李 莉，莫尊理，郭瑞斌，劉煥東，祁 磊，武琦鈞

(西北師范大學(xué) 化學(xué)化工學(xué)院，生態(tài)環(huán)境相關(guān)高分子材料省部共建教育部重點(diǎn)實驗室，甘肅省高分子材料重點(diǎn)實驗室，蘭州 730070)

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表面修飾磁性Fe3O4粒子及其在生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用中的新進(jìn)展*

李 莉，莫尊理，郭瑞斌，劉煥東，祁 磊，武琦鈞

(西北師范大學(xué) 化學(xué)化工學(xué)院，生態(tài)環(huán)境相關(guān)高分子材料省部共建教育部重點(diǎn)實驗室，甘肅省高分子材料重點(diǎn)實驗室，蘭州 730070)

磁性材料具有獨(dú)特的結(jié)構(gòu)和優(yōu)異的性能已被廣泛的應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，通過表面修飾磁性材料可使生物材料表面有更好的生物相容性。綜述了磁性材料在磁共振成像、生物分離、靶向藥物載體、磁流體致熱治療等方面的研究進(jìn)展和應(yīng)用前景。

磁性材料；表面修飾；生物醫(yī)學(xué)

0 引 言

近年來，磁性材料因具有獨(dú)特的結(jié)構(gòu)和優(yōu)異的性能在磁共振成像[1]、生物分離[2]、靶向藥物載體[3]和磁流體致熱治療[4]等各個領(lǐng)域都有著廣泛的應(yīng)用前景。但是，磁性納米材料具有較高的表面能，在溶液相中有強(qiáng)烈的聚集傾向，使得磁性納米材料在應(yīng)用方面受到了很大的限制，特別是生物和醫(yī)藥等領(lǐng)域。要使磁性納米材料具有好的穩(wěn)定性、生物相容性和生物可降解性[5]，必須通過表面修飾，降低磁性納米材料的表面能，獲得可溶性或可分散性好的磁性納米材料。經(jīng)過處理后形成的磁性復(fù)合材料具有磁性，表面活性基團(tuán)，能進(jìn)一步與藥物、抗體、蛋白質(zhì)、酶、細(xì)胞及DNA等多種分子偶聯(lián)，利用外部磁場靶向器官、組織或腫瘤。

磁性納米材料的種類很多，常見的有金屬合金(Fe、Co、Ni)、氧化鐵(γ-Fe2O3、Fe3O4)、鐵氧體(CoFe2O4)、氮化鐵(Fe4N)和二氧化鉻(CrO2)等[6]，其中以氧化鐵(γ-Fe2O3、Fe3O4)磁性材料應(yīng)用最為廣泛[7]。制備方法主要包括共沉淀法[8]、高溫分解法[9]、溶膠-凝膠法[10]、微乳液法[11]、水熱法[12]等，制備的關(guān)鍵是對晶體成核過程和晶體生長過程的控制，包括對磁性粒子的尺度、粒徑分布、形貌、表面性質(zhì)及帶隙等進(jìn)行調(diào)控，使所有的晶核在短時間內(nèi)同時形成，在晶體生長的過程中不再有成核過程[13]，即磁性納米顆粒的控制合成過程，這是表面修飾的前提和基礎(chǔ)。本文綜述了磁性四氧化三鐵納米粒子表面修飾的方法及其在生物醫(yī)學(xué)方面的研究進(jìn)展和應(yīng)用前景。

1 Fe3O4納米顆粒的表面修飾

Fe3O4納米顆粒粒徑較小，比表面積很大，表面活性極高，顆粒間容易發(fā)生團(tuán)聚和氧化，在實際應(yīng)用中阻礙了其優(yōu)越性的發(fā)揮。為了克服納米顆粒自身的缺陷，對其進(jìn)行表面修飾[14]，可以保護(hù)其結(jié)構(gòu)和成分的穩(wěn)定性擴(kuò)大應(yīng)用范圍。如磁性納米顆粒在生物醫(yī)學(xué)上的應(yīng)用，可以增加其親水性和生物相容性，方便其在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用。常用的修飾方式有無機(jī)小分子修飾和有機(jī)物修飾。

1.1 無機(jī)小分子修飾

Fe3O4納米顆粒表面包覆無機(jī)小分子是近年來納米磁性材料領(lǐng)域新興的研究方向。與高分子包覆的Fe3O4納米顆粒相比，無機(jī)小分子包覆的粒徑要小，分布更均勻。在細(xì)胞分離及生物傳感檢測等方面都有著潛在的應(yīng)用價值。

