傅麗霞，黃崇剛，林明寶，侯 琦

(1.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院藥物研究所，北京 100050；2.重慶市中藥研究院，重慶 400065)

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◇講座與綜述◇

鴉膽子苦木內(nèi)酯類成分及其藥理活性研究進展

傅麗霞1，黃崇剛2，林明寶1，侯 琦1

(1.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院藥物研究所，北京 100050；2.重慶市中藥研究院，重慶 400065)

鴉膽子(Fructus Bruceae)為苦木科植物鴉膽子(BruceajavanicaL. Merr．)的干燥成熟果實，常用于痢疾、腫瘤、瘧疾以及疔毒等的治療，外用可治贅疣、雞眼?？嗄緝?nèi)酯類化學(xué)成分是鴉膽子主要活性成分，具有抗腫瘤、抗炎、抗寄生蟲、抗病毒、抗菌和降血糖等多種藥理活性。鑒于鴉膽子的廣泛藥理活性，為更好地開發(fā)利用其藥用價值，該文就鴉膽子的有效成分——苦木內(nèi)酯類成分及其相關(guān)藥理活性的研究進展作一簡要綜述。

鴉膽子；苦木內(nèi)酯類成分；藥理活性；抗腫瘤；抗炎；研究進展

鴉膽子(Fructus Bruceae)，別名老鴉膽、苦參子、鴉蛋子、小苦楝，是苦木科植物鴉膽子(BruceajavanicaL. Merr.)屬的干燥成熟果實，呈卵圓形，質(zhì)地堅硬，頂端稍尖，長6～10 mm，直徑4～7 mm；表面為凸起的網(wǎng)狀紋路，在成熟時變?yōu)楹谏蜃厣?；通常于秋天收獲，去除雜質(zhì)干燥后入藥[1]。鴉膽子屬植物有6種，主要分布于非洲、亞洲熱帶地區(qū)和北太平洋地區(qū)，多為民間用藥，在我國主要為鴉膽子(BruceajavanicaL. Merr.)和柔毛鴉膽子(BruceamollisWall.exKurz)[2]，主產(chǎn)于我國南方沿海熱帶及亞熱帶地區(qū)的海南、兩廣及云南等地。其性苦，味寒，有毒，有清熱、燥濕、殺蟲、解毒作用，可治療痢疾、腫瘤、久瀉、瘧疾、痔瘡、疔毒，外用可治贅疣、雞眼[3-4]，最早記載出自《本草綱目拾遺》：“鴉膽子，出閩、廣，藥肆中皆有之。形如梧子，其仁多油，生食令人吐，作霜，捶去油，入藥佳”[5]。鴉膽子具有多種藥理活性，目前在臨床上被廣泛應(yīng)用于肺癌、前列腺癌和胃腸癌的治療。我國于1978年開始研制鴉膽子油靜脈乳劑，并用于各種惡性腫瘤的治療[6]。研究發(fā)現(xiàn)，鴉膽子油乳與其他抗癌藥共用時，有一定的耐藥逆轉(zhuǎn)作用，可以增強其他藥物對耐藥細胞的細胞毒作用[7]?，F(xiàn)代研究表明，鴉膽子的主要成分為苦木內(nèi)酯、生物堿、三萜和脂肪酸類，其中苦木內(nèi)酯類成分是鴉膽子的特征性成分，也是鴉膽子的有效活性成分，具有抗腫瘤、抗寄生蟲、抗炎、抗病毒、抗菌和降血糖等多種藥理活性[8]。為此，回顧文獻報道，本文就鴉膽子中苦木內(nèi)酯類成分及其藥理活性作一簡要綜述。

