肖艷新 邊志穎 趙新翠 陳婕 胡艷云 孫倩 白玉 周榮華 王君

·論著·

代謝綜合征患者血清色素上皮衍生因子水平變化的研究

肖艷新 邊志穎 趙新翠 陳婕 胡艷云 孫倩 白玉 周榮華 王君

目的探討代謝綜合征(MS)患者血清色素上皮衍生因子(PEDF)水平的變化及其在MS發(fā)生、發(fā)展中的意義。方法將93例門診及住院MS患者按指標(biāo)異常個數(shù)分為3個代謝指標(biāo)異常組(Ⅲ組，n=30)、4個代謝指標(biāo)異常組(Ⅳ組，n=42)、5個代謝指標(biāo)異常組(Ⅴ組，n=20)。35名門診體檢正常人群作為正常對照組(NC組)。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗測定血清PEDF濃度，同時測量身高、體重、腰圍、血壓，測定血脂、空腹血糖、空腹胰島素、血清纖維蛋白原含量，計算穩(wěn)態(tài)模型評估-胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)。采用多元逐步回歸法分析PEDF的相關(guān)危險因素。結(jié)果4組患者血清PEDF及纖維蛋白原水平逐漸升高(F=23.852、9.671，P均lt;0.01)。PEDF與體重指數(shù)、腰圍、收縮壓、舒張壓、甘油三酯、纖維蛋白原、空腹血糖、空腹胰島素、HOMA-IR呈正相關(guān)(r=0.253～0.440，P均lt;0.01)，與高密度脂蛋白-膽固醇(HDL-C)呈負相關(guān)(r=-0.334，Plt;0.01)。纖維蛋白原、HDL-C、空腹血糖、HOMA-IR是PEDF的相關(guān)危險因素(t=-2.977～3.793，P均lt;0.05)。結(jié)論隨著MS代謝異常指標(biāo)個數(shù)的增多，PEDF水平升高，且與糖、脂代謝紊亂和胰島素抵抗相關(guān)。PEDF可能是MS發(fā)病的預(yù)測因子。

代謝綜合征；色素上皮衍生因子；纖維蛋白原；胰島素抵抗

代謝綜合征(MS)是多種代謝成分異常聚集的病理狀態(tài)，主要表現(xiàn)為肥胖、高血糖、高血壓、血脂異常等。研究顯示，MS的發(fā)病機制與胰島素抵抗和代謝性炎性反應(yīng)有關(guān)[1]。色素上皮衍生因子(PEDF)具有抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)、促進內(nèi)皮細胞凋亡等作用，研究發(fā)現(xiàn)，其與肥胖和糖、脂代謝紊亂有重要關(guān)系[2-4]。本研究旨在探討MS患者血清PEDF水平變化及與MS代謝組分的關(guān)系，探討其相關(guān)危險因素。

1 對象和方法

1.1 研究對象及分組 選取2014年2月至2015年6月就診于保定市第一中心醫(yī)院門診及住院的93例MS患者，其中男性47例，女性46例，年齡33～65歲，平均年齡(52.4±7.3)歲。另選取35名同期門診體檢健康者作為正常對照組(NC組)。MS的診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會2013年修訂標(biāo)準(zhǔn)：(1)腹型肥胖：男性腰圍≥90 cm，女性≥85 cm。(2)高血糖：空腹血糖≥6.1 mmol/L，或糖負荷后2 h血糖≥7.8 mmol/L和(或)已確診糖尿病并治療者。(3)高血壓：血壓≥130/85 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)及(或)已經(jīng)確認為高血壓并治療者。(4)空腹甘油三酯≥1.7 mmol/L。 (5)空腹高密度脂蛋白-膽固醇(HDL-C)lt;1.04 mmol/L。以上具備3項或更多項即可診斷MS[5]。按照指標(biāo)異常個數(shù)將MS患者分為3個代謝指標(biāo)異常組(Ⅲ組，n=30)、4個代謝指標(biāo)異常組(Ⅳ組，n=42)、5個代謝指標(biāo)異常組(Ⅴ組，n=21)。其中未確診2型糖尿病的患者均進行口服葡萄糖耐量試驗明確血糖情況，確診的2型糖尿病患者繼續(xù)原有治療方案。排除標(biāo)準(zhǔn)：血壓大于180/120 mmHg者；糖尿病酮癥患者，嚴重的心、肺、肝臟疾患；惡性腫瘤、風(fēng)濕性疾病等系統(tǒng)性疾病患者。本研究遵循赫爾辛基宣言并經(jīng)本院倫理委員會批準(zhǔn)，所有受檢者均簽署知情同意書。

