林達(dá)岑,林默君,周瑞祥

(福建醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院 1. 解剖學(xué)與組織胚胎學(xué)系、2. 生理學(xué)與病理生理學(xué)系, 福建 福州 350108)

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瞬時感受器電位通道在腫瘤增殖與遷移中的作用

林達(dá)岑1,林默君2,周瑞祥1

(福建醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院 1. 解剖學(xué)與組織胚胎學(xué)系、2. 生理學(xué)與病理生理學(xué)系, 福建 福州 350108)

瞬時感受器電位(transient receptor potential, TRP)超家族成員是位于細(xì)胞膜上的一類廣泛分布的非選擇性陽離子通道，激活TRP通道多可引起胞質(zhì)游離Ca2+濃度升高，調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、遷移和轉(zhuǎn)移。目前研究表明，TRP通道與多種腫瘤的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。該文對目前TRPC、TRPV和TRPM通道在腫瘤增殖與遷移中的作用進行綜述。

瞬時感受器電位；鈣通道；腫瘤；增殖；遷移；轉(zhuǎn)移

瞬時感受器電位(transient receptor potential,TRP) 超家族成員是機體內(nèi)一類廣泛分布的非選擇性陽離子通道，以四聚體的形式發(fā)揮功能，每個亞基包含6個跨膜螺旋和胞內(nèi)的N端和C端。根據(jù)序列同源性，這些通道可分為TRPC(Canonical)、TRPV(Vanilloid)、TRPM(Melastatin)、TRPP(Polycystin)、TRPA (Ankyrin)、TRPML(Muco-lipin)及TRPN(NOMP-C)7個亞家族，不同亞家族胞內(nèi)區(qū)包含不同的保守結(jié)構(gòu)域。TRP通道主要功能是使細(xì)胞感知周圍環(huán)境變化，如在腫瘤細(xì)胞中是感受其微環(huán)境中多種物理(溫度、滲透壓或機械應(yīng)力)或化學(xué)(pH、活性氧、氧分壓、生長因子和細(xì)胞因子)刺激的關(guān)鍵因素。

Ca2+是細(xì)胞內(nèi)廣泛存在的第二信使，根據(jù)其所具有空間特異性和時間依賴性瞬時增加進而觸發(fā)特定的細(xì)胞反應(yīng)。激活細(xì)胞膜上 TRP超家族成員可引起胞質(zhì)游離Ca2+濃度持續(xù)升高。腫瘤的發(fā)生和發(fā)展與細(xì)胞增殖、遷移和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。細(xì)胞分裂增殖功能依賴于細(xì)胞外Ca2+，在G1期的開始、G1/S和G2/M兩期轉(zhuǎn)換間通過基礎(chǔ)游離Ca2+升高或Ca2+瞬變增加參與細(xì)胞增殖和細(xì)胞周期進程[1]。細(xì)胞遷移是腫瘤細(xì)胞離開原發(fā)腫瘤侵襲其他組織的過程，是腫瘤轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵步驟。細(xì)胞轉(zhuǎn)移包括細(xì)胞的變形、侵襲、遷移和黏附等過程，腫瘤細(xì)胞運動遷移行為發(fā)生改變是由于其骨架發(fā)育缺陷和黏附分子表達(dá)異常。已證明Ca2+參與轉(zhuǎn)移的各個過程，包括細(xì)胞骨架和黏著斑(FA)組織，牽引力和方向感。

研究表明[2]，前列腺癌發(fā)生與TRPV1、TRPV2、TRPV6、TRPM8、TRPM2和TRPC6有關(guān)，乳腺癌發(fā)生涉及TRPC1、TRPC3、TRPC6、TRPM7、TRPM8和TRPV6。在肺癌發(fā)生中TRPC1、TRPC3、TRPC6、TRPC4和TRPM8等發(fā)生變化。本文綜述TRPC、TRPV和TRPM通道在腫瘤發(fā)生和發(fā)展中的作用，以及作為腫瘤診斷和預(yù)后標(biāo)記的可能性。

