劉華英 顧丹陽 邵加慶

·綜述·

高尿酸血癥與內(nèi)皮功能障礙

劉華英 顧丹陽 邵加慶

高尿酸血癥是常見的與代謝綜合征相關(guān)的疾病，其與內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙的發(fā)生密切相關(guān)。尿酸既可以通過增強(qiáng)細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激、上調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)的Ras-絲裂原活化蛋白激酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、引起線粒體鈣離子顯著超負(fù)荷和活性氧簇產(chǎn)生增加、降低一氧化氮和內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)的產(chǎn)生等直接損害血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能，又能夠通過其常伴隨的低脂聯(lián)素血癥、高瘦素血癥和與高尿酸血癥互為相關(guān)的胰島素抵抗等共同影響磷脂酰肌醇3激酶-蛋白激酶B-eNOS和AMP活化蛋白激酶-eNOS等信號通路，間接損害內(nèi)皮功能。雖然目前對于無癥狀高尿酸血癥是否應(yīng)該給予臨床干預(yù)尚存在爭議，但許多證據(jù)支持高尿酸血癥可損害內(nèi)皮功能，應(yīng)當(dāng)適當(dāng)時機(jī)給無癥狀高尿酸血癥患者予以干預(yù)。

高尿酸血癥；內(nèi)皮功能障礙；胰島素抵抗；低脂聯(lián)素血癥；高瘦素血癥

高尿酸血癥是痛風(fēng)發(fā)作的重要病因，體內(nèi)長期高尿酸狀態(tài)會導(dǎo)致尿酸鹽晶體沉積在組織內(nèi)，導(dǎo)致痛風(fēng)發(fā)作，但是僅有10%的高尿酸血癥患者會發(fā)展為痛風(fēng)，大部分為無癥狀高尿酸血癥[1]。2013年，Juraschek等[2]報道，美國有超過38 000 000例高尿酸血癥患者。2011年一項來自中國的薈萃分析顯示，中國男性高尿酸血癥患病率為21.6%，女性為8.6%[3]。伴隨著這樣高的患病率，對于無癥狀高尿酸血癥患者是否需要接受治療，在各國的指南中還存在著爭議。而要探討這個問題，進(jìn)一步了解高尿酸血癥所帶來的危害，對于臨床工作具有重要價值。長期尿酸水平升高與慢性腎臟疾病(CKD)、高血壓、血管并發(fā)癥、胰島素抵抗、炎性反應(yīng)、腎結(jié)石、心肌梗死、卒中等相關(guān)。據(jù)報道，50%～70%的高尿酸血癥患者存在高血壓，90%的青春期高血壓與高尿酸相關(guān)[4]。在接受有效降尿酸治療之前，研究者通過尸體解剖發(fā)現(xiàn)，幾乎100%的痛風(fēng)患者體內(nèi)存在CKD[5]。2009年的研究表明，高尿酸血癥使全因死亡率增加16%[6]。這些高尿酸所伴隨的相關(guān)疾病，大部分都與內(nèi)皮細(xì)胞功能損害有關(guān)。為了更好的指導(dǎo)高尿酸血癥的治療，有必要對高尿酸血癥及其伴隨疾病與內(nèi)皮細(xì)胞功能之間的關(guān)系作一系統(tǒng)分析。

1 內(nèi)皮功能障礙概述

2 高尿酸血癥直接導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙

2.1 細(xì)胞吞噬尿酸晶體，導(dǎo)致自身結(jié)構(gòu)和功能的損傷 細(xì)胞對尿酸晶體的直接吞噬可以導(dǎo)致細(xì)胞結(jié)構(gòu)的破壞。研究表明，骨母細(xì)胞吞噬尿酸晶體、形成空泡的過程依賴于磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)、蛋白激酶C (PKC)和細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(ERK)1/2等信號途徑。通過激活絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)等途徑，尿酸能夠引起細(xì)胞對異物的降解、吞噬和自噬過程。機(jī)體內(nèi)的尿酸晶體并不能直接滲透細(xì)胞膜，尿酸晶體形成之后，便立刻與細(xì)胞外物質(zhì)如血漿蛋白結(jié)合，然后被白細(xì)胞吞噬。溶酶體脫顆粒后釋放的水解酶可以消化掉包裹著尿酸晶體的物質(zhì)，尿酸晶體得以直接和吞噬溶酶體膜接觸并且形成氫鍵，從而破壞吞噬溶酶體膜，包括尿酸晶體和水解酶在內(nèi)的內(nèi)容物被釋放到細(xì)胞質(zhì)中，進(jìn)一步損傷宿主細(xì)胞，最終導(dǎo)致細(xì)胞破碎，尿酸晶體重新被釋放，并且再次被其他細(xì)胞攝取，進(jìn)而反復(fù)介導(dǎo)細(xì)胞破壞[7]。

