楊工昶 張克欽 廉二民

（1河南應(yīng)用技術(shù)職業(yè)學(xué)院醫(yī)藥學(xué)院，開封475001；2開封高級中學(xué)實驗學(xué)校，開封475001；3三門峽玉皇山制藥有限公司，三門峽472000）

雄黃水飛法生產(chǎn)工藝探討

楊工昶1張克欽2廉二民3

（1河南應(yīng)用技術(shù)職業(yè)學(xué)院醫(yī)藥學(xué)院，開封475001；2開封高級中學(xué)實驗學(xué)校，開封475001；3三門峽玉皇山制藥有限公司，三門峽472000）

目的優(yōu)選雄黃粉水飛生產(chǎn)工藝最佳條件。方法以《中國藥典》（2010版一部）為標準，參考相關(guān)文獻，結(jié)合生產(chǎn)實際，對雄黃水飛法生產(chǎn)工藝各環(huán)節(jié)進行優(yōu)化。結(jié)果水飛法制備雄黃粉的最佳生產(chǎn)工藝為打漿加水量為雄黃的8倍，水飛細度為極細粉，板框水洗溫度為60～70℃，次數(shù)為5次，減壓干燥溫度為60℃，水分控制在1.0%以下，真空包裝。結(jié)論通過近幾年的實際生產(chǎn)和穩(wěn)定性考察，此工藝穩(wěn)定、可靠。

雄黃；水飛法；生產(chǎn)工藝

雄黃為硫化物類礦物雄黃族雄黃，具有解毒殺蟲、燥濕祛痰、截瘧的功效[1]。主含二硫化二砷(As2S2)，并夾有少量劇毒的可溶性砷鹽三氧化二砷(As2O3)，對人體毒性極大，是衛(wèi)生部頒布的28種毒性藥材之一。因此如何通過炮制方法來降低雄黃毒性，對含雄黃中藥制劑的用藥安全是十分必要的。雄黃入藥炮制始于《神農(nóng)本草經(jīng)》，歷代沿用的制法有干研法、水飛法、煮法、熬法、油煎法、復(fù)制法等，其中水飛法可起到凈制減毒作用，是《中國藥典》規(guī)定的雄黃炮制方法，但水飛法沒有統(tǒng)一的工藝標準，而該法的加水量、操作次數(shù)和烘干溫度等對降低雄黃粉中As2O3的含量有直接影響，雖有這方面的實驗室研究[2]，但具體生產(chǎn)工藝如何，未見報道。

本文以《中國藥典》規(guī)定的雄黃的水飛法為切入點，依據(jù)三門峽玉皇山制藥有限公司雄黃水飛法生產(chǎn)加工的現(xiàn)場監(jiān)控情況，每年的產(chǎn)品質(zhì)量回顧情況，以及產(chǎn)品穩(wěn)定性考察批次為基礎(chǔ)，采用砷鹽檢測法與雄黃含量測定[1]為分析提供有效數(shù)據(jù)，探討雄黃水飛法的最佳生產(chǎn)工藝，以期為雄黃粉的生產(chǎn)和質(zhì)量標準提供科學(xué)依據(jù)。

1 雄黃粉質(zhì)量標準

1.1 性狀本品為橙紅色或橙黃色粉末，極細粉，全部通過150目篩，通過200目篩不得少于95%。

1.2 檢查照砷鹽檢查法（《中國藥典》2010版一部附錄K F第一法）檢測，所顯砷斑顏色不得深于標準砷斑。水分不得過1.0%。

1.3 含量測定含砷量以二硫化二砷（As2S2)計，不得少于90.0%[1]。

2 雄黃粉生產(chǎn)加工工序

雄黃原礦加工至雄黃粉需要經(jīng)過六道工序，分別為：原料挑揀初粉工序、投料拌漿工序、膠體磨粉碎振蕩篩過篩的水飛工序、板框壓濾水洗工序、減壓干燥工序、內(nèi)外包裝工序。其中投料拌漿工序至水洗工序完成完全在密閉設(shè)備內(nèi)進行。