1 TPRC與腫瘤

TRPC亞家族的研究較多，包含TRPC1-7，其中人類TRPC2是假基因。TPRC可分為2組：① TRPC1/TRPC4/TRPC5是構(gòu)成Ca2+池操縱性Ca2+通道(store-operated calcium channels，SOCC)的分子基礎(chǔ)；② TRPC3/TRPC6/TRPC7是構(gòu)成受體操縱性Ca2+通道(receptor-operated calcium channels，ROCC)的分子基礎(chǔ)。ROCC和SOCC具有不同的激活機制。細(xì)胞因子或活性物質(zhì)作用于胞膜上相應(yīng)的受體，引起G蛋白偶聯(lián)的磷脂酶C(PLC)激活，PLC可將磷酯酰肌醇二磷酸(PIP2)分解為三磷酸肌醇(IP3)和二酰甘油(DAG)。DAG誘發(fā)開放的非選擇性陽離子通道被命名為ROCC，其介導(dǎo)的Ca2+內(nèi)流稱為ROCE(receptor-operated calcium entry)。IP3可觸發(fā)胞內(nèi)Ca2+池的耗竭，開放的另一種非選擇性陽離子通道被命名為SOCC，其介導(dǎo)的Ca2+內(nèi)流稱為SOCE(store-operated calcium entry)[3]。SOCE的啟動與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的基質(zhì)相互作用分子1(stromal interacting molecule，STIM1)和胞膜上的Orai蛋白(第一種被發(fā)現(xiàn)介導(dǎo)SOCC的蛋白)密切相關(guān)，過程如下：肌漿網(wǎng)/內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的STIM1可以感受IP3等引起的Ca2+池耗竭的信號而活化，活化的STIM1在肌漿網(wǎng)/內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上移位、聚集，通過靜電作用與胞膜上Orai通道耦合形成高分子復(fù)合體通道，介導(dǎo)SOCE；此外，TRPC1/TRPC4/TRPC5等也參與介導(dǎo)SOCE[4]，它們與STIM、Orai蛋白一起被稱為Ca2+池操縱Ca2+內(nèi)流復(fù)合體(store-operated calcium influx complex)[5]。

1.1 STIM/Orai和TRPC1/TRPC4/TRPC5 SOCE分子組成(如STIM、Orai和TRPC1/TRPC4/TRPC5)的表達(dá)水平在不同類型腫瘤上存在差異，大量證據(jù)支持SOCE參與腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞周期進程、增殖、遷移、轉(zhuǎn)移和逃避細(xì)胞凋亡，以及STIM和SOCC可作為腫瘤預(yù)后或治療策略合適的候選目標(biāo)。

1.1.1 STIM/Orai 研究發(fā)現(xiàn)，耐藥卵巢癌細(xì)胞中Orai1、STIM1和SOCE表達(dá)增強[6]。此外，相比結(jié)直腸癌、宮頸癌、肝癌、肺癌和腎透明細(xì)胞癌患者的癌前病變組織，也發(fā)現(xiàn)腫瘤組織中STIM1或Orai1過表達(dá)[7]。敲除或用藥物抑制STIM1-Orai1能有效地抑制乳腺癌、結(jié)直腸癌、宮頸癌、肝癌、鼻咽癌、表皮樣囊腫、膠質(zhì)瘤、 黑色素瘤和腎透明細(xì)胞癌細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移[8]。提示STIM/Orai1介導(dǎo)的SOCE通路的靶向治療有潛在的抗癌和治療價值。