2.2 尿酸晶體引起細(xì)胞自噬，導(dǎo)致細(xì)胞功能損傷 尿酸晶體可以上調(diào)、激活域蛋白(NLRP3)繼而上調(diào)細(xì)胞無功能的巨自噬行為，使得細(xì)胞無法清除尿酸晶體。尿酸晶體可以與細(xì)胞膜上的受體，如CD14、CD16和Toll樣受體-2/4(TLR-2/TLR-4)等相互作用，激活巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞內(nèi)的信號，介導(dǎo)炎性反應(yīng)，損傷細(xì)胞[12]。許多研究已經(jīng)證實，白細(xì)胞介素(IL)-1β、IL-8和腫瘤壞死因子-α等均與尿酸晶體導(dǎo)致的炎性反應(yīng)密切相關(guān)。其中由免疫細(xì)胞產(chǎn)生的IL-1β是最為重要的。尿酸晶體通過MAPK途徑，可以促使IL-1β前體裂解為有活性的IL-1β。如前所述，細(xì)胞吞噬尿酸晶體的過程中，溶酶體破裂也可以激活NLRP3炎性體，誘使促炎因子如IL-1β的分泌。除此之外，在尿酸晶體誘使的細(xì)胞自噬過程中，多功能蛋白P62不斷在細(xì)胞質(zhì)中累積。P62促使caspase-1轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚缘慕Y(jié)構(gòu)，從而引起IL-1β的產(chǎn)生和活化。因此，有學(xué)者認(rèn)為，P62可能可以作為控制痛風(fēng)炎性反應(yīng)的治療靶點(diǎn)，如使用IL-1β單克隆抗體治療可以下調(diào)P62的表達(dá)，從而控制炎性反應(yīng)[13-14]。

3 高尿酸血癥間接導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙

3.1 高尿酸血癥伴隨胰島素抵抗與內(nèi)皮功能障礙 研究表明，相比于正常人，高尿酸血癥患者有更高的胰島素抵抗指數(shù)。高尿酸血癥和胰島素抵抗均與內(nèi)皮功能障礙的發(fā)生相關(guān)。高尿酸血癥導(dǎo)致的內(nèi)皮功能障礙、血管平滑肌細(xì)胞增殖，可以導(dǎo)致由胰島素刺激的骨骼肌血管舒張受損，進(jìn)而導(dǎo)致骨骼肌血糖攝取降低，促進(jìn)胰島素抵抗的發(fā)生。此外，高尿酸引起胰島素抵抗的機(jī)制可能也與高尿酸所導(dǎo)致的炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激狀態(tài)改變相關(guān)。研究證實，胰島素除了可以調(diào)控血糖水平，還可以調(diào)節(jié)血管緊張度，促使血管舒張。因此胰島素抵抗也是內(nèi)皮功能障礙發(fā)生的原因。胰島素可以激活PI3K/蛋白激酶B(Akt)/eNOS通路，刺激eNOS，引起一氧化氮的產(chǎn)生，促進(jìn)血管舒張和血液流動。胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)下，Akt和eNOS磷酸化受阻、胰島素受體底物-1、-2表達(dá)下調(diào)或缺失，致使內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮產(chǎn)生減少。此外，尿酸也可以通過影響PI3K/Akt/eNOS通路，抑制由胰島素引起的eNOS磷酸化作用和一氧化氮的產(chǎn)生，進(jìn)一步引起內(nèi)皮功能障礙[15]?？傊?，高尿酸可以引起內(nèi)皮功能障礙和胰島素抵抗，胰島素抵抗也可以引起內(nèi)皮功能障礙，且胰島素抵抗會導(dǎo)致腎臟重吸收尿酸增加，微血管功能障礙又能引起腎臟尿酸排泄降低，反過來引起尿酸水平進(jìn)一步升高，對于高尿酸合并胰島素抵抗的患者，內(nèi)皮細(xì)胞的保護(hù)和降尿酸治療比單純尿酸升高的患者似乎更為重要。

3.2 高尿酸血癥伴隨脂肪因子分泌改變與內(nèi)皮功能障礙 高尿酸血癥引起的炎性反應(yīng)可以改變脂肪因子的釋放。近些年來，關(guān)于尿酸與脂肪因子的相關(guān)研究較少，且全部局限于尿酸和瘦素、脂聯(lián)素之間，3者之間的具體聯(lián)系及其機(jī)制，仍未十分清楚。