1.1.1 無機(jī)金屬修飾

Au、Ag等貴金屬常用來修飾Fe3O4納米顆粒。Wang[15]等室溫下在水溶液中將Au和Ag沉積到Fe3O4的表面，成功合成了帶有核殼結(jié)構(gòu)的Fe3O4/Au和Fe3O4/Au/Ag納米顆粒(如圖1所示)。

圖1 Fe3O4/Au和Fe3O4/Au/Ag的形成及光學(xué)性能可控原理圖

Fig 1 Schematic illustration of the formation of Fe3O4/Au and Fe3O4/Au/Ag and the control on the plasmonic properties

控制殼層厚度可調(diào)節(jié)核殼結(jié)構(gòu)顆粒的光學(xué)性能，發(fā)生紅移(560 nm)或藍(lán)移(501 nm)。簡單地合成了磁性和光學(xué)性能可調(diào)的復(fù)合顆粒，具有貴金屬包覆殼層的磁性復(fù)合粒子起到保護(hù)Fe核的作用，并提供了進(jìn)一步有機(jī)功能化的表面。

Li[16]等合成出具有高品質(zhì)，單分散性，尺寸可控的Fe3O4、Ag和Fe3O4/Ag異質(zhì)二聚體納米粒子，用十二烷醇代替1，2-二羥基十六烷，通過調(diào)節(jié)配體的比例控制晶核尺寸。以乙酰丙酮銀作為先驅(qū)體制備Ag納米粒子，用不同尺寸的Fe3O4納米粒子作為晶種，合成具有超順磁性的Fe3O4/Ag異質(zhì)二聚體納米粒子，研究表明包覆在Fe3O4納米粒子上Ag層的厚度取決于Fe3O4晶種的大小。另外，F(xiàn)e3O4/Ag異質(zhì)二聚體納米粒子經(jīng)過生物相容性的羧酸基團(tuán)表面改性后成為水溶性的，在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域有著潛在的應(yīng)用價值。

1.1.2 SiO2修飾

SiO2是用于Fe3O4納米顆粒進(jìn)行表面修飾的理想材料，具有良好的親水性和生物相容性、無毒且能對被封裝的Fe3O4提供極好的保護(hù)，用來改善磁性納米粒子的穩(wěn)定性，賦予其生物相容性，減少毒性。SiO2表面存在豐富的硅羥基，可與NH2-等多種功能基團(tuán)發(fā)生反應(yīng)，進(jìn)一步與抗體或其它生物分子進(jìn)行偶聯(lián)，實現(xiàn)特異性。

Stober法和微乳液法是常用的合成SiO2修飾磁性納米顆粒的方法。Ullah 等[17]采用Stober法對超順磁性Fe3O4納米顆粒進(jìn)行SiO2包覆(如圖2所示)。磁性硅球最終產(chǎn)物的粒徑通過改變Fe3O4納米顆粒的濃度和醇的種類進(jìn)行控制，結(jié)果表明，在較低的Fe3O4納米顆粒的濃度和較高分子量的醇中合成的磁性硅球的粒徑較大。

圖2 Stober法合成SiO2包覆的Fe3O4納米顆粒的磁性硅球的過程示意圖

Fig 2 Stober method of synthesis of Fe3O4nanoparticles of SiO2coating magnetic silicon ball process diagram

Abbas等[18]采用油包水微乳液體系合成了磁性納米硅球。通過改變水/油比例來調(diào)節(jié)納米硅球的粒徑，SiO2的層厚可通過改變TEOS的量進(jìn)行調(diào)節(jié)。Zhao等[19]以乳液液滴為微反應(yīng)器，用一步合成法合成了粒徑均一的磁性納米硅球，該法可不經(jīng)尺寸篩選就能得到不同粒徑的單分散磁性納米硅球，可應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。

1.2 有機(jī)物修飾

1.2.1 有機(jī)小分子修飾

羧基、磺酸基團(tuán)等小分子功能基團(tuán)，可對磁性納米顆粒進(jìn)行表面修飾。為得到分散性好的疏水性磁性納米顆粒，常用的有機(jī)小分子修飾劑有乙醇、羧酸、硫醇和硅烷等[20]。而要得到分散性好的親水性磁性納米顆粒，常用的有機(jī)小分子修飾劑有油酸鈉、十二烷基胺和γ-環(huán)糊精等[20]。