SOCE調(diào)控腫瘤細(xì)胞增殖和遷移的分子機制[9]可以概括如下:① 敲低STIM1抑制SOCE將導(dǎo)致p21上調(diào)，細(xì)胞周期因子Cdc25C、cyclin E、cyclin D、CDCK2和CDCK4等下調(diào)，引起細(xì)胞周期阻滯;② 敲低STIM1或Orai1，抑制SOCE會損傷黏著斑翻轉(zhuǎn)，導(dǎo)致細(xì)胞遷移。其可能的調(diào)節(jié)過程：鈣調(diào)節(jié)蛋白酶、胞質(zhì)激酶Pyk2、小GTP酶Ras和Rac都是黏著斑調(diào)節(jié)劑，SOCE表達(dá)異常導(dǎo)致鈣調(diào)節(jié)蛋白酶和胞質(zhì)激酶Pyk2激活，調(diào)節(jié)遷移性宮頸癌細(xì)胞的黏著斑動態(tài)。Ras和Rac組成性表達(dá)激活可以挽救黏著斑翻轉(zhuǎn)以及由于抑制SOCE而導(dǎo)致乳腺癌細(xì)胞遷移的缺陷;③ 增強環(huán)氧合酶-2(COX-2)的表達(dá)和前列腺素E2(PGE2)的分泌，會使STIM1過表達(dá)，導(dǎo)致SOCE增強，進而促進結(jié)腸癌細(xì)胞遷移。鈣依賴性轉(zhuǎn)錄因子NFAT在這一過程中也發(fā)揮重要作用。

1.1.2 TRPC1/TRPC4/TRPC5 TRPC1介導(dǎo)的Ca2+內(nèi)流可明顯增強依賴表皮生長因子(EGF)的細(xì)胞增殖，調(diào)節(jié)過程如下：刺激表皮生長因子受體(EGFR)可引起TRPC1依賴的Ca2+內(nèi)流，而TRPC1介導(dǎo)的Ca2+內(nèi)流又能反過來增強EGFR自身磷酸化和活性。TRPC1通過EGFR磷酸化和EGF激活所誘導(dǎo)的磷脂酰肌醇-3-激酶 (phosphoinositide 3-kinases,PI3K)/Akt和MAPK下游信號通路來調(diào)控增殖。敲低TRPC1，使內(nèi)皮祖細(xì)胞停滯在G0/G1期或使膠質(zhì)瘤細(xì)胞中產(chǎn)生不完全分裂，引起細(xì)胞生長抑制[10]。TRPC1和TRPC4的表達(dá)與非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的分化程度相關(guān)，NSCLC中RNAi耗竭TRPC1可誘導(dǎo)細(xì)胞阻滯在G0/G1期，明顯減緩細(xì)胞生長[11]。Englerin A是一種從植物中分離得到倍半萜，對腎癌細(xì)胞表現(xiàn)出很高的活性抑制和選擇性。研究發(fā)現(xiàn)，englerin A激活鈣離子內(nèi)流和膜去極化都需依賴TRPC4 或TRPC5的表達(dá)，而TRPC4和TRPC5作為englerin A細(xì)胞效能目標(biāo)可以導(dǎo)致癌細(xì)胞生長抑制[12]。

TRPC1也有引起腫瘤細(xì)胞遷移的作用，TRPC1在幾種人腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞系中表達(dá)，通過EGF介導(dǎo)定向遷移，TRPC1藥理抑制劑和RNAi耗竭TRPC1表達(dá)，會影響EGF介導(dǎo)的趨化遷移[13]。肺癌細(xì)胞系A(chǔ)-549細(xì)胞中TRPC1靜默明顯降低毒胡蘿卜素誘導(dǎo)的SOCE，提示在A-549細(xì)胞中TRPC1介導(dǎo)SOCE。惡性腦膠質(zhì)瘤中，中斷脂筏會損害TRPC1電流，減少SOCE并抑制腫瘤細(xì)胞趨化性遷移[14]。在長期化療的乳腺癌中可以觀察到TRPC5高表達(dá)，其介導(dǎo)下游低氧誘導(dǎo)因子1α(HIF-1α)在核內(nèi)累積，激活促進腫瘤血管生成的血管內(nèi)皮生長因子的轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致腫瘤遷移增加，降低化療效果[15]。1.2 TRPC3/TRPC6 TRPC3和TRPC6是ROCE的分子基礎(chǔ)，而ROCE是胞外激動劑和PLC通路激活過程中非常重要的效應(yīng)器。多不飽和脂肪酸(PUFA)調(diào)節(jié)TRPC3的活性，是乳腺癌細(xì)胞中調(diào)節(jié)Ca2+通道的新方法[14]。研究表明，卵巢上皮性腫瘤中TRPC3表達(dá)升高，而其沉默將降低卵巢癌細(xì)胞株體外增殖和減緩腫瘤在體內(nèi)形成[16]。與良性前列腺增生相比，前列腺癌組織中介導(dǎo)ROCE的TRPC6 蛋白和mRNA表達(dá)明顯增加，而α1-腎上腺素受體(AR)通過TRPC6依賴性Ca2+內(nèi)流激活NFAT通路，可促進原發(fā)性前列腺癌上皮增殖，反義TRPC6沉默可以降低上述作用，表明TRPC6可以調(diào)控細(xì)胞增殖和NFAT通路。TRPC6還參與兒茶酚胺的促有絲分裂作用。TRPC6在肝癌、胃癌、食道癌和腦膠質(zhì)瘤中表達(dá)升高，TRPC6 siRNA將腫瘤細(xì)胞阻滯在G2/M期，明顯抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞系、食管癌和乳腺癌的增殖[17-18]。

