陳 靜,李 欣,王春祥,劉俊剛,趙 濱
(天津市兒童醫(yī)院,天津 300074)
應用IBASPM分析孤獨癥兒童腦灰質結構改變
陳靜,李欣,王春祥,劉俊剛,趙濱
(天津市兒童醫(yī)院,天津300074)
目的:運用基于統計學參數圖(Statistical parametric mapping,SPM)的個體腦圖譜形態(tài)分析(Individual brain atlases using Statistical Parametric Mapping,IBASPM)軟件,分析孤獨癥兒童不同腦區(qū)灰質結構體積變化。資料與方法:采用GE HDx 1.5T磁共振掃描儀對23例經臨床診斷為孤獨癥的患兒和28例年齡、性別匹配的健康兒童進行全腦掃描,采用3D快速擾相梯度回波(Fast spoiled gradient echo,FSPGR)序列獲得高分辨力T1WI像。在SPM5平臺上,運用IBASPM軟件對原始數據進行處理,獲得各腦區(qū)體積值。采用兩獨立樣本t-檢驗進行組間比較。結果:符合實驗要求的被試包括孤獨癥組16例,正常對照組18例。孤獨癥組,男性11例,女性5例,平均年齡(2.81±0.91)歲;正常對照組,男性11例,女性7例,平均年齡(2.61±0.50)歲。與正常對照組相比,孤獨癥組體積增大的腦區(qū)包括左側中扣帶回、左側緣上回、雙側杏仁體、雙側尾狀核;孤獨癥組體積減小的腦區(qū)為小腦蚓部Ⅷ區(qū)。結論:孤獨癥兒童腦灰質結構存在異常,這些腦區(qū)均與情緒、語言、行為控制相關,可為孤獨癥的臨床癥狀的解釋和診斷提供客觀依據。運用IBASPM軟件可自動化對不同腦區(qū)進行體積測量,從形態(tài)學角度對孤獨癥兒童腦灰質結構進行分析。
孤獨癥障礙;磁共振成像
孤獨癥于1943年由Kanner首先報告并命名,是一種起病于嬰幼兒時期的廣泛性發(fā)育障礙的代表性疾病,主要臨床表現為三組嚴重而持續(xù)的核心癥狀,即語言交流障礙、社會交往障礙、行為與興趣愛好重復刻板。近年來,我國孤獨癥兒童呈增多趨勢,但對其神經影像特征研究相對較少,且多數研究樣本較小。國外學者已經從形態(tài)學、神經纖維連接、代謝變化及腦功能等方面對其開展了一系列研究[1-3]。由于孤獨癥的病因多樣性、表現異質性以及不同學者對研究對象的選擇、研究方法的制定、感興趣區(qū)(ROI)的選取等存在差異,導致了研究結果不盡相同。本文通過高分辨力磁共振成像(MRI),運用基于統計學參數圖(Statistical parametric mapping,SPM)的個體腦圖譜形態(tài)分析 (Individual brain atlasesusing statistical parametric mapping,IBASPM)軟件分析孤獨癥兒童和正常兒童多個腦區(qū)之間體積的差異,從形態(tài)學角度闡述孤獨癥可能的神經影像學機制。
1.1研究對象
分為孤獨癥組和正常對照組。所有被試均為中國人,均無磁共振檢查禁忌癥。
1.1.1孤獨癥組
選擇孤獨癥兒童23例,入組標準:①經本院心理科對孤獨癥兒童通過評估,同時符合美國《精神障礙診斷和統計手冊》第四版(DSM-Ⅳ)及中國《精神疾病分類方案與診斷標準》第三版(CCMD-3)兒童孤獨癥診斷標準;②嬰幼兒,年齡為2~4歲之間;③獲知情同意,監(jiān)護人同意其參加本研究;④既往未接受康復訓練及藥物治療;⑤無其他器官伴發(fā)疾病、神經系統功能性疾病以及其他可能影響腦結構與功能的疾病。
1.1.2正常對照組
選擇正常兒童28例,入組標準:通過廣告招募,選取與病例組相匹配的健康兒童,并與家長進行訪談,詢問出生史、語言發(fā)育史、運動發(fā)育史、社交情況、有否異常行為的歷史;與被試面談、對其進行行為觀察、詳細的體格檢查,排除軀體疾病、神經系統疾病、精神發(fā)育遲滯、情緒障礙、注意力缺陷多動障礙、學習障礙等疾患及有頭部外傷史的兒童,無孤獨癥及精神病家族史。正常對照組年齡、性別與孤獨癥組匹配。所有被試家長均知情同意。
1.2研究方法
1.2.1成像設備及成像參數