疏水性磁性納米顆粒有兩種方法可以轉(zhuǎn)化為親水性納米顆粒：其一，通過穩(wěn)定劑與改性劑之間的相互作用，如sun等[21]采用了油酸與γ-環(huán)糊精的主客體相互作用，將疏水性磁性納米顆粒轉(zhuǎn)換成了親水性的磁性納米顆粒；其二，通過配體交換反應(yīng)形成。如AIwaki等[22]在高沸點(diǎn)有機(jī)溶劑中通過熱分解Fe(acac)3，獲得尺寸精確的單分散納米粒子，利用DMSA作為配體交換劑形成水溶液中分散的膠體。通過這種方法得到的DMSA修飾的納米晶體在水和PBS緩沖溶液中相當(dāng)穩(wěn)定，不會發(fā)生團(tuán)聚。這種納米粒子被進(jìn)一步制備成高性能的抗體探針，通過磁共振成像用于診斷乳腺癌細(xì)胞。

1.2.2 高分子聚合物修飾

高分子聚合物修飾Fe3O4納米顆粒有兩種方法，原位修飾和合成后表面修飾。原位修飾是在磁性納米顆粒合成過程中將高分子聚合物修飾到其表面；合成后表面修飾是將磁性納米顆粒先合成，再把高分子聚合物“嫁接”到其表面。聚合物分子中含有羧基，硫酸和磷酸等功能基團(tuán)，將這些基團(tuán)修飾到磁性納米顆粒的表面，憑借靜電排斥力或空間位阻保持其穩(wěn)定性。用來修飾磁性納米顆粒的高分子聚合物有：葡聚糖(Dextran)、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)、聚丙烯酸(PAA)及其它聚合物等[23]。

Vittorio等[24]用葡聚糖和Cy5.5熒光染料對Fe3O4納米顆粒進(jìn)行修飾，合成了用于細(xì)胞標(biāo)記的磁性納米顆粒，用于胰腺小島標(biāo)記，利用磁共振成像技術(shù)可監(jiān)控胰腺小島在體內(nèi)的遷移情況。Gyergyek等[25]用后處理修飾方法合成PMMA修飾的磁性納米顆粒，用共沉淀法合成磁性納米顆粒，在正癸烷溶液中加入PMMA發(fā)生原位聚合，得到PMMA修飾的超順磁性納米顆粒。

2 Fe3O4納米顆粒生物應(yīng)用

2.1 磁共振成像

磁共振成像(MRI)是一項新崛起的醫(yī)學(xué)診斷技術(shù)，空間分辨率高的人體內(nèi)部器官影像對醫(yī)學(xué)診斷和治療具有重要意義[26]。與其它成像技術(shù)相比，MRI成像具有無損傷、空間分辨率高和三維可視等優(yōu)點(diǎn)，可以有效檢測局部組織壞死、局部缺血和各種惡性病變(如腫瘤)，還能進(jìn)行早期診斷、對器官移植進(jìn)行全程檢測，用于跟蹤研究藥物與組織相互作用的代謝過程，現(xiàn)在已成為最重要的臨床診斷工具。但MRI成像技術(shù)的靈敏度低，為了克服這一不足，臨床上使用MRI造影劑增強(qiáng)信號對比度，提高診斷的敏感性、特異性和軟組織圖像的分辨率[27]。

目前，用超順磁性鐵氧化物納米粒子制備的MRI造影劑，進(jìn)入人體后能被活體組織有效吸收，對比不同組織部位響應(yīng)信號的差異，能準(zhǔn)確定位活體病灶部位。Goldshaid 等[28]利用超順磁氧化鐵粒子的長期血液循環(huán)，用磁性Fe3O4納米粒子-赫賽汀探針進(jìn)行了人體內(nèi)乳腺瘤檢測。Anbarasu等[29]用單克隆抗體標(biāo)記的PEG包覆的Fe3O4納米粒子對植入小鼠體內(nèi)的人體結(jié)腸癌進(jìn)行了檢測。而探索合成多功能成像造影劑是納米粒子生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用的一個重要研究，通過不同功能納米粒子復(fù)合來實現(xiàn)，如，通過磁性四氧化三鐵納米粒子與熒光量子點(diǎn)的復(fù)合實現(xiàn)磁共振成像與熒光成像雙功能。