乳腺癌上皮細(xì)胞系MDA-MB-231 中，TRPC3和TRPC6通道形成異源多聚體被激活，可以應(yīng)答PIP2水解激動劑并調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖。TRPC3和TRPC6的表達(dá)也與NSCLC的分化程度相關(guān)[11]。乳腺癌細(xì)胞MCF-7上也發(fā)現(xiàn)TRPC1和TRPC6 形成的異源多聚體陽離子通道。此外，人類乳腺導(dǎo)管癌(HBDA)組織中TRPC1和TRPC6高水平表達(dá)[18]，與Scarff-Bloom-Richardson(SBR)分級、Ki-67增殖指數(shù)和腫瘤的大小相關(guān)。TRPC1介導(dǎo)的胞質(zhì)游離Ca2+濃度升高激活鈣依賴鈣調(diào)蛋白(CAMK)，CAMK引起ERK的磷酸化，并通過細(xì)胞周期蛋白D1(cyclin D1)調(diào)節(jié)MCF-7細(xì)胞增殖[19]。利用T1E3和T367E3抗體封閉A549細(xì)胞孔隙，能特異性抑制 TRPC1和TRPC6以降低細(xì)胞的有絲分裂，進而抑制A549細(xì)胞增殖，反之TRPC1和TRPC6過表達(dá)可增加細(xì)胞增殖。

2 TRPV和腫瘤

TRPV通道蛋白由6個成員組成，可分為3組：① TRPV1/TRPV2/TRPV4。TRPV1 是一種感覺效應(yīng)器通道；TRPV2可以被熱、機械應(yīng)力和生長因子激活；TRPV4是具有一定離子選擇性的外向整流陽離子通道，能感受胞外滲透壓的變化，當(dāng)胞外滲透壓降低時，TRPV4 通道開放;② TRPV3。TRPV3是一種溫度感受器通道，當(dāng)溫度從22 ℃升高到40 ℃時開放，對Ca2+的通透性較高;③ TRPV5/6。TRPV5和TRPV6通道具有高度的Ca2+選擇性，通道電流具有很強的內(nèi)向整流特性。

2.1 TRPV2/TRPV4 Akt信號通路在維持細(xì)胞存活和增殖過程中具有關(guān)鍵作用，PI3K介導(dǎo)的信號通路調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖、分化、凋亡等活動，都與人類多種惡性腫瘤密切相關(guān)。TRPV4通過調(diào)控Akt蛋白磷酸化來抑制肝星狀細(xì)胞(HSC)的活化增殖，在肝纖維化和肝癌的進展中發(fā)揮作用[20]。溶血磷脂、溶血磷脂酰膽堿(LPC)、溶血磷脂酰肌醇(LPI)和腎上腺髓質(zhì)素(AM)可以激活PI3K信號通路，使TRPV2易位到胞膜，升高胞質(zhì)Ca2+濃度，通過黏著斑激酶(FAK)磷酸化，導(dǎo)致黏附松動或減少，反過來促進了前列腺癌PC3細(xì)胞遷移或侵襲[21-22](Fig 1)。