采用GE公司1.5T HDxt超導型磁共振成像儀及頭部標準正交線圈。成像范圍覆蓋全腦。對所有被試進行常規(guī)序列、高分辨力T1WI解剖像掃描。T1WI解剖像采用3D-FSPGR序列,掃描參數:TR=9.2,TE=2.7,FA=20°,matrix=256×256,FOV=24 cm×24 cm,層厚=1.2mm,層間隔=0mm。掃描時間為3分52秒。
1.2.2實驗過程
檢查前30min采用口服6.5%水合氯醛0.8mL/kg對被試進行鎮(zhèn)靜,待入睡后掃描。被試取仰臥位,用海綿填塞頭部和線圈之間的空隙。實驗時,每位被試首先進行常規(guī)頭顱軸位T1WI、T2WI、T2FLAIR、DWI及矢狀位T1WI序列掃描,由兩位有經驗的影像科副主任醫(yī)師同時對圖像進行觀察,排除腦部存在肉眼可見病變的被試。然后進行軸位3D-FSPGR序列掃描,獲得高分辨力T1WI解剖像。
1.2.3數據分析
采用SPM5進行數據處理,基于腦地形圖國際協會 (International consortium for brain mapping,ICBM)提供的腦模板,對孤獨癥兒童進行腦區(qū)劃分,運用IBASPM軟件進行全腦各個腦區(qū)的自動識別、標記及測量(采用Atlas116模板),將所有被試全腦按照模板分成116個腦區(qū)。
1.2.3.1數據處理
①空間標準化:由于不同被試腦在形狀、大小等方面存在明顯差異,為便于對不同被試進行比較,使得不同被試腦圖像中的同一像素代表相同的解剖位置,需要將每個被試的個體腦放入統一公共的標準空間進行統計分析,將解剖圖像標準化到蒙特利爾神經學研究所(Montreal Neurological Institute,MNI)的ICBM腦模板上,并獲得變形矩陣。②分割(segmentation):將個體結構像分割為三類腦結構:灰質、白質和腦脊液。③解剖學標記(Automatic Labeling):使用IBASPM對解剖像進行處理,根據Tzourio-Mazoyer等開發(fā)的自動化腦解剖圖譜(Automated anatomical labeling,AAL)對標準化后的解剖像各腦區(qū)進行定位標記(本文采用Atlas116模板)。④腦區(qū)體積計算(Volume statistic):基于個體腦圖譜所分割的腦區(qū)進行體積測量,分別得到每一個被試116個腦區(qū)的體積值。
1.2.3.2統計學分析
運用SPSS 17.0統計學軟件,采用兩獨立樣本t-檢驗的方法對孤獨癥組與正常對照組116個腦區(qū)分別進行組間比較,得到差異具有統計學意義的腦區(qū),統計學閾值為P<0.05。
1.2.3.3結果顯示
將兩組間比較有統計學差異的腦區(qū)疊加到正常兒童腦解剖像上進行顯示,以多方位斷面圖的方式呈現,并記錄腦區(qū)的解剖位置。
在嚴格控制被試頭動、行為學表現及機械噪聲等因素影響后,最終符合實驗要求的被試為孤獨癥組16例,正常對照組18例。孤獨癥組包括男11例,女5例,平均年齡(2.81±0.91)歲;正常對照組包括男11例,女7例,平均年齡(2.61±0.50)歲。孤獨癥組與正常對照組的年齡經兩獨立樣本t-檢驗分析,組間差異無統計學意義(P=0.44)。孤獨癥組與正常對照組的性別組成經卡方檢驗,組間差異無統計學意義(P=0.642)。孤獨癥組與正常對照組比較,116個腦區(qū)中的7個腦區(qū)體積差異具有統計學意義。與正常對照組相比,孤獨癥組體積增大的腦區(qū)包括左側緣上、左側中扣帶回、左側杏仁體、右側杏仁體、左側尾狀核、右側尾狀核(P<0.05);孤獨癥組體積減小的腦區(qū)為小腦蚓部Ⅷ區(qū)(P<0.05)(圖1,表1)。
表1 孤獨癥組與正常對照組體積差異具有統計學意義的腦區(qū)
3.1研究對象的選擇
已經有多位學者的研究表明孤獨癥患者存在腦容量異常,而且這種改變與年齡明顯相關。孤獨癥患者腦容量在生后早期尤其是2~4歲時過度增長,而后增長速度減慢,直至青春期和成人期時出現腦容量減小[4]。由于選取的研究對象年齡組成不同,導致了多位學者結論不一致。由于不同的年齡及性別組成與腦的形態(tài)學改變均有一定程度的關聯性,均會影響研究結果的客觀性。因此本研究選擇的研究對象為起病于嬰幼兒時期的孤獨癥患兒,年齡界定在2~4歲之間,克服了年齡對研究結果的影響,且本組病例均為初診,未經過康復訓練及藥物治療,排除了臨床干預。另外,研究對象中正常對照組的年齡、性別組成均與孤獨癥組相匹配,經統計學分析,兩組間年齡及性別組成差異無統計學意義,排除了上述因素對研究結果的影響。