1 鴉膽子苦木內(nèi)酯類化學(xué)成分的研究概況

鴉膽子化學(xué)成分研究始于上世紀60年代初，迄今為止，已從鴉膽子種子和全草中分離鑒定了150多個化合物，其中主要包括苦木內(nèi)酯類、黃酮類、蒽醌類、三萜類、甾體類、脂肪酸類、倍半萜類等化合物?？嗄緝?nèi)酯類成分的基本結(jié)構(gòu)(Fig 1)是由1個含C8-CH2-O-C13的五元氧環(huán)、3個六元環(huán)和1個內(nèi)酯環(huán)組成的四環(huán)三萜類，代表性化合物為鴉膽丁、鴉膽苦醇、鴉膽因、鴉膽子苷。鴉膽丁(bruceantin)，是在1973年首次從中藥鴉膽子中分離得到，研究發(fā)現(xiàn)其具有潛在的抗腫瘤活性，但存在很強的細胞毒性，曾被列為候選化療藥。上世紀80年代初，美國對鴉膽丁進行了Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗[9]，研究發(fā)現(xiàn)，Ⅰ期臨床試驗時，注射鴉膽丁會導(dǎo)致血壓降低，另外還會引起發(fā)熱、惡心、厭食和輕度脫發(fā)等不良反應(yīng)；Ⅱ期臨床試驗以成人轉(zhuǎn)移性乳腺癌和惡性黑色素瘤患者為研究對象，但療效并不理想，因此研究被中止[10]。鴉膽苦醇(brusatol)是在1968年首次從鴉膽子中分離出來，據(jù)報道其具有抗白血病、抗炎、抗錐體蟲、抗煙草花葉病毒(TMV)的活性，相關(guān)研究證明鴉膽苦醇是一個在體外抗胰腺癌效果比喜樹堿更強的化合物，其對PANC-1和SW1990兩種胰腺癌細胞系的IC50值分別為0.36 μmol·L-1和0.10 μmol·L-1[11]。研究證明，鴉膽苦醇的構(gòu)效關(guān)系如下：① C-2位的烯醇氧和不飽和羰基氧是必需的，但是C-3位的氧不是活性所必需的;② C-11位的β-羥基基團是活性的重要部位;③ C-21位的的酯烷氧基側(cè)鏈對活性稍有影響[9]?！吨兴帉W(xué)》記載鴉膽子的殼及種子均有毒，毒性成分主要分布于水溶性的苦味成分中，而鴉膽子中水溶性的苦味成分主要為鴉膽子苷，說明鴉膽子苷可能是鴉膽子的主要毒性成分[4]。相關(guān)文獻報道顯示，至2015年為止，一共有77個苦木內(nèi)酯類化合物從鴉膽子中分離出來，主要有：Bruceaketolic acid、Bruceanic acid E-F、Bruceanic acid E methyl ester、Bruceantin、Bruceantinol、Bruceantinol A-B、Dihydrobruceantin、Dehydro-bruceantinol、Brusatol、Dehydrobrusatol、Desmethyl-brusatol、Bruceantarin、Bruceantinoside A、Desmethyl- bruceantinoside A、Butyl ester of bruceoside D、Bruceoside A-G、BruceeneA、Bruceine A-L、Dehydrobruceine A-B、Javanic acid A-B、Javanicoside A-H、Javanicolide A-F/H、Yadanzioside A-P、Yadanziolide B-D/S/W，現(xiàn)將其代表性成分及相關(guān)藥理活性總結(jié)如Tab 1。

Fig 1 Basic structure of quassinoids

2 鴉膽子苦木內(nèi)酯類成分的藥理活性研究進展

2.1 抗腫瘤作用 苦木內(nèi)酯類化合物具有很強的抗腫瘤活性，其中，研究最多的是鴉膽丁，Tang等[24]研究證明鴉膽丁在體內(nèi)外對一系列腫瘤細胞生長都有明顯的抑制作用，但是在臨床研究中，其對實體瘤未見明顯的抑制作用。早期研究表明，鴉膽丁抗腫瘤作用機制主要是通過干擾肽基轉(zhuǎn)移酶，抑制蛋白質(zhì)的合成而實現(xiàn)。最近的研究報道表明，鴉膽丁不僅僅是蛋白質(zhì)合成抑制劑，其抗腫瘤活性很可能與其誘導(dǎo)細胞凋亡、細胞分化和降低c-MYC原癌基因蛋白的表達有關(guān)[25-26]。鴉膽苦醇、鴉膽丁醇(bruceantinol)、鴉膽因A(bruceine A)、鴉膽他林(bruceantarin)等擁有3-羥基-3烯基-2酮結(jié)構(gòu)的苦木內(nèi)酯類化合物，具有強烈的抗腫瘤活性，均顯示出對MCF-7和MDA-MB-231兩種人乳腺癌細胞強烈的抑制活性，其IC50值范圍分別為0.063～0.182 μmol·L-1和0.081～0.238 μmol·L-1，而且效果都強于陽性對照多柔比星[12]。另有研究顯示，鴉膽丁醇(bruceantinol)可通過內(nèi)在線粒體凋亡途徑誘導(dǎo)MCF-7細胞凋亡[12]。研究表明，鴉膽因D可以通過線粒體途徑誘導(dǎo)人胰腺癌Capan-2細胞凋亡，表現(xiàn)為降低Capan-2細胞線粒體膜電位、降低Bcl-2、caspase-9和caspase-3的表達、誘導(dǎo)細胞DNA基因組碎裂、增加細胞在G1期的比重[22]，鴉膽因D也可通過激活p38-MAPK途徑來誘導(dǎo)胰腺癌細胞系PANC-1的凋亡[27]。