1.2 研究方法 所有研究對象測量身高、體重、腰圍、血壓。抽取研究對象過夜空腹靜脈血，采用Olympus AU2700全自動生化分析儀測定甘油三酯、總膽固醇、低密度脂蛋白-膽固醇(LDL-C)、HDL-C、空腹血糖；SysmexCA-7000凝固法測定纖維蛋白原；放射免疫法測定血清胰島素；酶聯(lián)免疫吸附試驗測定血清PEDF水平，試劑盒購自美國Chemicon公司。計算穩(wěn)態(tài)模型評估-胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)=空腹血糖×空腹胰島素/22.5。

2 結(jié)果

2.1 4組一般資料比較 4組性別構(gòu)成比及年齡比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均gt;0.05)。MS各組收縮壓、舒張壓、體重指數(shù)、腰圍均高于NC組(P均lt;0.01)。MS各組間比較，Ⅴ組收縮壓、舒張壓高于Ⅳ組(P均lt;0.01)，Ⅳ組、Ⅴ組體重指數(shù)及腰圍均高于Ⅲ組(P均lt;0.01)，見表1。

2.2 4組實驗室檢測指標(biāo)水平比較 MS各組總膽固醇、LDL-C、甘油三酯水平均高于NC組，HDL-C水平低于NC組(P均lt;0.01)。MS各組間比較，Ⅴ組總膽固醇、LDL-C、甘油三酯水平高于Ⅲ組(P均lt;0.05)，HDL-C水平低于Ⅲ組，Ⅴ組甘油三酯水平高于Ⅳ組，HDL-C水平低于Ⅳ組(P均lt;0.05)。MS各組空腹血糖、空腹胰島素水平高于NC組(P均lt;0.01)。MS各組間比較，Ⅳ組、Ⅴ組空腹血糖、空腹胰島素水平高于Ⅲ組(P均lt;0.05)。4組HOMA-IR逐漸升高(Plt;0.05)，見表2。

2.3 4組PEDF、纖維蛋白原水平比較 4組血清PEDF、纖維蛋白原水平逐漸升高(P均lt;0.01)。MS組纖維蛋白原水平均高于NC組，Ⅴ組纖維蛋白原水平高于Ⅲ組(P均lt;0.05)，見表3。

表1 各組一般資料比較

注：NC組：正常對照組；Ⅲ組：3個代謝指標(biāo)異常組；Ⅳ組：4個代謝指標(biāo)異常組；Ⅴ組：5個代謝指標(biāo)異常組；與NC組相比，aPlt;0.05；與Ⅲ組相比，bPlt;0.05；與Ⅳ組相比，cPlt;0.05；1 mmHg=0.133 kPa

表2 各組臨床資料比較

注：NC組：正常對照組；Ⅲ組：3個代謝指標(biāo)異常組；Ⅳ組：4個代謝指標(biāo)異常組；Ⅴ組：5個代謝指標(biāo)異常組；TC：總膽固醇；LDL-C：低密度脂蛋白-膽固醇；HDL-C：高密度脂蛋白-膽固醇；TG：甘油三酯；FPG：空腹血糖；INS：空腹胰島素；HOMA-IR：穩(wěn)態(tài)模型評估-胰島素抵抗指數(shù)；與NC組相比，aPlt;0.05；與Ⅲ組相比，bPlt;0.05；與Ⅳ組相比，cPlt;0.05