3 生產(chǎn)中各工序的質(zhì)量控制

3.1 原料挑揀與初粉工序為了保證雄黃整體加工過程的可追溯性，首先要對雄黃原料進行劃分原料批次。雄黃原料的挑揀主要是把雜石去除，把原礦破成小塊，放入粉碎機進行原料初粉，細度為80目。

3.2 投料拌漿工序雄黃水洗加工以批為單位，首先往拌漿罐內(nèi)注入該批雄黃重量8倍量的飲用水，然后進行投料，邊投料邊進行攪拌，在本批次物料全部投完后持續(xù)攪拌2小時。

3.3 水飛工序拌漿完成的雄黃料漿通過物料管道用料漿泵壓進到水飛工序，雄黃料漿會先經(jīng)過水選槽進行流動選液，雄黃料漿會依次進入四個儲液罐，粗顆粒便會集中在最后一個儲液罐中，隨后依次對儲液罐中料漿進行膠體磨粉碎，同時在膠體磨出料口進行雜質(zhì)

情況檢查，粉碎完成的物料會繼續(xù)通過水選槽進入儲液罐，依次對四罐雄黃料漿進行粉碎。

3.4 板框水洗工序此工序為雄黃水飛的重要工序，主要除去雄黃中的三氧化二砷。水飛工序后的雄黃料漿經(jīng)泵壓入水洗工序，水洗工序所用的設(shè)備為板框壓濾機，原理為通過循環(huán)水帶動雄黃料漿進入板框壓濾機中，壓濾機由24個過濾裝置組成（24張濾布），目的是使雄黃料漿全部存在于壓濾機中，隨后進行循環(huán)水洗，循環(huán)水的水溫要維持在（65±5）℃，并且按照“正反反正反”的順序洗五次，每次水洗時間不少于1小時。水洗完成后，對板框進行打空壓脫水。

3.5 干燥工序水洗完成的雄黃料漿經(jīng)過脫水已在壓濾機內(nèi)變成濾餅，進行減壓干燥。在真空泵抽氣過程中，罐內(nèi)溫度會有瞬間升高的現(xiàn)象，最后要維持在60℃以下。待罐內(nèi)溫度穩(wěn)定后開始計時，干燥5小時候開始停止干燥進行降溫，依靠冷卻水循環(huán)降溫。溫度降到40度以下后，可以打開干燥罐取出雄黃粉，再次放入粉碎機將結(jié)合體打散，隨后進行細度、水分、砷斑及含量檢測。

3.6 包裝工序由于加工完成的雄黃粉為極細粉，易氧化，需要進行真空包裝。

4 雄黃生產(chǎn)工藝分析

4.1 工藝的有效性考察與分析

4.1.1 收率及物料平衡2012—2015年，三年內(nèi)生產(chǎn)的雄黃粉約500批次，從每年的產(chǎn)品回顧數(shù)據(jù)分析，物料平衡分布在95%～100%，產(chǎn)品收率分布在90%～95%之間，大多集中在93%～95%。

4.1.2 雄黃粉中間產(chǎn)品、成品質(zhì)量合格率2012年—2015年，所有生產(chǎn)批次的雄黃粉中間產(chǎn)品質(zhì)量合格，水飛細度達到極細粉標準；雄黃干燥粉砷斑合格，水分在1.0%以下，大部分在0.5%左右；成品性狀、鑒別、砷斑、含量、粒度、水分及裝量差異均符合《中國藥典》標準和企業(yè)內(nèi)控質(zhì)量標準，沒有出現(xiàn)過返工和重新加工的現(xiàn)象。產(chǎn)品每個月份都有生產(chǎn)，說明此生產(chǎn)工藝不受季節(jié)的影響。