另一被廣泛研究的苦木內(nèi)酯類化合物是鴉膽苦醇，研究證實其具有明顯的抗腫瘤活性。早在20世紀70～80年代期間，北卡羅來納大學(xué)的一個團隊就研究了鴉膽苦醇作為抗癌藥物在白血病中的應(yīng)用，研究結(jié)果顯示，鴉膽苦醇在P-388淋巴白血病細胞中具有抑制DNA、RNA和蛋白合成以及氧化磷酸化的作用[17]。1984年，Lee等[15]報道鴉膽子的CHCl3部位提取物有較強的抗小鼠體內(nèi)P-388淋巴細胞白血病的活性，進一步研究發(fā)現(xiàn)其抗P-388白血病的活性成分為鴉膽苦醇。后續(xù)研究證實，鴉膽苦醇還能誘導(dǎo)HL-60細胞分化，并伴隨強烈的抗增殖活性和細胞毒性，生理濃度下的鴉膽苦醇能強烈下調(diào)癌基因蛋白c-MYC，促進HL-60細胞的分化，而高濃度的鴉膽苦醇能誘導(dǎo)HL-60細胞的凋亡，而不是細胞分化，這都說明鴉膽苦醇是一個治療白血病很好的候選化合物[28-30]。研究還發(fā)現(xiàn)鴉膽苦醇對S180瘤株有邊緣活性[16]及抗胰腺癌的活性[11]。研究表明，鴉膽苦醇能使癌細胞增敏，提高化療藥物的療效，減輕化學(xué)耐藥性，是一個獨特的Nrf-2[紅細胞系-2p45(NF-E2) 相關(guān)因子-2]通路抑制劑，能增加很多癌細胞對順鉑或者其他化療藥物的敏感性[17]。Nrf-2為亮氨酸拉鏈型的核轉(zhuǎn)錄因子[31]，在體內(nèi)的作用具有兩面性，一是啟動細胞保護機制，使健康機體免受外源物質(zhì)和氧化應(yīng)激引起的侵害；二是Nrf-2在許多類型的腫瘤細胞中高表達，Nrf-2的異常持續(xù)激活會導(dǎo)致癌細胞對化療和放療的化學(xué)抵抗性[19,24，32]。說明Nrf-2是一個促進化學(xué)耐藥性的重要因素[17]。因此，Nrf-2被認為是預(yù)防癌癥的最佳藥物靶點之一，抑制Nrf-2通路有望成為有效治療癌癥的新策略，因此，調(diào)節(jié)Keap-Nrf2通路成為治療的研究熱點[32-33]。鴉膽子中苦木內(nèi)酯類的代表性成分—鴉膽苦醇能通過抑制Nrf-2，增強化療藥的療效，其抑制Nrf-2的作用獨立于它的抑制劑Keap1、蛋白酶體和自噬蛋白降解系統(tǒng)[34]，其作用機制是通過提高Nrf-2的泛素化和降解，選擇性地減少Nrf-2蛋白水平[24,30]。

2.2 抗炎作用 目前研究認為，抑制基質(zhì)細胞衰老和慢性炎癥的方法對于預(yù)防或轉(zhuǎn)化早期上皮細胞癌具有重要價值[32]。鴉膽子具有很好的抗癌活性，這與其抗炎活性密不可分。