表3 4組血清PEDF與纖維蛋白原比較

注：NC組：正常對照組；Ⅲ組：3個代謝指標(biāo)異常組；Ⅳ組：4個代謝指標(biāo)異常組；Ⅴ組：5個代謝指標(biāo)異常組；PEDF：色素上皮衍生因子；與NC組相比，aPlt;0.05；與Ⅲ組相比，bPlt;0.05；與Ⅳ組相比，cPlt;0.05

2.4 PEDF與血壓、腰圍、體重指數(shù)及糖、脂代謝指標(biāo)的相關(guān)分析 單變量相關(guān)分析顯示，PEDF與體重指數(shù)、腰圍、收縮壓、舒張壓、甘油三酯、纖維蛋白原、空腹血糖、空腹胰島素、HOMA-IR呈正相關(guān)(r=0.266，0.285，0.291，0.389，0.307，0.440，0.402，0.253，0.327，P均lt;0.01)，與HDL-C呈負相關(guān)(r=-0.334，Plt;0.01)。

2.5 PEDF與存在相關(guān)性指標(biāo)的多元逐步回歸分析 以PEDF為應(yīng)變量，以體重指數(shù)、腰圍、收縮壓、舒張壓、甘油三酯、纖維蛋白原、空腹血糖、空腹胰島素、HOMA-IR、HDL-C為自變量進行多元逐步回歸分析顯示，纖維蛋白原、HDL-C、空腹血糖、HOMA-IR是PEDF的相關(guān)危險因素(P均lt;0.05)，見表4。

3 討論

MS是一組以肥胖、高血糖、高血壓、血脂異常等聚集發(fā)病的臨床征候群，還包括高胰島素血癥、高尿酸血癥及促血栓狀態(tài)如纖維蛋白原異常等。PEDF首次從視網(wǎng)膜色素上皮細胞中被發(fā)現(xiàn)，但體內(nèi)脂肪組織和肝臟是其分泌的主要來源[6]。其減少氧化應(yīng)激反應(yīng)、促血管內(nèi)皮細胞凋亡等作用在糖尿病微血管并發(fā)癥中被認為具有保護性意義[7-8]。 研究發(fā)現(xiàn)，MS及胰島素抵抗者血清PEDF水平明顯升高，減重后PEDF水平下降，PEDF與肥胖、高血壓及糖、脂代謝紊亂有重要關(guān)系[2-4，9-11]。

本研究顯示，MS患者較NC組人群代謝紊亂明顯增加，具有更高的血壓及體重指數(shù)。MS患者代謝組分越多，代謝異常越嚴重。Ⅴ組血壓、甘油三酯及HOMA-IR水平最高，HDL-C水平最低，而PEDF水平在各組逐漸升高，Ⅴ組最高，提示PEDF水平隨著代謝異常加重而升高。Stejskal等[12]研究112例高加索MS患者后發(fā)現(xiàn)，MS患者血清PEDF水平較健康人群升高，與體重指數(shù)、C反應(yīng)蛋白、HOMA-IR相關(guān)，以PEDF為14.9 mg/L作為切點，其診斷MS的特異性和敏感性分別為58.9%、86.7%，并指出代謝紊亂導(dǎo)致肝臟合成PEDF增加，而非PEDF水平升高直接導(dǎo)致代謝紊亂，促使MS發(fā)病。Chen等[13]通過對520名中國人10年前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，PEDF水平是男性10年后MS發(fā)病的預(yù)測因子，PEDF與甘油三酯及高血壓相關(guān)。本研究結(jié)果提示MS患者PEDF水平較正常人群升高，與上述研究一致，而多元逐步回歸提示HDL-C、空腹血糖、HOMA-IR、纖維蛋白原是PEDF相關(guān)危險因素，PEDF與體重指數(shù)及血壓不相關(guān)，與Chen等[13]研究不一致，考慮可能與入組人群不同有關(guān)。纖維蛋白原由肝細胞及巨核細胞合成，是慢性炎性標(biāo)志物之一[14]。本研究發(fā)現(xiàn)纖維蛋白原在MS患者中升高，且是PEDF危險因素，提示MS存在慢性炎性反應(yīng)。