3.2IBASPM的優(yōu)勢及局限性
Tzourio-Mazoyer等[5]使用SPM將MNI的標準腦圖譜劃分為116個部分,對每個解剖學定位都有其相應描述。Tzourio-Mazoyer等開發(fā)的基于SPM的軟件包AAL和Melie-Garcia等人開發(fā)的IBASPM也采用此定位圖。改進后的SPM5運用新的分割算法,從而減少了模板對結果的影響。因此,本研究選用了能在SPM5平臺下運行的IBASPM,此軟件的主要功能是計算個體各腦區(qū)的體積。
以往對腦結構的研究大多采用手工勾畫感興趣區(qū) (ROI)的方法,通常根據既往的先驗知識確定ROI,通過多次測量ROI的體積并取平均值來判斷其改變。這種手工操作不僅費時、費力,同時還存在較大的主觀誤差,可重復性差。另外一種常用于對全腦灰質進行定量研究的方法是基于體素的形態(tài)學測量(Voxel-based morphometry,VBM)方法,但是此方法存在一些局限性,如皮層的腦溝化和腦回化會改變自動標準化等步驟進而影響結果的準確性。另外,VBM是通過每一個體素比較兩組間被試的白質或灰質密度,但是每個體素的解剖學定位還需要通過手動方法或者借助其他軟件完成。
IBASPM是一種完全自動化、客觀地進行全腦形態(tài)分析的軟件。SPM是以像素為基礎的自動分析軟件,以軟件為平臺,把全腦作為一個整體,運用IBASPM軟件對不同腦區(qū)進行自動分割,定量計算各腦區(qū)的體積值,克服了視覺判斷的主觀性,能夠實現可重復性操作,不存在操作者的主觀誤差,并且節(jié)省了大量人力,可客觀、全面的評價解剖結構的變化。但是,IBASPM也存在一定局限性,目前我們采用的定位模板數據均來自西方人,在東方人種的應用情況還缺乏進一步研究,我們期待著根據國人的腦結構制定出適合國人的腦模板,這樣結果會更加可靠。另外,對于某些結構,IBASPM還不能進行進一步細分。
3.3孤獨癥兒童腦灰質結構改變
目前,國內外有關孤獨癥的神經影像學研究均表明孤獨癥患者多個腦區(qū)體積存在異常,這些腦區(qū)主要為顳葉、額葉、頂葉、小腦、基底節(jié)、杏仁體、丘腦及胼胝體等。不同的研究對象屬性,包括年齡、性別、IQ、利手、疾病的嚴重程度等以及研究方法的選擇均可導致研究結果不同。
孤獨癥的主要臨床表現為三組核心癥狀,即語言交流障礙、社會交往障礙、行為與興趣愛好重復刻板。本研究發(fā)現孤獨癥兒童左側中扣帶回、左側緣上回、雙側杏仁體、雙側尾狀核體積明顯大于正常對照組,小腦蚓部Ⅷ區(qū)體積較正常對照組減小,這些腦區(qū)的體積異常能夠解釋孤獨癥的三個核心癥狀。
語言交流障礙是孤獨癥兒童最明顯的核心癥狀,也是最容易且最早發(fā)現的癥狀。孤獨癥兒童組左側緣上回體積較正常對照組增大,這一結構的異??梢越忉屍鋵φZ言理解、語言加工整理以及表達語句意義的障礙。左側緣上回是語言中樞Wernicke區(qū)的重要組成部分,主要功能是負責對整句中單字的理解。孤獨癥兒童組左側緣上回體積增大,說明其對完整句子中單個字的理解增加,著重突出對單個字的理解,而不能將一句話作為一個整體,從而造成對整句話理解的減弱,出現語言理解障礙。語言理解與語言交流是相輔相成的,因此孤獨癥患者在處理復雜語句時不能夠完全理解,進而可以造成語言交流和社會交往障礙。孤獨癥兒童左側緣上回結構異常這一發(fā)現也與Libero等[6]發(fā)現孤獨癥患者左側緣上回的腦回化異常的分析結果一致,且與Levitt[7]和White[8]的研究有明顯的共同點。
本研究還發(fā)現孤獨癥兒童左側中扣帶回、雙側杏仁體和小腦蚓Ⅷ區(qū)體積存在異常,這些結構都參與一系列的認知功能,在情緒處理、社會交往、情感識別等方面具有重要作用,孤獨癥兒童出現以上結構的異??梢詫ζ浜诵陌Y狀進行解釋。