轉(zhuǎn)移性前列腺癌腫瘤樣本中的TRPV2表達(dá)水平高于非轉(zhuǎn)移的腫瘤樣本和原發(fā)腫瘤，體外實驗中雄激素剝奪誘導(dǎo)TRPV2表達(dá)，細(xì)胞靜息Ca2+增加，遷移作用增強，表明TRPV2在遷移和侵襲中發(fā)揮作用。此外，抑制TRPV2降低了腫瘤的大小和許多入侵標(biāo)志物的表達(dá)。提示TRPV2可能是雄激素非依賴性的侵略型前列腺癌的靶點[22]。

TRPV4作為乳腺癌血管生成的一個重要組成部分，在乳腺癌來源的內(nèi)皮細(xì)胞中的表達(dá)明顯高于人微血管內(nèi)皮細(xì)胞，高表達(dá)的TRPV4可以促進鈣離子內(nèi)流和細(xì)胞遷移。研究發(fā)現(xiàn)[23],TRPV4特異性激動劑GSK1016790A與化療藥物順鉑聯(lián)合應(yīng)用，通過TRPV4活化促使腫瘤血管形成與成熟，可明顯抑制肺癌的生長。TRPV4還可以通過調(diào)節(jié)細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)以控制肝癌細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移。此外研究還發(fā)現(xiàn)TRPV4在胰腺癌、結(jié)直腸癌和胃癌中表達(dá)上調(diào)，在食管癌、前列腺癌中表達(dá)下調(diào)[24]。

2.2 TRPV6 前列腺癌細(xì)胞中TRPV6介導(dǎo)的SOCE，并非通過激活STIM1，而是通過Orai1/TRPC1介導(dǎo)的Ca2+/Annexin I/S100A11通路激活，將通道轉(zhuǎn)位到胞膜，增加Ca2+內(nèi)流，對SOCE產(chǎn)生作用[25]。此外，過表達(dá)的TRPV6通過細(xì)胞內(nèi)信號通路GSK3β、MAP激酶和Akt，參與前列腺癌細(xì)胞PC-3和乳腺癌細(xì)胞MCF-7細(xì)胞的增殖。其中，在TRPV6過表達(dá)的PC3細(xì)胞誘導(dǎo)的腫瘤中可檢測到cyclin D1、CDK4和PCNA等細(xì)胞周期標(biāo)記物[25]。

Ca2+與細(xì)胞存活率有關(guān)，可以促進G1期向S期轉(zhuǎn)換。敲低TRPV6減少Ca2+內(nèi)流，使S期細(xì)胞的百分?jǐn)?shù)明顯減少，引起24 h內(nèi)細(xì)胞積累在G1期[1]。TRPV6靜默可減少基礎(chǔ)Ca2+內(nèi)流，使乳腺癌細(xì)胞系內(nèi)源性基因表達(dá)增加[26]。此外，在T47D乳腺癌細(xì)胞中，TRPV6 不表達(dá)則腫瘤細(xì)胞存活率降低，雌激素增加則TRPV6 mRNA表達(dá)增加。

Fig 1 TRPV2, TRPM7 and TRPM8 involved in intracellular calcium increase link to migration in cancer cells(plotted by reference 2)

Lysophosphatidylcholine(LPC) and lysophosphatidylinositol(LPI), adrenomedullin(AM), focal adhesion kinase(FAK), phosphorylation of FAK(Y397), focal adhesion(FA), prostate specific antigen(PSA), phosphoinositide 3-kinases(PI3K), diacylglycerol(DAG), protein kinase C(PKC), phospholipase C(PLC), phosphatidylinositol(4,5)bisphosphate(PIP2).

