本刊記者：東來

王磊：核苷（酸）類抗乙肝病毒藥物使用的注意點

本刊記者：東來

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王磊：主任醫(yī)師，博士研究生導(dǎo)師，山東大學(xué)第二醫(yī)院感染/肝病科主任。中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會全國常務(wù)委員，中國醫(yī)師協(xié)會感染科醫(yī)師分會全國委員，中華醫(yī)學(xué)會全國醫(yī)療事故鑒定專家，《中華肝臟病雜志》等10余家雜志編委。

重點從事慢性乙肝、丙肝的抗病毒治療、肝炎病毒基因變異和抗肝炎病毒藥品不良反應(yīng)的研究。承擔(dān)和參加國家“十一五和十二五”科技重大專項、國家自然科學(xué)基金、山東省科技發(fā)展計劃攻關(guān)項目、山東省自然科學(xué)基金等課題。在Journal of Viral Hepatitis、J Gastroenterology and Hepatology、《中華肝臟病雜志》等雜志發(fā)表論文50余篇。

記者：在慢性乙型肝炎（乙肝）治療方面，尤其是核苷（酸）類抗病毒藥物的研發(fā)和臨床應(yīng)用和推廣，是乙肝治療的一個重大進(jìn)步，顯著的改善了慢性乙肝和乙肝肝硬化患者的預(yù)后，提高了患者的生存和生活質(zhì)量。請問你認(rèn)為還有哪些問題需要向老百姓談?wù)劇?/p>

王磊教授：主要有以下幾個方面。

1、耐藥問題

在中國，最早上市的核苷類藥物是拉米夫定，這個藥物本身的副作用不大，但是耐藥率較高，我們在拉米夫定上市不久就建立了前瞻性的臨床研究隊列，針對耐藥發(fā)現(xiàn)了幾個獨立的預(yù)測因素：（1）病毒載量高容易耐藥；（2）聯(lián)合干擾素可以減少耐藥；（3）更重要的是發(fā)現(xiàn)了肝硬化容易發(fā)生耐藥；（4）轉(zhuǎn)氨酶低者容易耐藥；該研究成果發(fā)表在2004年的《中華肝臟病學(xué)雜志》。為我國慢性乙肝防治指南提供了部分循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)。目前抗病毒治療的藥物越來越多，在符合治療指征的前提下，應(yīng)優(yōu)先選擇耐藥性低的藥物來進(jìn)行治療；對治療過程中出現(xiàn)病毒學(xué)突破者，應(yīng)進(jìn)行耐藥位點的檢測，針對性地調(diào)整抗病毒藥物。

2、停藥問題

（1）慢性乙型肝炎由于乙肝病毒和其疾病的特點，以及目前所能提供的抗病毒藥物在作用和療效方面所存在的缺憾，需要長期治療；但抗病毒治療仍屬于病因治療，也存在有限療程的特點。故在國內(nèi)外慢性乙肝防治指南中均列出了抗病毒藥物治療的推薦療程和停藥標(biāo)準(zhǔn)，但按照指南建議的療程和停藥標(biāo)準(zhǔn)停藥后療效能否持久并不確定。針對以上問題，我們率先在國內(nèi)進(jìn)行了相關(guān)研究，于2007年中華醫(yī)學(xué)會第十三次全國病毒性肝炎及肝病學(xué)術(shù)會議上進(jìn)行了大會發(fā)言，相關(guān)的研究結(jié)果分別發(fā)表在Journal of Viral Hepatitis和 J Gastroenterology and Hepatology，認(rèn)為e抗原陽性的慢乙肝患者達(dá)到指南的停藥標(biāo)準(zhǔn)可以有條件的停藥，如年齡小于30歲；對于e抗原陰性的慢乙肝患者不易停藥，除非達(dá)到HBsAg的陰轉(zhuǎn)。有關(guān)的研究論文已被美國肝病學(xué)會（AASLD）、亞太肝病學(xué)會（APASL）和世界衛(wèi)生 組織（WHO）的2015年版慢乙肝防治指南引用并為其提供了循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)。

3、藥物毒副反應(yīng)問題

核苷（酸）類抗病毒藥物安全性好、毒副作用小，但近年來已發(fā)現(xiàn)，阿德福韋酯可造成近曲腎小管的損傷，使其對磷的重吸收下降，尿磷排出增多，骨磷不斷釋放入血，從而出現(xiàn)骨礦化平衡破壞、骨密度下降的骨軟化。近2～3年我們已發(fā)現(xiàn)了近60例阿德福韋酯長期治療導(dǎo)致的腎性低血磷性骨軟化癥或低磷血癥。有發(fā)生骨折的、有臥床不起的、有拄拐的、有骨痛的、有的沒有癥狀僅僅血磷降低。由于該藥在基層醫(yī)院大量使用，廣大醫(yī)生還未認(rèn)識，如不能及時發(fā)現(xiàn)，將嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量甚至發(fā)生骨折而致殘，潛在的危害甚大。國家食品藥品監(jiān)管總局藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心曾邀請包括我們在內(nèi)的多名專家進(jìn)行了研討，并于2014年12月8日發(fā)出通報警示。

在此提醒臨床醫(yī)生對于服用阿德福韋酯的患者應(yīng)定期進(jìn)行血磷、堿性磷酸酶等肝腎功能的檢查，若血磷降低應(yīng)考慮阿德福韋酯造成的近曲腎小管的損傷；若出現(xiàn)骨痛和堿性磷酸酶升高應(yīng)考慮存在骨軟化，應(yīng)進(jìn)一步檢測骨密度和骨掃描。確診后要及時調(diào)整抗病毒方案、給予對癥治療，并隨訪監(jiān)測。