表4 PEDF相關(guān)危險因素的多元逐步回歸分析

注：HDL-C：高密度脂蛋白-膽固醇；HOMA-IR：穩(wěn)態(tài)模型評估-胰島素抵抗指數(shù)

動物研究發(fā)現(xiàn)，在2型糖尿病大鼠中，PEDF水平隨著大鼠體重及胰島素抵抗加重而增加[15]。長期注射PEDF可以改善大鼠脂代謝異常等情況，如果敲除大鼠PEDF基因則代謝紊亂加重。Gattu等[16]研究證實，PEDF 能夠通過抑制白細胞介素-1β介導(dǎo)的c-Jun氨基末端激酶活化，改善肝臟胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。但同時存在相反的研究結(jié)果，Crowe等[17]給瘦鼠注射PEDF后發(fā)現(xiàn)，血清PEDF水平升高，而胰島素敏感性下降，同時血清游離脂肪酸水平升高。給予肥胖大鼠注射PEDF抗體后，其胰島素敏感改善[18]。同樣Famulla等[19]及Carnagarin等[20]也報道， PEDF通過誘導(dǎo)炎性反應(yīng)發(fā)生，減弱胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，使脂肪細胞及平滑肌細胞產(chǎn)生胰島素抵抗。PEDF是造成MS發(fā)病的使動因素，還是代謝紊亂出現(xiàn)后肝臟等組織代償性合成PEDF增多？PEDF與MS及胰島素抵抗聯(lián)系的分子機制，尚有待于深入的實驗室研究和大樣本的臨床研究。

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Changesofserumpigmentepithelium-derivedfactorinpatientswithmetabolicsyndrome

XiaoYanxin*，BianZhiying，ZhaoXincui，ChenJie，HuYanyun，SunQian，BaiYu，ZhouRonghua,WangJun.

*DepartmentofEndocrinology，BaodingNO.1CentralHospital，Baoding071000,China

Correspondingauthor:WangJun,Email:Sunday47@163.com

ObjectiveTo investigate the level of serum pigment epithelium-derived factor (PEDF) in patients with metabolic syndrome(MS) and its significance in the occurrence and development of MS.MethodsA total of 93 outpatients and inpatients with MS were divided into three groups by the number of MS components: three abnormal components group (group Ⅲ，n=30), four abnormal components group(group Ⅳ，n=42) and five abnormal components group (group Ⅴ，n=21). A total of 35 normal subjects from outpatients

physical examination were included in control group. ELISA was used to detect the level of serum PEDF. Height, weight, waist circumference, blood pressure were measured and the level of blood lipid, fasting plasma glucose, fasting plasma insulin and fibrinogen were determined. Homeostatic model assessment of insulin resistance (HOMA-IR) was calculated. Multiple stepwise regression was used to analyze the related risk factors for PEDF.ResultsThe level of serum PEDF and fibrinogen increased gradually in the four groups(F=23.852，9.671，allPlt;0.01). The level of PEDF was positively correlated with body mass index，waist circumstance，systolic blood pressure，diastolic blood pressure，triglycerides，fibrinogen, fasting plasma glucose, fasting plasma insulin and HOMA-IR(r=0.253-0.440, allPlt;0.01), but negatively correlated with HDL-C(r=-0.334，Plt;0.01). Fibrinogen，high density lipoprotein-cholesterol，fasting plasma glucose and HOMA-IR were risk factors of PEDF(t=-2.977-3.793，allPlt;0.05).ConclusionsPEDF increases along with the increased number of abnormal components of MS. PEDF correlates with glycolipid metabolic disorders and insulin resistance and may have predictive value for the risk of MS.

Metabolic syndrome； Pigment epithelium-derived factor；Fibrinogen；Insulin resistance

10.3760/cma.j.issn.1673-4157.2016.06.02

071000 保定市第一中心醫(yī)院內(nèi)分泌科(肖艷新，邊志穎，趙新翠，陳婕，胡艷云，孫倩，白玉，王君); 074300 保定市淶源縣醫(yī)院綜合內(nèi)科(周榮華)

王君，Email：Sunday47@163.com

2016-01-22)