TRPV6也被認(rèn)為是惡性腫瘤進展和侵襲力的預(yù)測標(biāo)志，在晚期前列腺癌中TRPV6 mRNA高表達(dá)，與格里森N7級(gleason N7 grading)相關(guān)。研究表明，相比正常和良性上皮細(xì)胞(PREC，Bph1)，TRPV6 mRNA在人前列腺癌細(xì)胞株(LNCaP和PC3)中表達(dá)增加[26]。TRPV6的遷移和侵襲作用使其在甲狀腺、結(jié)腸癌和卵巢癌中的腫瘤侵襲部位高表達(dá)[18]。

3 TRPM和腫瘤

TRPM通道蛋白亞家族有8個成員，根據(jù)同源性分為4 組：① TRPM1 /TRPM3。TRPM1可能與黑色素瘤細(xì)胞有關(guān)；TRPM3 通道可能參與調(diào)節(jié)腎臟滲透壓平衡;② TRPM6/TRPM7。TRPM6和TRPM7對Ca2+和Mg2+都有通透性，對細(xì)胞內(nèi)Ca2+平衡起關(guān)鍵作用。TRPM7還受機械刺激調(diào)節(jié);③ TRPM2/TRPM8。在表達(dá)TRPM2的人胚腎細(xì)胞中，二磷酸腺苷核糖核苷(adenosine2dip hosp hate ribose，ADP2ribose) 能激活TRPM2 通道，導(dǎo)致Ca2+內(nèi)流。TRPM8遇冷后被激活，胞外Ca2+進入神經(jīng)元，并誘發(fā)動作電位，并對細(xì)胞內(nèi)pH值敏感;④ TRPM4/TRPM5。TRPM4和TRPM5的開放依賴于胞內(nèi)Ca2+濃度的升高，并受電壓調(diào)節(jié)。目前認(rèn)為，TRPM5主要介導(dǎo)甜和苦這兩種味覺的傳遞，在舌、胃、小腸中表達(dá)較高。TRPM與腫瘤的關(guān)系研究目前多集中于TRPM7和TRPM8(Fig 1)。

3.1 TRPM7 TRPM7的獨特在于其非典型絲氨酸/蘇氨酸激酶結(jié)構(gòu)域和其對Ca2+和Mg2+通透性。正常細(xì)胞和前列腺癌細(xì)胞中TRPM7均有表達(dá)，增加細(xì)胞外Ca2+/Mg2+比會導(dǎo)致前列腺癌細(xì)胞較正常細(xì)胞增殖明顯增加[27]，但TRPM7的表達(dá)不依賴于Ca2+/Mg2+比本身。同組實驗顯示，膽固醇激活TRPM7通道并增加細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平，不僅提高了TRPM7表達(dá)，還可誘導(dǎo)Akt和(或)活化ERK通路，促進前列腺癌細(xì)胞的增殖[28]。TRPM7在MCF-7乳腺癌細(xì)胞增殖中發(fā)揮作用，其過表達(dá)可能提示是高級別和高增殖的乳腺癌。

TRPM7高表達(dá)與多種腫瘤侵襲性標(biāo)志物密切相關(guān)，循環(huán)中高膽固醇水平已被證明增加前列腺癌整體侵襲性風(fēng)險。膽固醇激活TRPM7通道增加了基礎(chǔ)Ca2+濃度，刺激鈣依賴蛋白(鈣蛋白酶，Calpain)，降低了鈣黏附蛋白E(E-cadherin)的表達(dá)[28]，調(diào)節(jié)前列腺癌細(xì)胞的遷移(Fig 1)。TRPM7由于其激酶活性(MAPK通路的激活和細(xì)胞黏附調(diào)節(jié))中鈣依賴的方式，在乳腺癌細(xì)胞中也調(diào)節(jié)細(xì)胞遷移和轉(zhuǎn)移[27]。在對照或EGF激活條件下，抑制TRPM7可降低乳腺癌細(xì)胞遷移[29]。