3.2.1 高尿酸血癥中低脂聯(lián)素血癥與內(nèi)皮功能障礙 脂聯(lián)素可升高高密度脂蛋白-膽固醇水平、降低極低密度脂蛋白和甘油三酯水平、改善內(nèi)皮功能、抗動脈粥樣硬化、抗炎、抗糖尿病等作用。近些年來的研究表明，高尿酸血癥患者體內(nèi)常伴隨著低脂聯(lián)素血癥。尿酸可以促進(jìn)單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)的表達(dá)和釋放，降低脂聯(lián)素的產(chǎn)生。日本的研究結(jié)果同樣顯示，尿酸水平升高與肌酐水平、血壓、血甘油三酯和γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶的升高相關(guān)，而脂聯(lián)素則隨著尿酸水平的升高而降低[16-17]。具體機(jī)制可能與內(nèi)皮功能障礙相關(guān)。脂聯(lián)素對于改善內(nèi)皮功能有益，通過激活MAPK、環(huán)氧合酶-2等，可以降低內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子的表達(dá)和單核細(xì)胞趨附、減少活性氧簇的產(chǎn)生、減輕內(nèi)皮細(xì)胞氧化應(yīng)激、減少內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)被氧化的低密度脂蛋白和棕櫚酸鹽、促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞eNOS磷酸化，從而增加一氧化氮產(chǎn)生、預(yù)防內(nèi)皮細(xì)胞凋亡、防止缺血-再灌注損傷。脂聯(lián)素也可以通過刺激PI3K/Akt，促進(jìn)一氧化氮的產(chǎn)生。同時，通過激活過氧化物酶體增殖物活化受體-α、AMPK等，脂聯(lián)素可以刺激胰島素基因表達(dá)，以及胰島素顆粒的細(xì)胞外分泌，從而增加胰島素分泌。同時，脂聯(lián)素可以強(qiáng)有力地舒張肌肉內(nèi)的微脈管系統(tǒng)并且通過依賴一氧化氮的途徑擴(kuò)大肌肉中內(nèi)皮細(xì)胞交換面積，從而增加肌肉胰島素的濃度、攝取、利用[18]。低脂聯(lián)素血癥所帶來的內(nèi)皮功能障礙會加重胰島素抵抗和反應(yīng)性高胰島素血癥，后者會增加腎臟對尿酸的重吸收，進(jìn)一步加重高尿酸血癥。因此，高尿酸血癥合并低脂聯(lián)素血癥的患者體內(nèi)，內(nèi)皮細(xì)胞受損程度可能較單一高尿酸血癥或者單一低脂聯(lián)素血癥嚴(yán)重，促炎因子、氧化應(yīng)激水平也應(yīng)該相對較高。

3.2.2 高尿酸血癥中高瘦素血癥與內(nèi)皮功能障礙 瘦素參與調(diào)控血壓、血管舒張、血管生成、血管鈣化、動脈粥樣硬化、氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)、胰島素抵抗、生殖功能、影響神經(jīng)內(nèi)分泌軸和胎兒宮內(nèi)生長發(fā)育等過程。研究證實，高尿酸血癥患者體內(nèi)普遍存在高瘦素血癥。研究表明，高尿酸血癥受試者體內(nèi)存在明顯高的瘦素水平、胰島素抵抗指數(shù)、體重指數(shù)、腰臀比、甘油三酯水平、甘油三酯/高密度脂蛋白比和低的高密度脂蛋白-膽固醇[19]。Fruehwald-Schultes等[20]的研究結(jié)果同樣也顯示，瘦素水平與血尿酸水平、體重指數(shù)、體脂含量、腰圍、臀圍和腰臀比呈正相關(guān)。多元逐步線性回歸分析顯示，高尿酸血癥與高瘦素血癥獨(dú)立相關(guān)。高尿酸血癥伴隨高瘦素血癥對內(nèi)皮功能障礙的發(fā)生影響也很顯著。瘦素可以作用于內(nèi)皮細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞上的受體，影響血管緊張度，激活MAPK途徑，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞的增殖、遷移，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞的氧化應(yīng)激。正常機(jī)體內(nèi)，瘦素激活A(yù)MPK和PKB/Akt途徑，促進(jìn)eNOS磷酸化，刺激一氧化氮和內(nèi)皮依賴性超極化因子的產(chǎn)生。瘦素還可以升高一氧化氮的第二信使cGMP，誘導(dǎo)內(nèi)皮依賴的血管舒張。瘦素激活內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)的Akt/eNOS途徑獨(dú)立于PI3K通路。但是在病理狀況如代謝綜合征，通過與血管細(xì)胞壁上表達(dá)的受體結(jié)合、增加活性氧簇的形成等，瘦素可以誘導(dǎo)氧化應(yīng)激反應(yīng)，使得MCP-1、 腫瘤壞死因子-α、IL-6和內(nèi)皮素-1表達(dá)上升，內(nèi)皮細(xì)胞黏附因子如基質(zhì)金屬蛋白酶、血管內(nèi)皮生長因子表達(dá)增強(qiáng)，從而損傷平滑肌功能，介導(dǎo)內(nèi)皮依賴的血管舒張功能損傷。高瘦素血癥時，瘦素受體表達(dá)下調(diào)，C反應(yīng)蛋白、氧化應(yīng)激等都會導(dǎo)致一氧化氮舒張血管的作用發(fā)生抵抗，從而促使內(nèi)皮功能障礙[21]。因此，高尿酸血癥伴有高瘦素血癥的患者體內(nèi)，內(nèi)皮功能受損比單純高尿酸血癥可能更為嚴(yán)重，其伴隨的血管病變，如CKD、視網(wǎng)膜病變、血管鈣化、血管僵硬等可能更加嚴(yán)重。

