郭小陪，魏華琳，陳曉，張夏璐，劉建輝，周平

（中國(guó)人民解放軍空軍總醫(yī)院腫瘤放療科，北京100142）

論著

胰腺癌同步放化療后放射性胃、十二指腸潰瘍發(fā)生的臨床研究

郭小陪，魏華琳，陳曉，張夏璐，劉建輝，周平

（中國(guó)人民解放軍空軍總醫(yī)院腫瘤放療科，北京100142）

目的描述胰腺癌放療致放射性胃、十二指腸損傷的內(nèi)鏡下表現(xiàn)，研究放療同步S-1（替吉奧膠囊）、吉西他濱化療對(duì)放射性潰瘍發(fā)生的影響。方法對(duì)空軍總醫(yī)院2010年2月-2015年5月胰腺癌單純放療及放療同步替吉奧、吉西他濱化療患者的放療前、后上消化道內(nèi)鏡下表現(xiàn)進(jìn)行自身對(duì)比研究。以Pearsonχ2檢驗(yàn)分析單純放療組與放化同步組的放射性潰瘍發(fā)生率差異有無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果單純放療組、放療同步替吉奧化療組、放療同步吉西他濱化療組放射性潰瘍發(fā)生率分別為44.1%（26/59）、50.0%（10/20）和46.7%（7/15）；3組間放射性潰瘍發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.897）。結(jié)論從胰腺癌放化同步對(duì)胃、十二指腸安全的角度考慮，患者可根據(jù)自身情況同步應(yīng)用替吉奧、吉西他濱化療，同步化療與否對(duì)放射性潰瘍的發(fā)生影響差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

胰腺癌；放化療；胃十二指腸；潰瘍

隨著伽馬刀、螺旋斷層調(diào)強(qiáng)放射治療等先進(jìn)技術(shù)的發(fā)展，目前放療已廣泛應(yīng)用于不可切除的局部晚期胰腺癌治療、可切除胰腺癌的術(shù)后輔助治療，以及局部可切除但拒絕手術(shù)的選擇性根治。同時(shí)，放化同步在胰腺癌的治療地位中與日俱增，尤其是對(duì)局部進(jìn)展期胰腺癌。部分研究［1-3］證實(shí)了放化同步可增加患者的生存期，所以，放化同步治療經(jīng)常取代單純放療。當(dāng)前胰腺癌放療的常規(guī)處方劑量在60～70Gy［4］，胃、十二指腸毗鄰胰腺，在大于40Gy的照射劑量后便會(huì)呈現(xiàn)出具有一定特征的損傷—放射性黏膜炎及放射性潰瘍?，F(xiàn)有臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)了吉西他濱、替吉奧均有一定的胃腸毒性，吉西他濱較氟尿嘧啶類(lèi)對(duì)胃腸道毒性更強(qiáng)［5-6］。本研究通過(guò)比較單純放療與放化同步對(duì)潰瘍發(fā)生的影響，對(duì)此醫(yī)源性疾病的認(rèn)識(shí)進(jìn)一步提升。

1　資料與方法

1.1一般資料

收集本院2010年2月-2015年5月胰腺癌行放療的病例。入選標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≤80歲，功能狀態(tài)評(píng)分（karnofsky performance status，KPS）≥70分；②患者行單純放療，或者規(guī)律同步替吉奧、吉西他濱化療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①無(wú)放療前內(nèi)鏡檢查做對(duì)比；②因失訪、拒絕等原因未行放療后內(nèi)鏡檢查。

對(duì)比研究共入組94例患者。其中，男55例，女39例，單純放療患者59例，20例患者放療同步口服替吉奧膠囊化療，15例患者放療同步吉西他濱化療?；颊咂骄挲g為58.6歲（33～76歲），平均KPS評(píng)分為82.6分（70～95分）。多數(shù)患者采用伽馬刀、螺旋斷層調(diào)強(qiáng)放射治療（tomotherapy system，TOMO）放療技術(shù)，分別為28例（29.8%）、63例（67.0%）。行內(nèi)鏡檢查的中位時(shí)間為放療后1個(gè)月。

所有入組病例均有放療前、開(kāi)始后內(nèi)鏡檢查結(jié)果，放療過(guò)程中及放療后內(nèi)鏡檢查時(shí)間結(jié)合患者上消化道毒副反應(yīng)進(jìn)行，內(nèi)鏡觀察至十二指腸水平段。

