子宮內(nèi)膜腺癌臨床病理特征的關(guān)系[n(%)]

注：*表示采用Fisher檢驗。

2.2 p53、p16、PTEN、Ki-67、p63表達的相關(guān)性

p53與p16、Ki-67、p63的表達呈正相關(guān)，相關(guān)系數(shù)分別為0.087，0.103，0.128(P<0.05)；p16與PTEN、Ki-67、p63的表達呈正相關(guān)，相關(guān)系數(shù)分別為0.079、0.071、0.245(均P<0.05)；PTEN與p63的表達呈正相關(guān)，相關(guān)系數(shù)為0.242(P<0.05)，見表2。

2.3 p53、p16、PTEN、Ki-67、p63的表達與子宮內(nèi)膜腺癌臨床預(yù)后的關(guān)系

選取西京醫(yī)院子宮內(nèi)膜癌患者782例，隨訪590 例，失訪192例，隨訪率為75.5% ，其中存活536例，復(fù)發(fā)69例，死亡54 例，復(fù)發(fā)率為11.7%，存活率為90.8%，死亡率為9.2%。

野生型p53、PTEN的蛋白表達與術(shù)后復(fù)發(fā)無關(guān)(P>0.05)，與死亡有關(guān)(P<0.05)；p16、Ki-67的蛋白表達與術(shù)后復(fù)發(fā)及死亡均有關(guān)(P<0.05)；p63與術(shù)后復(fù)發(fā)有關(guān)(P<0.05)，與死亡無關(guān)(P>0.05)，見表3。

表2 p53、p16、PTEN、Ki-67、p63表達的相關(guān)性

Table 2 The correlation among the expressions of p53,p16, PTEN, Ki-67 and p63

表3 p53、p16、PTEN、Ki-67、p63的表達與子宮內(nèi)膜癌患者預(yù)后的關(guān)系 [n(%)]

注：*表示采用Fisher檢驗。

3討論

近年來我國子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率逐漸升高，且其發(fā)病呈年輕化趨勢。多種原癌基因及抑癌基因在子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生發(fā)展中起著非常重要的作用并影響其預(yù)后。因此，及時對高危子宮內(nèi)膜癌患者進行檢查，精準子宮內(nèi)膜癌的病理檢查，找出能確切反應(yīng)EC進展的動態(tài)改變生物學(xué)指標，可能更有助于EC的早期診斷、病情評估及判斷預(yù)后，為EC的個體化治療提供實驗依據(jù)，進而提高EC的治愈率并降低其死亡率[3-4]。本研究結(jié)果顯示：p53、p16、PTEN、Ki-67、p63 表達與子宮內(nèi)膜腺癌的臨床病理分期及預(yù)后密切相關(guān)，且這些基因表達間存在一定的相關(guān)性，聯(lián)合檢測這些基因可能對評估子宮內(nèi)膜腺癌惡性程度、進展及預(yù)后等具有一定的指導(dǎo)意義。

3.1 p53與子宮內(nèi)膜腺癌的關(guān)系

p53是迄今為止發(fā)現(xiàn)的與人類腫瘤相關(guān)性最高的基因，野生型p53是一種抑癌基因兼凋亡誘導(dǎo)基因[5]。p53基因突變后編碼的蛋白失去功能，表現(xiàn)為癌基因形態(tài)，并抑制野生型p53表達，進而誘導(dǎo)腫瘤發(fā)生。本研究結(jié)果顯示，野生型 p53 的陽性表達率為 61.9%，且與EC的臨床分期、 組織分化、 脈管瘤栓形成及死亡有關(guān)(P<0.05)。 這與既往研究結(jié)果一致。因此，p53可作為評估子宮內(nèi)膜癌侵襲進展及預(yù)后的腫瘤標志物。

3.2 p16與子宮內(nèi)膜腺癌的關(guān)系

p16基因又稱細胞周期依賴性激酶(CDK)抑制基因(cyclin-Dependent Kinaseinhibitor-2A，CDKN2A)，其表達產(chǎn)物p16蛋白是CDK4和CDK6的抑制劑，對細胞周期起負調(diào)控作用，抑制細胞過度增殖及惡變。但p16基因缺失、突變及啟動子高甲基化可引起Cyclin D1-CDK4/6-pRb-E2F通路調(diào)節(jié)功能失控，導(dǎo)致細胞過度增殖，誘發(fā)腫瘤[6]。p16蛋白甲基化可使癌細胞不斷增殖，最終發(fā)展為癌，尤其在子宮內(nèi)膜癌的轉(zhuǎn)移中起著關(guān)鍵性的作用。Ignatov等[7]的研究顯示，子宮內(nèi)膜癌伴轉(zhuǎn)移的患者pl6INK4a失活率高達93.3%，其子宮內(nèi)膜癌臨床病理分期無明顯相關(guān)性，但與轉(zhuǎn)移的發(fā)生率呈顯著正相關(guān)性。Engelson等[8]發(fā)現(xiàn)p16正常表達患者的5年生存率為85%，而p16表達增加者下降至50%，p16表達可能作為判斷EC預(yù)后的指標。但Ignatov等[9]的研究結(jié)果并沒有發(fā)現(xiàn)p16表達與5年生存有關(guān)。本實驗結(jié)果表明，子宮內(nèi)膜腺癌中p16蛋白陽性表達率為76.2%,，其不同表達與腺癌的組織分化、脈管瘤栓形成、復(fù)發(fā)及死亡有關(guān)(P<0.05)，與臨床分期、肌層浸潤無關(guān)(P>0.05)；p16陽性表達率越高，復(fù)發(fā)及死亡率越高，預(yù)后越差，與國外研究結(jié)果一致。