鴉膽子中的鴉膽苦醇和其類似物能誘導(dǎo)一系列的生物應(yīng)答，包括在小鼠模型上有抗炎的效果[28]。Hall等[19]第一次報道了和鴉膽苦醇結(jié)構(gòu)相關(guān)的苦木內(nèi)酯類化合物具有潛在的抗炎和抗嚙齒動物關(guān)節(jié)炎的活性。鴉膽子的醇提取物能減輕巴豆油引起的耳腫脹和瓊脂引起的小鼠耳朵肉芽腫，鴉膽子也能被用于預(yù)防由放射引起的急性腸炎和口咽黏膜炎，這說明其有抗急、慢性炎癥的活性[1]。Hall等[19]觀察到一系列苦木內(nèi)酯類對于誘發(fā)的嚙齒類動物的炎癥和關(guān)節(jié)炎具有抑制活性，其中，鴉膽苦醇具有最強的活性，其對大鼠爪部炎癥和關(guān)節(jié)炎抑制活性強于吲哚美辛。研究顯示，苦木內(nèi)酯類作為抗炎藥物的作用模式之一是穩(wěn)定溶酶體膜，減少水解酶的釋放，水解酶會對周圍組織造成損傷。雖然鴉膽苦醇有較好的抗炎活性，但是其高毒性限制了其作為抗炎藥物的開發(fā)和應(yīng)用[33]。鴉膽苦醇的毒副作用機制與其抗炎途徑是否相關(guān)、是否存在其他毒副作用機制有待進一步的研究。炎癥是機體免疫系統(tǒng)對感染或刺激做出的第一反應(yīng)，巨噬細胞是免疫效應(yīng)細胞，具有多種免疫功能：免疫防御、免疫監(jiān)視、免疫調(diào)節(jié)以及抗原呈遞等，在炎癥的發(fā)生發(fā)展過程中起著重要的作用[35]。NO是激活的巨噬細胞殺滅病原微生物及腫瘤細胞的主要效應(yīng)分子，能提高機體免疫；但過量的NO也會促進炎癥發(fā)生，誘導(dǎo)炎癥因子如 IL-1β、TNF-α等的產(chǎn)生，而且持續(xù)過量的IL-1β和TNF-α釋放會導(dǎo)致炎癥反應(yīng)的不斷擴大、加重，對機體組織器官造成傷害[36]。研究表明，苦木內(nèi)酯類化合物及其衍生物對脂多糖(LPS)刺激的巨噬細胞產(chǎn)生NO有抑制作用，而且對誘導(dǎo)型NO合酶(iNOS)的表達有抑制作用[33，37]。鴉膽子的乙酸乙酯部位提取物對LPS刺激的巨噬細胞生成NO以及IL-6、TNF-α、IL-1β等炎癥介質(zhì)有抑制作用[35]。近期，有研究者通過對鴉膽苦醇進行結(jié)構(gòu)修飾，合成了40個鴉膽苦醇衍生物，其中的75號化合物與鴉膽苦醇相比，對NO具有很強的抑制活性(IC50=0.067 μmol·L-1)，但是毒性更低，且在很低劑量(2 μmol·kg-1·d-1)時，顯示了對LPS和香煙煙霧(cigarette smoke，CS)誘導(dǎo)的COPD小鼠炎癥模型有很強的抑制效應(yīng)，毒性比鴉膽苦醇低100倍(LD50>3 852 μmol·kg-1)[33]。

Tab 1 The main quassinoids from Brucea javanica

2.3 抗寄生蟲活性 鴉膽子苦木內(nèi)酯類化合物有抑制寄生蟲性原生蟲病的作用，例如惡性瘧原蟲、阿米巴痢疾、腸源性敗血癥和弓形蟲。1987年，Lee等[18]研究發(fā)現(xiàn)鴉膽苦醇有較強的抗惡性瘧原蟲活性，鴉膽子苷(bruceolide)具有較弱的抗惡性瘧原蟲活性，鴉膽苦醇相關(guān)的苦木內(nèi)酯類化合物中的C15酯基部分是抗瘧疾活性的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)。鴉膽因A和D對中型指環(huán)蟲具有明顯的抗蟲活性，EC50分別為0.49 mg·L-1和0.57 mg·L-1，效果優(yōu)于陽性對照藥甲苯咪唑(EC50=1.25 mg·L-1)[38]。研究報道顯示，鴉膽子粗提物顯示了很強的體外抗伊氏錐體蟲活性[13]，其中，苦木內(nèi)酯類化合物鴉膽因A、鴉膽丁醇、鴉膽因C、鴉膽苦醇以及鴉膽因B均顯示出了強烈的抗錐體蟲活性(IC50值為2.9～17.8 nmol·L-1)，效果與標(biāo)準(zhǔn)的殺錐體蟲的藥物三氮脒(貝尼爾)(IC50=8.8 nmol·L-1)和蘇拉明(IC50=43.2 nmol·L-1)相當(dāng)或略優(yōu)。構(gòu)效關(guān)系和活性研究表明，苦木內(nèi)酯類化合物的A環(huán)上的布枯酚( 1-甲-2-羥-3-氧-4-異丙環(huán)己烯)部分和C15上自帶的側(cè)鏈對其抗錐體蟲活性而言是非常重要的[20]。此外，有研究報道，鴉膽因A和鴉膽丁醇具有抗巴貝西蟲活性[21]、抗阿米巴蟲活性[14]等。