1.2研究方法

1.2.1放療技術(shù)采用伽馬刀、三維適形放療（three-dimensional conformal radiotherapy，3-D）、直線加速器調(diào)強(qiáng)放療（intensity modulated radiation therapy，IMRT）和TOMO等放療技術(shù)。伽馬刀處方劑量：周邊50.0%等劑量線，腫瘤靶區(qū)（gross tumor volume，GTV）：45.0～51.0Gy/15～17 f，單次劑量GTV：3 Gy/f；3-D放療處方劑量：周邊90.0%等劑量線，GTV/臨床靶區(qū)（clinicaltarget volume，CTV）：60.0Gy/ 50.0 Gy/25 f，單次劑量GTV/CTV：2.4 Gy/2 Gy/f；IMRT及TOMO放療處方劑量：周邊95.0%等劑量線，GTV/CTV：60.0～70.0Gy/50.0～66.0Gy/15～25 f。采用常規(guī)分割，1 f/1 d，5 f/1WK。

1.2.2同步化療方法同步替吉奧化療方法：50mg 2次/d，D1～14，周期21 d；同步吉西他濱化療方法：1 g/m21次/周，周期21 d。

1.2.3放射性胃、十二指腸損傷相關(guān)定義①放射性胃、十二指腸炎：在受照區(qū)域新發(fā)的，或在原有病變之上惡化的彌漫性紅斑、滲出、水腫和充血等黏膜改變；②放射性胃、十二指腸潰瘍：在放射性胃、十二指腸炎基礎(chǔ)上發(fā)生的放射性潰瘍，在原有潰瘍基礎(chǔ)上加重的或出現(xiàn)新發(fā)的放射性潰瘍［5-7］。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，以Pearsonχ2檢驗(yàn)分析單純放療組、放療同步替吉奧化療組和放療同步吉西他濱化療組3組間潰瘍發(fā)生率有無(wú)差異。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

單純放療組、放療同步替吉奧化療組和放療同步吉西他濱化療組放射性潰瘍發(fā)生率分別為44.1%（26/59）、50.0%（10/20）和46.7%（7/15）。放射性炎癥內(nèi)鏡觀察為胃、十二指腸的黏膜彌漫性充血、水腫、糜爛，黏膜紅白相間，散在紅斑，偶呈花斑樣改變，脆性增加，觸之易出血，見(jiàn)附圖A和B。附圖C和D顯示，放射性潰瘍內(nèi)鏡下觀察為單發(fā)或多發(fā)的胃、十二指腸壁潰瘍，表面覆白苔，周?chē)つつ[脹充血明顯，病理多提示黏膜慢性活動(dòng)性炎伴大片炎性滲出及壞死組織。經(jīng)Pearsonχ2檢驗(yàn)，單純放療組、放療同步替吉奧化療組和放療同步吉西他濱化療組3組間潰瘍發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.897）。見(jiàn)附表。

附圖放射性胃十二指腸炎癥、潰瘍內(nèi)鏡下表現(xiàn)

附表單純放療與同步替吉奧、同步吉西他濱化療對(duì)潰瘍發(fā)生的影響例

3　討論

射線對(duì)黏膜細(xì)胞、血管上皮細(xì)胞的損傷機(jī)制考慮輻射致DNA損傷、DNA鏈斷裂、細(xì)胞膜破壞，使細(xì)胞增殖、分化受影響，導(dǎo)致細(xì)胞裂解、死亡［7-9］。有關(guān)研究證實(shí)，上消化道黏膜對(duì)射線極度敏感，射線可損傷胃黏膜表面的黏液層和柱狀上皮細(xì)胞，導(dǎo)致分泌胃液的功能改變［10］，低劑量照射可導(dǎo)致胃酸的分泌減少50.0%，并且持續(xù)時(shí)間大于1年［11］。射線可從胃腸黏膜的機(jī)械屏障、免疫屏障、化學(xué)屏障及生物屏障等多個(gè)方面擊破消化道的防御功能［12-15］。在顯微鏡下，放射性胃炎的黏膜可出現(xiàn)充血和水腫改變，黏膜下血管出現(xiàn)滲出、出血的改變，同時(shí)伴有壁細(xì)胞、主細(xì)胞的胞質(zhì)及分泌顆粒的減少［16］。胃、十二指腸放射性損傷急性期（3個(gè)月內(nèi)）多表現(xiàn)為黏膜的急性滲出性炎癥，或形成動(dòng)脈內(nèi)膜炎，使血管閉塞，導(dǎo)致黏膜缺血、潰瘍形成，晚期則多表現(xiàn)為黏膜僵硬、纖維化和瘢痕形成。