2.2 生物分離

隨著納米技術(shù)的發(fā)展，磁性納米顆粒的粒徑控制在幾納米到幾十納米范圍內(nèi)。要想實現(xiàn)生物分離，用具有生物相容性的功能分子修飾超順磁納米顆粒，如聚合物(Dextran、PEG等)、磷脂、脂質(zhì)體等。這些功能分子修飾劑可以穩(wěn)定Fe3O4納米顆粒，與待分離的生物分子或生物個體通過吸附或鍵合方式結(jié)合，到達(dá)磁性納米顆粒表面，通過外加磁場快速將這些生物分子或生物個體進(jìn)行磁性分離[2]。與傳統(tǒng)分離方法(如離心法、沉淀法等)相比，磁生物分離具有簡便、快速、高效、成本低廉等優(yōu)點(diǎn)。

磁生物分離材料通常有超順磁性，在外加磁場下納米材料被磁化而富集，磁場一旦移除，它們又分散在溶液中，具有可回收性。目前，這種方法已被用于細(xì)胞、蛋白質(zhì)和核酸(DNA, RNA)等多種生物樣品的分離。Wang等[30]將多巴胺偶聯(lián)到磁性納米顆粒表面，通過酰胺鍵固定氨基三乙酸，并螯合Ni2+，改性后的磁性納米顆粒能夠高效分離細(xì)胞裂解液中的蛋白質(zhì)。手性化合物的分離一直是個難題。近期Ghosh等[31]報道了用磁性納米顆粒分離手性化合物的方法。將羧甲基-β-環(huán)糊精修飾到Fe3O4上，根據(jù)氨基酸上的氨基與環(huán)糊精上的伯醇羥基易形成氫鍵的特點(diǎn)，利用右旋/左旋芳香族氨基酸上的氨基進(jìn)入與環(huán)糊精中產(chǎn)生的空間位阻效應(yīng)的不同，有效分離了手性芳香族氨基酸，其中，左旋-色氨酸的分離率能夠達(dá)到94%，為手性化合物分離提供了新的有效途徑。

2.3 靶向藥物載體

大部分傳統(tǒng)藥物并不具備靶向性，缺乏對腫瘤部位的定位，進(jìn)入人體就隨血液循環(huán)分布于各個臟器。對藥物選擇性差，需要大劑量才能達(dá)到預(yù)期治療效果，在殺死腫瘤細(xì)胞的同時也攻擊正常細(xì)胞，對人體產(chǎn)生較大的毒副作用。為了降低用藥量減小毒副作用，又能提高病變部位的藥物濃度，使藥物具有靶向性，研究人員發(fā)明了靶向藥物載體[3]。

磁性靶向藥物以具有生物相容性的磁性納米顆粒為載體，將特定藥物固定在載體中形成相對穩(wěn)定的藥物劑型，經(jīng)靜脈注射進(jìn)入體內(nèi)，在外磁場作用下將藥物富集于病變部位用于疾病治療[7]?，F(xiàn)在，國內(nèi)外已經(jīng)有很多關(guān)于 Fe3O4磁性納米顆粒作為藥物載體的研究報道，都已取得了很大進(jìn)步，為惡性腫瘤的治療提供了基礎(chǔ)。Wang 等[32]將難溶于水的藤黃酸搭載到Fe3O4磁性納米顆粒上，解決了藤黃酸水溶性差的難題，進(jìn)入胰腺癌細(xì)胞后引起細(xì)胞的凋亡，達(dá)到治療胰腺癌的目的。Nowicka等[33]用C6化合物作為Fe3O4磁性納米顆粒的交聯(lián)劑連接阿霉素，進(jìn)入人體膀胱癌細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)復(fù)合體的作用效果比純C6化合物效果好，表明Fe3O4磁性納米顆粒搭載藥物優(yōu)于脂質(zhì)體藥物。