3.3 PTEN與子宮內(nèi)膜腺癌的關(guān)系

PTEN是一種腫瘤抑制基因，能抑制細胞生長，誘導(dǎo)凋亡。PTEN主要通過拮抗磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B(PI3K/PKB)信號傳導(dǎo)通路，抑制細胞有絲分裂，誘導(dǎo)細胞凋亡，或使細胞周期停滯于G1期，對細胞的生長起負調(diào)控作用，從而抑制腫瘤的發(fā)生[10]。當(dāng)PTEN基因發(fā)生突變、缺失及甲基化時，可導(dǎo)致細胞持續(xù)增殖引發(fā)腫瘤。目前關(guān)于PTEN蛋白的表達與子宮內(nèi)膜癌的臨床病理特征及預(yù)后的相關(guān)性尚無定論。有研究顯示，PTEN的表達與子宮內(nèi)膜癌患者的臨床分期、肌層浸潤程度、 年齡及腫瘤大小無相關(guān)性[11]。而也有研究認為PTEN基因突變與子宮內(nèi)膜腺癌的發(fā)生、臨床分期及浸潤轉(zhuǎn)移有關(guān)，為預(yù)后不良的高危因素[12-13]。本研究顯示，子宮內(nèi)膜腺癌中PTEN的陽性表達率為10.9%，其不同表達與腺癌的組織分化、脈管瘤栓形成有關(guān)(P<0.05)，且其陽性表達率越高，死亡率越高，預(yù)后越差，這與多數(shù)國外研究結(jié)果一致。

3.4 Ki-67與子宮內(nèi)膜腺癌的關(guān)系

Ki-67是一種核增殖標志基因，反應(yīng)細胞的增殖狀態(tài)，是目前檢測腫瘤細胞增殖活性最可靠的指標，可作為判斷腫瘤惡性程度及預(yù)后的生物學(xué)標志物。有研究顯示，Ki-67和子宮內(nèi)膜癌的臨床分期、浸潤深度及預(yù)后關(guān)系密切[14]；Ki-67高表達EC者腫瘤級別較高，預(yù)后較差。Nielsen等(1996年)研究報道Ki-67與子宮內(nèi)膜癌的臨床分期、浸潤深度、復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移無明顯相關(guān)性。

本研究中Ki-67表達陽性率為54.2%,，其表達與腺癌的臨床分期、肌層浸潤、組織分化、復(fù)發(fā)及死亡呈正相關(guān)，Ki-67陽性表達率越高，復(fù)發(fā)率及死亡率越高，預(yù)后越差。

3.5 p63與子宮內(nèi)膜腺癌的關(guān)系

p63屬p53家族成員，與p53是同源基因，但p63很少發(fā)生突變。p63 可以產(chǎn)生兩類蛋白亞型：一類具有反式激活域、氨基端全長的TAp63亞型 ；另一類是氨基端截短的△Np63 亞型。TAp63亞型可以激活p53的相關(guān)靶基因，參與p53介導(dǎo)的細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，使細胞周期停滯并誘導(dǎo)細胞凋亡；而△Np63缺乏TA區(qū)域，不能誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄，喪失了反式激活p53靶基因的功能，但△Np63保留了DNA結(jié)合區(qū)，能競爭DNA結(jié)合位點或直接與p53或TAp63 結(jié)合使之失活，促進細胞增殖并抑制凋亡，具有潛在的癌基因功能。目前國內(nèi)外對p63和子宮內(nèi)膜腺癌的研究不多，有對p63在正常子宮內(nèi)膜，增生性內(nèi)膜及內(nèi)膜癌中進行對比研究發(fā)現(xiàn)，p63表達缺失在子宮內(nèi)膜癌顯著升高[15]。本研究中p63的陽性表達率為19.6%；其不同表達與腺癌的組織分化、脈管瘤栓形成、復(fù)發(fā)有關(guān)(P<0.05)，與臨床分期、肌層浸潤、死亡無關(guān)(P>0.05)。p63陽性表達率越高，復(fù)發(fā)率越高，預(yù)后越差，由此說明 p63 可能起癌基因的作用，能促進子宮內(nèi)膜腺癌的發(fā)生、發(fā)展并影響其預(yù)后。