2.4 抗病毒活性 鴉膽子被廣泛應(yīng)用于多種病毒性疣的治療，包括對尖銳濕疣、平疣、雞眼等均有效。臨床研究顯示，注射鴉膽子用于尖銳濕疣治療具有起效快、方便、低毒性、對皮膚黏膜的刺激小的明顯優(yōu)勢[1]。有研究者用傳統(tǒng)的半葉法和葉盤法加上Western blot方法篩選苦木素類化合物的抗TMV活性，結(jié)果顯示，所有的17個苦木素類化合物均顯示了極強的抗TMV活性[39]。Yan等[39]研究證實，Brusatol、Bruceine B、Bruceine D、Bruceoside B、Yadanzioside Ⅰ、Yadanzioside L和Yadanziolide A均具有很強的抗TMV活性，其IC50為3.42～5.66 μmol·L-1，療效優(yōu)于陽性藥寧南霉素(IC50=117.3 μmo l·L-1)。

2.5 其他活性降血糖作用 Ablat等[40]用糖原磷酸酶α(GPα)抑制方法和對非糖尿病大鼠的口服葡萄糖耐受測試(OGTT)發(fā)現(xiàn)，鴉膽子種子的乙醇提取物和乙酸乙酯部位，在體內(nèi)外均有降低血糖的作用。NoorShahida等[23]報道，苦木素類成分Bruceine D、Brueeine E有降低血糖的作用，其降血糖效果可與格列苯脲相媲美，它們可能具有促胰島素分泌活性。3 總結(jié)與展望

鴉膽子具有抗腫瘤、抗寄生蟲、降血糖等藥理作用，是非常具有藥物開發(fā)利用價值的常用中藥。苦木內(nèi)酯類化合物是鴉膽子的主要活性成分，具有很強的抗腫瘤、抗炎等多種生物活性，但到目前為止，仍未發(fā)現(xiàn)可用于臨床治療的有效化學(xué)成分[41]。而且，鴉膽子抗炎的特定機制還不清楚，進一步的全面研究很有必要[1]。鴉膽苦醇促進Nrf-2的降解可能是以Keap-1依賴性方式進行的，但是其提高Nrf-2泛素化的更詳細機制有待進一步的研究[17]?？傊?，鴉膽子苦木內(nèi)酯類成分具有非常好的藥物開發(fā)價值與臨床應(yīng)用前景，尤其在抗腫瘤、抗炎方面。此外，對鴉膽子苦木內(nèi)酯類有毒活性成分進行化學(xué)結(jié)構(gòu)改造修飾，以達到減毒增效的目的，是有毒中藥成分開發(fā)利用的重要手段。

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The research progress of quassinoids components inBruceajavanicaand their pharmacological activities

FU Li-xia1, HUANG Chong-gang2,LIN Ming-bao1, HOU Qi1

(1.InstituteofMateriaMedica,ChineseAcademyofMedicalSciences&PekingUnionMedicalCollege,Beijing100050,China;2.ChongqingAcademyofChineseMateriaMedica,Chongqing400065,China)

Fructus Bruceae, the dry and ripe fruits ofBruceajavanica(L.)Merr.(Simaroubaceae), has been used for dysentery, tumor, malaria and furunculosis treatment, and topical application for warts and corns. Quassinoids are the main chemical constituents of Fructus Bruceae, which have been proved to have anti-tumor, anti-inflammatory, insecticidal, anti-viral, anti-bacterial and hypoglycemic activities, and so on. In view of the extensive pharmacological activities of Fructus Bruceae, and better development and utilization of its medicinal value, the advances of quassinoids in Fructus Bruceae and their pharmacological activities are reviewed in this paper.

BruceajavanicaL. Merr；quassinoids；pharmacological activities; anti-tumor；anti-inflammation；research progress

2016-07-19，

2016-08-20

國家自然科學(xué)基金資助項目(No 81473398)；協(xié)和青年基金項目(No 3332015163)；天然藥物活性物質(zhì)與功能國家重點實驗室開放課題(No GTZK201407,GTZK201613)

傅麗霞(1991-)，女，碩士生，研究方向：抗炎免疫藥理學(xué)，E-mail：fulixia23@imm.ac.cn;

林明寶(1978-)，男，博士，副研究員，研究方向：抗炎免疫藥理學(xué)，通訊作者，E-mail：mingbaolin@imm.cams.cn;

時間：2016-10-20 10:29

http://www.cnki.net/kcms/detail/34.1086.R.20161020.1029.002.html

10.3969/j.issn.1001-1978.2016.11.001

A

1001-1978(2016)11-1481-06

R-05；R282.71；R284.1；R971.1；R978；R979.1；R977.15

侯 琦(1964-)，女，博士，研究員，研究方向：抗炎免疫藥理學(xué)，通訊作者，Tel：010-63165191，E-mail：houq@imm.ac.cn