4 討論

對于無癥狀高尿酸血癥患者，2012年美國風(fēng)濕病學(xué)會指南和歐洲各國指南都沒有明確給出治療方案，各國對于無癥狀高尿酸血癥的治療還沒有達(dá)成共識[22-24]。有調(diào)查顯示，美國只有大約4%的風(fēng)濕病專家對無癥狀高尿酸血癥患者給予治療[25]?，F(xiàn)有研究已經(jīng)證實，尿酸可以減少一氧化氮產(chǎn)生，引起血管平滑肌細(xì)胞增殖、RAS表達(dá)增強(qiáng)、氧自由基增加、炎性因子及趨化因子產(chǎn)生增加，繼而損傷內(nèi)皮細(xì)胞，從而引起血管并發(fā)癥。此外，長期慢性血尿酸水平升高，常伴隨著胰島素抵抗、脂肪因子分泌改變，如高瘦素血癥、低脂聯(lián)素血癥等，均會導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)發(fā)生一系列變化，如Janus激酶/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子3、PI3K/Akt/eNOS、MAPK等通路受影響，降低一氧化氮、eNOS的產(chǎn)生與利用，增加活性氧簇，促進(jìn)內(nèi)皮受損，從而引起心血管疾病、CKD等疾病的發(fā)生。因此，高尿酸血癥對機(jī)體的危害，尤其是對血管內(nèi)皮的損害，大大增加了高尿酸血癥的致死率。2010年中國痛風(fēng)診治指南明確指出，對于無癥狀高尿酸血癥，臨床也應(yīng)給予關(guān)注。來自日本的指南推薦，對于無癥狀高尿酸血癥患者，如果尿酸水平gt;8 mg/dl(1 mg/dl≈6 mmol/L)，應(yīng)給予生活方式干預(yù)或者藥物治療。而對于尿酸在7～8 mg/dl的患者，如果不存在心血管或者代謝性疾病風(fēng)險，是否需要接受降低尿酸治療，以減少長期慢性高尿酸血癥所引起的內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，預(yù)防CKD、心血管疾病等，尚缺乏足夠的研究證據(jù)，仍需未來更多、更大樣本、更高質(zhì)量的臨床及基礎(chǔ)研究提供可靠證據(jù)。

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Hyperuricemiaandendothelialdysfunction

LiuHuaying,GuDanyang,ShaoJiaqing.

DepartmentofEndocrinology,TheNanjingGeneralHospitalofNanjingMilitaryCommand,Nanjing210002,China

Correspondingauthor:ShaoJiaqing,Email:shaojiaqing@nju.edu.cn

Hyperuricemia is a common disease that is related to metabolic syndrome and has relationship with the occurrence of endothelial dysfunction. Uric acid can induce endothelial dysfunction directly by increasing the oxidative stress, upregulating Ras-mitogen-activated protein kinase signal transduction pathway, inducing mitochondrial calcium overload significantly, reducing the production and bio-utilization of nitric oxide. In addition, by the accompanied diseases of hyperuricemia such as insulin resistance, hypoadiponectinaemia and hyperleptinemia, hyperuricemia can also cause endothelial dysfunction indirectly through affecting many pathways, such as the phosphatidyl inositol 3 kinase/serine-threonine protein kinase(Akt)/endothelial nitric oxide synthase and AMP activated protein kinase-endothelial nitric oxide synthase pathways. Whether to receive urate-lowering therapy or not hasn′t reached a consensus for those patients with asymptomatic hyperuricemia. But after analyzing the relation between hyperuricemia and endothelial dysfunction, there are evidences supporting giving those asymptomatic hyperuricemic patients urate-lowering therapy at the right time.

Hyperuricemia; Endothelial dysfunction; Insulin resistance; Hypoadiponectinaemia; Hyperleptinemia

10.3760/cma.j.issn.1673-4157.2016.06.14

210002 南京軍區(qū)南京總醫(yī)院內(nèi)分泌科

邵加慶，Email: shaojiaqing@nju.edu.cn

2015-11-22)