扣帶回是邊緣系統的組成部分,參與產生和影響情緒,在執(zhí)行能力、注意力、控制行為、情感識別、社會交往、自我識別中起重要作用。中扣帶回位于大腦內側面,對情緒及認知具有重要作用。在孤獨癥人群中,扣帶回灰質體積增加,而白質體積減小,這些異常被認為與孤獨癥患者社會交往障礙有關。無獨有偶,Jiao等[9]通過測量孤獨癥患者皮層厚度發(fā)現中扣帶回結構異常,Ameis等[10]通過運用彌散張量成像的研究表明孤獨癥患者中扣帶回的細微結構組織不成熟,特別是在出生后的早期,這些異常都會影響邊緣網絡同步化和復雜社會-情感行為,這些結果都與本文的結果相互印證。左側中扣帶回在情緒的產生和管理中起到重要作用,孤獨癥兒童左側中扣帶回的體積異常說明其情緒的產生以及對自我情緒的管理存在問題,無法進行情緒的表達,進而出現明顯的社會交往障礙。而對于本組結果中,僅得到孤獨癥兒童組左側中扣帶回的體積異常,右側中扣帶回未出現陽性結果的原因還不能確定,推測是否與樣本量或利手情況有關,這一問題將在今后的擴大研究中進行細化完善。
杏仁體作為“社會腦”的重要組成部分,負責處理社會情感加工,在情緒管理、社會性判斷、社會性注意以及社會性認知中具有重要意義??偨Y前人對孤獨癥患者杏仁體體積的研究結果,發(fā)現孤獨癥患者的杏仁體體積在年幼兒童期增大,在年長兒中變化不明顯,而在成人中其體積縮小。本研究發(fā)現2~4歲兒童雙側杏仁體體積增大,在這一特定的年齡階段,與前人所得結果一致,Nordahl等[11]和Kim等[12]的研究也得出相同結果。杏仁體位于大腦顳葉內側面,是邊緣系統的皮層下中樞,與眶額皮層、顳上回共同組成社會認知的神經基礎,對于情緒狀態(tài)的表達非常重要,杏仁體體積增大與孤獨癥兒童出現社會交往障礙的表現具有重要聯系。
作為本研究中得出的唯一的孤獨癥兒童組體積減小的腦區(qū)——小腦蚓部Ⅷ區(qū),同樣具有重要的社會認知功能。小腦蚓部作為小腦的重要組成部分,其功能復雜多樣,除具有姿勢維持和運動調節(jié)控制的功能外,還參與重要的認知功能。小腦蚓部按照解剖可分為10個小葉,三個部分,依次為前葉:小腦舌、中央小葉 (蚓部Ⅰ-Ⅲ小葉)、蚓頂 (蚓部Ⅳ-Ⅴ小葉);中葉:蚓坡、蚓小葉、蚓結節(jié)(蚓部Ⅵ-Ⅶ小葉);后葉:蚓錐、蚓垂、蚓小結(蚓部Ⅷ-Ⅹ小葉)。本研究發(fā)現孤獨癥兒童小腦蚓部Ⅷ區(qū)體積減小,這與Levitt 等[13]傳統的基于ROI的測量方法和Stoodley[14]運用VBM方法所得出的結論有相似之處,Levitt等[13]運用Talaimch坐標系統通過手動勾畫的方法對小腦蚓的各結構進行分離,經方差分析得出孤獨癥患者小腦蚓部第Ⅷ-Ⅹ區(qū)體積明顯小于正常對照組,而兩組間Ⅰ-Ⅴ區(qū)和Ⅵ-Ⅶ區(qū)體積無明顯差異。Stoodley[14]運用VBM方法的研究也得出孤獨癥患者小腦蚓部Ⅷ區(qū)灰質減少的結論。同時這也提示了IBASPM方法的準確性,孤獨癥兒童小腦蚓部Ⅷ區(qū)體積減小,造成其社會認知功能障礙,小腦蚓部Ⅷ體積異常為其癥狀的解釋提供了解剖學基礎。
對于孤獨癥的第三組核心癥狀——行為與興趣愛好重復刻板,則與孤獨癥兒童尾狀核體積異常密切相關。孤獨癥兒童尾狀核體積增大,并且其體積增大程度與這種重復刻板行為的嚴重重度存在相關性,二者之間的關聯可能在于不同的紋狀體通路(腹側和背側等)。Sears等[15]對孤獨癥的研究也與本文有一致性發(fā)現。孤獨癥兒童這種熱衷于儀式性或強迫性的行為,尤其對無生命力的重復性活動非常感興趣,這種枯燥的行為同時影響著其接觸新事物、獲得新技能的能力。因此,孤獨癥的三組核心癥狀并不是獨立存在的,他們相互影響、互為因果。
孤獨癥發(fā)病機制復雜,病因尚不明確,目前仍沒有找到可以確診的檢查手段。磁共振技術和相應后處理方法的發(fā)展對在體研究孤獨癥的神經影像學機制具有重要意義。本文通過對2~4歲孤獨癥兒童的全腦解剖像進行研究,利用以SPM平臺為基礎的IBASPM方法,發(fā)現了體積存在異常的腦區(qū),這些腦區(qū)均與孤獨癥的核心癥狀密切相關,可為孤獨癥臨床癥狀的解釋和診斷提供客觀依據,有助于從形態(tài)學角度闡述孤獨癥可能的神經機制。
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Analysis of cerebral gray matter structural changes in autistic children by IBASPM