3.2 TRPM8 TRPM8沉默和薄荷醇介導(dǎo)的TRPM8激活[30]都可以降低前列腺癌細(xì)胞株LNCaP細(xì)胞活力，體現(xiàn)了Ca2+信號作為治療前列腺癌細(xì)胞潛在的藥物活化劑和抑制劑的雙重性，與Ca2+是細(xì)胞增殖的重要調(diào)節(jié)因子，也是Ca2+超載情況下細(xì)胞死亡的引發(fā)劑一致。在LNCaP細(xì)胞中應(yīng)用TRPM8受體拮抗劑辣椒素和TRPM8 siRNA后，發(fā)現(xiàn)該通道是細(xì)胞生存所必需的，但沒有證據(jù)顯示其對細(xì)胞增殖有影響[31]。

TRPM8是冷覺傳感通道，因溫度變化或薄荷醇的存在發(fā)生反應(yīng)，還可能發(fā)揮ROCC作用，與細(xì)胞遷移密切相關(guān)。前列腺特異性抗原(PSA)作用于緩激肽受體2，引起TRPM8在胞膜內(nèi)聚集，增加胞內(nèi)Ca2+，維持黏著斑穩(wěn)定，通過降低FAK磷酸化起限制遷移作用[7](Fig 1)，TRPM8是TRP家族中唯一具有前列腺癌保護作用的通道。研究表明，雄激素敏感的LNCaP細(xì)胞中TRPM8增加，是癌細(xì)胞系中激素介導(dǎo)Ca2+通道表達(dá)變化的首個例子[32]。除胞膜上的TRPM8在腫瘤進展中發(fā)揮作用外，還可以在LNCaP細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中觀察到TRPM8，使內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2+水平降低，抗凋亡性增加。TRPM8過表達(dá)與黑色素瘤、胰腺癌、結(jié)腸癌和肺癌有關(guān)，也與多種腫瘤侵襲性標(biāo)志物密切相關(guān)[33]。

4 結(jié)語

到目前為止，雖然對TRPC、TRPV和TRPM通道參與腫瘤的增殖和遷移作用有一定了解，但所研究的腫瘤類型多局限于歐美高發(fā)的前列腺癌、乳腺癌和肺癌等，對于我國高發(fā)的消化道癌癥，如結(jié)腸癌、胃癌、食道癌等研究資料仍較少，有關(guān)TRP 參與腫瘤細(xì)胞增殖、遷移和轉(zhuǎn)移的分子學(xué)機制，以及TRP家族各成員是否全部參與腫瘤發(fā)生發(fā)展過程等還未完全闡明，仍有許多問題尚待我們進一步去解決。

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Role of transient receptor potential channels in proliferation and migration of cancer

LIN Da-cen1,LIN Mo-jun2,ZHOU Rui-xiang1

(1.DeptofAnatomyandEmbryology, 2.DeptofPhysiologyandPathophysiology,SchoolofBasicMedicalSciences,FujianMedicalUniversity,Fuzhou350108,China)

The transient receptor potential(TRP) subfamilies belong to the non-selective cation channels located at cell membranes.Calcium across the plasma membrane into the cell via most TRP channels may result in localized Ca2+signals that contribute to cell proliferation, migration and metastasis. In recent years, many studies have focused on the role of TRP in cancer. This review intends to gather the latest progress concerning TRP channels on proliferation and migration of cancer.

transient receptor potential; calcium channel; cancer; proliferation; migration; metastasis

2016-07-23，修稿時間：2016-08-25

國家自然科學(xué)基金資助項目(No 30971541，31571179)；福建省自然科學(xué)基金資助項目(No 2015J01313)；福建醫(yī)科大學(xué)重點項目(No 09ZD018)

林達(dá)岑(1992-)，女，碩士生，研究方向：腫瘤與免疫學(xué)，E-mail:lindaaaaacen@126.com；

周瑞祥(1965-)，男，博士，教授，博士生導(dǎo)師，研究方向：腫瘤與免疫學(xué)，通訊作者，E-mail: zhourx@mail.fjmu.edu.cn

時間：2016-10-20 10:29

http://www.cnki.net/kcms/detail/34.1086.R.20161020.1029.010.html

10.3969/j.issn.1001-1978.2016.11.005

A

1001-1978(2016)11-1500-06

R329.24；R348.1；R73-35；R73-37