3.6 p53、p16、PTEN、Ki-67、p63 在子宮內(nèi)膜腺癌中的表達相關(guān)性

很多學(xué)者認為腫瘤的發(fā)生是多因素、多基因協(xié)同作用的結(jié)果，所以聯(lián)合檢測與某種腫瘤相關(guān)的多種基因表達對判斷腫瘤的進展及預(yù)后有重要作用。參與EC發(fā)生、發(fā)展的很多相關(guān)因子之間可能存在密切的內(nèi)在聯(lián)系，目前關(guān)于 p53、p16、PTEN、Ki-67、p63 在 EC 中的聯(lián)合檢測研究甚少。本研究結(jié)果顯示，p53與p16、Ki-67、p63的表達呈正相關(guān)，相關(guān)系數(shù)分別為0.087、0.103、0.128(均P<0.05)；p16與PTEN、Ki-67、P63的表達呈正相關(guān)，相關(guān)系數(shù)分別為0.079、0.071、0.245(均P<0.05)；PTEN與P63的表達呈正相關(guān)，相關(guān)系數(shù)為0.242(P<0.05)，提示它們在子宮內(nèi)膜腺癌的發(fā)生、發(fā)展、浸潤以及復(fù)發(fā)、死亡過程中是互相影響并協(xié)同作用的。

總之，臨床中在做免疫組化檢測分析時，多因子聯(lián)合檢測可彌補單一檢測敏感性差、準確率低的缺點，提高EC進展及判斷預(yù)后的靈敏度，可能更確切可靠地反應(yīng)EC演化和進展的動態(tài)改變過程，并可能對監(jiān)測 EC 進展、判斷惡性程度及評估患者預(yù)后和治療有一定的指導(dǎo)意義。

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[專業(yè)責(zé)任編輯： 安瑞芳]

Expressions of p53, p16, PTEN, Ki-67and p63 in endometrial adenocarcinoma and their correlation with prognosis

CHEN Li-jun1，2,REN Xiao-li2,SUN Xiu-li1, WANG Ying-mei1, XU Wan-ni1, CHEN Liang-feng1, WANG Jian1

(1. Department of Gynecology and Obstetrics, Xijin Hospital, The Fourth Military Medical University, Shaanxi Xi’an 710032, China;2. Department of Gynecology and Obstetrics, Fuping Hospital, Shaanxi Weinan 711700, China)

Objective To investigate the expressions of p53, p16, PTEN, Ki-67 and p63 in endometrial adenocarcinoma (EA) and their correlation with clinical prognosis, and to analyze the correlation among expressions of these genes. Methods Totally 782 cases of EA who sought medical advice at Xijing Hospital during the period of 2001-2015 were included. Immunohistochemical SP method was applied to detect the expression of paraffin specimens in cancer tissues of these cases. Results The positive expression rates of p53, p16, PTEN, Ki-67 and p63 were 61.9%, 76.2%, 10.9%, 54.2% and 19.6%, respectively in EA. The expression of p53 was correlated with clinical stage, histologic classification, vascular tumor thrombus and death ( allP<0.000), and the expression of p16 was correlated with histologic classification, vascular tumor thrombus, recurrence and death (Pvalue was 0.003, 0.023, 0.000 and 0.000, respectively). The expression of PTEN was correlated with histologic classification, vascular tumor thrombus and death (Pvalue was 0.000, 0.000 and 0.007, respectively), and the expression of Ki-67 was related to clinical stage, muscle invasion, histologic classification, recurrence and death (Pvalue was 0.000, 0.000, 0.043 and 0.000, respectively). The expression of p63 was related to histologic classification, vascular tumor thrombus and recurrence (Pvalue was 0.000, 0.000 and 0.042, respectively) (allP<0.05). The expression of p53 was positively correlated with the expressions of p16, Ki-67 and p63, and the coefficient was 0.087, 0.103 and 0.128, respectively(allP<0.05). The expression of p16 was positively correlated with PTEN, Ki-67 and p63, and the coefficient was 0.079, 0.071 and 0.245(P<0.05). PTEN was positively related to p63 in expression with the coefficient of 0.242 (P<0.05). Conclusion Expressions of p53, p16, PTEN, Ki-67 and p63 are significantly correlated in EA. They have significantly interactive impacts on the development of EA. The combined detection of expressions of them can accurately reflect the dynamic change of cancer progression, which provides certain reference for judging the degree of malignancy and evaluating prognosis.

p53; p16; PTEN; Ki-67; p63; endometrial adenocarcinoma (EA); immunohistochemistry

2016-08-01

陳麗君(1980-)，女，主治醫(yī)師，主要從事婦科疾病的診療工作。

王 建，主任醫(yī)師。

10.3969/j.issn.1673-5293.2016.09.044

R737.33

A

1673-5293(2016)09-1157-04