CHEN Jing,LI Xin,WANG Chun-xiang,LIU Jun-gang,ZHAO Bin (Tianjin Children’s Hospital,Tianjin 300074,China)
Objective:To analyse the volume changes of gray matter structures in different brain regions of autistic children by using IBASPM software based on SPM.Methods:Twenty-three autistic children diagnosed by clinical features and 28 healthy children were selected in this study,whose age and sex were matched.High resolution T1 weighted images of each child’s whole brain were acquired by using 3D FSPGR sequence on GE HDx 1.5T MRI.The raw data was dealed with IBASPM software based on SPM5,to obtain the volume value of every brain region.Two independent sample t-test was used to compare the groups.Results:The data of 16 autistic children and 18 normal controls matched the experimental requirements.The autism group included 11 males and 5 females,whose mean age was 2.81±0.91 years old.The normal control group included 11 males and 7 females,whose mean age was 2.61±0.50 years old.Compared with the normal control group, the volume values of the left mid cingulum,left supramarginal gyrus,bilateral amygdaloid body and bilateral caudate nucleus were enlarged in the autism group;the volume value of vermisⅧ area was decreased.Conclusion:Some gray matter structures of autistic children were abnormally changed,which were related to emotion,language and behavior control,and then provided an objective basis for the interpretation and diagnosis of clinical symptoms of autism.The IBASPM software can be used to automatically measure the volumes of different brain regions,and to morphologically analyse the gray matter structures of autistic children.
Autistic disorder;Magnetic resonance imaging
R749.91;R445.2
A
1008-1062(2016)05-0309-05
2015-10-21;
2015-12-07
陳靜(1982-),女,天津人,主治醫(yī)師。E-mail:bbchenjing@126.com
陳靜,天津市兒童醫(yī)院影像科,300074。E-mail:bbchenjing@126.com