替吉奧作為一種氟尿嘧啶衍生物口服抗癌制劑與吉西他濱多同步用于胰腺癌的放療，以作用于腫瘤細(xì)胞的不同增殖周期，增加放療的敏感性［17］。兩者作為抗代謝類(lèi)藥物，均有一定的胃腸道毒性，在抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的同時(shí)，使胃腸道黏膜的損傷修復(fù)能力減弱，增加了放射性黏膜損傷發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。放射性潰瘍可致瘢痕形成，甚至使局部狹窄、梗阻，嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量，放療過(guò)程中發(fā)生的潰瘍因繼續(xù)放療可增加穿孔、出血的風(fēng)險(xiǎn)，往往使治療中斷。因此，胰腺癌同步放化療對(duì)胃、十二指腸放射性潰瘍發(fā)生的評(píng)估對(duì)臨床醫(yī)生甚為重要。

Takatori等［18］在化療聯(lián)合質(zhì)子放療治療胰腺癌的研究中證實(shí)，放療前是否行化療（吉西他濱或替吉奧）與發(fā)生放射相關(guān)性潰瘍差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P= 0.174）。在一項(xiàng)放療聯(lián)合吉西他濱、5-Fu、吉西他濱和5-Fu治療胰腺癌的研究中［19］，3組放射性潰瘍發(fā)病率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。有關(guān)研究報(bào)道［20］，放療后產(chǎn)生的潰瘍發(fā)生的峰值時(shí)間為放療后1～2個(gè)月，本研究行內(nèi)鏡檢查的中位時(shí)間為1個(gè)月，較符合損傷觀察的時(shí)機(jī)。在本研究中，規(guī)律同步替吉奧、吉西他濱化療例數(shù)分別為20和15例，尚未得出放療同步替吉奧、吉西他濱的潰瘍發(fā)生率與單純放療組有差異，與Didolkar等［21］的報(bào)道相似，放療對(duì)局部進(jìn)展期胰腺癌的胃腸道黏膜損傷（III級(jí)或IV級(jí)）與化療無(wú)關(guān)?，F(xiàn)有關(guān)放射性胃、十二指腸損傷的嚴(yán)重程度與化療藥物的種類(lèi)及化療藥物的使用方式、劑量的相關(guān)性不甚清楚，并缺乏將不同的化療藥物進(jìn)行對(duì)比的研究，當(dāng)前尚無(wú)大樣本研究證實(shí)化療與胃、十二指腸放射性潰瘍有關(guān)聯(lián)。因此，從胰腺癌同步放化療對(duì)胃、十二指腸的安全角度考慮，可根據(jù)患者病情需要及耐受情況，放療時(shí)可同步應(yīng)用合適的化療方案來(lái)取得更好的療效，延長(zhǎng)生存期。

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（曾文軍編輯）

Radiotherapy induced gastroduodenal ulcer after concurrent chemoradiotherapy in pancreatic cancer

Xiao-pei Guo，Hua-lin Wei，Xiao Chen，Xia-lu Zhang，Jian-hui Liu，Ping Zhou
（Departmentof Radiotherapy，General Hospital of PLA Air Force，Beijing 100142，China）

Objective To describe the endoscopic observation of pancreatic cancer radiotherapy induced gastroduodenal radioactive injury，and investigate the influence of radiation-induced ulceration by concurrent chemoradiotherapy with S-1（Tegafur Gimeracil Oteracil Potassium Capsule）and gemcitabine.Methods Self-comparative study of endoscopic performance were performed on patients

endoscopy before and after pancreatic cancer Chemoradiotherapy with S-1 or gemcitabine or radiotherapy only，from February 2010 to May 2015.Pearson chisquare test was used to analyze whether Concurrent Chemoradiotherapy groups and radiotherapy group are different in radiation-induced ulceration occurrence rate.Results The incidence of radiation-induced ulceration of radiotherapy group，S-1 group and gemcitabine group are 44.1%（26/59），50.0%（10/20）and 46.7%（7/15），respectively. Radiation-induced ulceration incidence was no statistical difference among the three groups.Conclusion From the angle of safety，patients can according to their self-condition for choosing S-1 or gemcitabine chemotherapy.Wether the concurrent chemoradiotherapy treatment was adopted or not，the occurrence rate of radiation-induced ulceration has no significant difference.

pancreatic cancer；chemoradiotherapy；gastroduodenal；ulcer

R 735.9；R 573.1

A

10.3969/j.issn.1007-1989.2016.02.011

1007-1989（2016）02-0046-04

2015-11-18

周平，E-mail：zhouping4946@163.com