盡管磁性納米顆粒在靶向性方面表現(xiàn)出其獨(dú)特的優(yōu)勢，但仍有一些問題有待解決：

(1) 安全性。磁性物質(zhì)在體內(nèi)可能會造成栓塞或蓄積中毒，潛在危害尚未清楚。

(2) 靶向性。根據(jù)磁性納米顆粒的超順磁性，外加磁場可將納米顆粒定位于淺表的腫瘤，對于微小病灶和深度病灶的定位難度較大。

(3)有效性。磁性納米顆粒載藥量有限，能否達(dá)到最佳治療效果尚未可知。

2.4 磁流體致熱治療

熱感應(yīng)是超順磁粒子在交變磁場下表現(xiàn)出性質(zhì)[34]。利用腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞對熱敏感性不同，將磁流體注射到腫瘤組織，在外加交變磁場下產(chǎn)生能量均勻釋放給腫瘤組織，腫瘤中的血液供給不足使得腫瘤細(xì)胞熱量擴(kuò)散較慢，造成局部溫度升高(一般在42～46 ℃)，達(dá)到殺死腫瘤細(xì)胞，這種治療方法稱為磁流體過熱 (magnetic fluid hyperthermia, MFH) 。

MFH在治療腫瘤和其它疾病方面都有著巨大的應(yīng)用前景，將MFH與傳統(tǒng)的化療和放射線療法相結(jié)合對腦腫瘤和前列腺癌進(jìn)行多重治療，有望取得理想的治療效果[34]。磁感應(yīng)熱療在臨床實施時，需要達(dá)到殺滅腫瘤和保護(hù)正常組織的治療目標(biāo)，因此要求在術(shù)前治療計劃系統(tǒng)中對靶區(qū)的溫度分布情況進(jìn)行數(shù)值模擬,確保治療的安全性和有效性。目前，MFH治療腫瘤的研究和應(yīng)用還面臨如何使磁性納米粒子只被腫瘤細(xì)胞吞噬，而不被其它正常細(xì)胞吞噬的難題，這是實現(xiàn)對腫瘤細(xì)胞均勻加熱的關(guān)鍵因素。

3 結(jié) 語

Fe3O4磁性納米粒子作為一種新型材料，由于其獨(dú)特的性質(zhì)在生物醫(yī)藥領(lǐng)域被廣泛的應(yīng)用，并具有巨大的應(yīng)用潛力。目前，表面修飾在磁性納米材料的制備、分散和改性等方面也受到了廣泛的重視，F(xiàn)e3O4表面修飾劑的種類也越來越多，得到了很大的發(fā)展。但是，F(xiàn)e3O4磁性納米粒子表面能較高易發(fā)生團(tuán)聚，在水溶液中的穩(wěn)定性和分散性較差，應(yīng)用方面受到了極大的限制。通過對Fe3O4磁性微粒的表面進(jìn)行修飾可抑制團(tuán)聚以提高自身的穩(wěn)定性和分散性。今后我們研究的重點(diǎn)是拓展表面修飾劑的應(yīng)用領(lǐng)域，開發(fā)新型表面修飾劑研究磁性納米粒子的包覆性修飾，改進(jìn)磁性納米粒子與生物組織間的相容性，進(jìn)一步開展磁性納米粒子作為磁共振成像、生物分離、靶向藥物和磁熱療等方面的生物應(yīng)用研究，為新型納米材料的廣泛應(yīng)用鋪平道路。

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New progress of surface modification of the magnetic Fe3O4particles in biomedicine applications

LI Li, MO Zunli, GUO Ruibin, LIU Huandong, QI Lei, WU Qijun

(Key Laboratory of Eco-Environment-Related Polymer Materials, Ministry of Education of China，Key Laboratory of Polymer Materials of Gansu Province, College of Chemistry and Chemical Engineering,Northwest Normal University, Lanzhou 730070, China)

Magnetic materials is widely used in biomedical fields due to their unique structure and excellent properties, the magnetic material can have a better bio-compatibility of biomaterials surface by surface modification. The magnetic material in biomedical applications, such as magnetic resonance imaging, biological separation, targetable drug carriers and magnetic fluid hyperthermia are reviewed in the present paper, and the development trend of magnetic materials is also forecasted.

magnetic material; surface modification; biomedicine

1001-9731(2016)04-04028-05

國家自然科學(xué)基金資助項目(51262027)；甘肅省科技支撐計劃資助項目(1104GKCA019)；甘肅省自然科學(xué)基金資助項目(1010RJZA023)

2015-04-09

2015-12-02 通訊作者：莫尊理，E-mail: mozlnwnu2010@163.com

李 莉 (1989-)，女，甘肅白銀人，在讀碩士，師承莫尊理教授，從事納米功能復(fù)合材料研究。

TB383; R34

A

10.3969/j.issn.1001-9731.2016.04.006