4.1.3 成品雄黃粉入制劑后的情況從用戶訪問及調(diào)查中，用雄黃制劑未出現(xiàn)不良反應(yīng)及其它工藝問題。

4.2 工藝的穩(wěn)定性考察與分析

表1 2012年2月份三批含量穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)表

圖1 120201批產(chǎn)品穩(wěn)定性趨勢分析圖

圖2 120202批產(chǎn)品穩(wěn)定性趨勢分析圖

圖3 120203批產(chǎn)品穩(wěn)定性趨勢分析圖

對2012年2月份三批雄黃粉長期穩(wěn)定性考察，性狀、鑒別、砷斑都符合規(guī)定（實驗數(shù)據(jù)略）。含量數(shù)據(jù)統(tǒng)計見表1，從三批含量穩(wěn)定性趨勢分析圖（圖1~3）中可以看出，三批含量都在可控范圍內(nèi)，證明此工藝生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定、可靠，產(chǎn)品均質(zhì)。

5 討論

5.1 原料品質(zhì)雄黃礦主要分布在中國的中南和西南，因地質(zhì)結(jié)構(gòu)的差異，雄黃礦存在區(qū)別，導(dǎo)致雄黃原礦質(zhì)量不一[3]，雄黃原料品質(zhì)對加工結(jié)果起到很大作用。本公司所用雄黃為湖南石門縣出產(chǎn)的原礦。貴州產(chǎn)的雄黃為“刁雄”，為提煉品，呈大小不等的塊狀，一面具細孔狀砂眼，紫紅色，質(zhì)硬，砸碎斷面為膠質(zhì)狀，味有硫磺氣。經(jīng)檢驗其成分（As2S2）低于雄黃，而且結(jié)構(gòu)亦發(fā)生變化。故本品多不供藥用[4]。

5.2 原料凈選雄黃為硫化砷礦石，多分布在泥板巖或千頁巖中，與砒石、雌黃、千石等有毒礦石共存，由于采礦石凈選不嚴，常與毒礦石夾雜。本草綱目亦有“……其內(nèi)有劫鐵石……并不入藥”的記載。《增補萬病回春》曰：“去雜石，細研，水飛過”。通過凈選，不僅減少了一般雜質(zhì)，且可使雄黃中三氧化二砷AS2O3含量下降約為29.7%[5]。

5.2 原料初粉細度原料初粉細度曾以50目、80目、100目進行試生產(chǎn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)初粉50目，水飛工序時間很長；初粉100目，成品檢查發(fā)現(xiàn)粉末細度差別大，在150~400目不等，且這樣的原料在循環(huán)水洗工序時，很易堵住板框內(nèi)的濾布，導(dǎo)致水不易通過板框壓濾機，降低水洗效率；初粉80目的成品粉末細度可以保證均一，都在200目左右，在板框水洗中大約半個小時便可完成一遍循環(huán)水洗。

5.4 水洗工序中循環(huán)水水溫三氧化二砷AS2O3微溶于水，生成亞砷酸。其溶解度隨水溫升高而增大。在其他條件一致的情況下，用水量越大，水溫越高，則成品三氧化二砷AS2O3含量越低。通過查閱文獻，發(fā)現(xiàn)水溫在60℃與90℃時，三氧化二砷AS2O3在成品中含量最低[5]，考慮到90℃較難控制，60℃更加節(jié)省能源，故水溫控制在（65±5）℃。

5.5 干燥工序干燥罐內(nèi)溫度《本草遍讀》關(guān)于雄黃炮制有“忌火煅”，以及前人關(guān)于“雄黃見火毒如砒”說法確有科學(xué)依據(jù)。主要是雄黃在高溫時與空氣中的氧氣發(fā)生氧化反應(yīng)生成三氧化二砷，溫度越高反應(yīng)越快，隔絕氧氣后反應(yīng)明顯減少。潘雪英[6]研究表明：60℃以下的烘烤溫度對雄黃中As203含量幾乎沒有影響，80℃開始有變化，至180℃以上As203的含量急劇增加。所以選擇60℃以下真空恒溫干燥。

6 生產(chǎn)安全與防護

6.1 環(huán)境保護由于水飛是為了雄黃粉碎及去除其中摻雜的砷鹽等有毒物質(zhì)，故水飛后的廢液里會含有大量有毒物質(zhì)，要對廢液進行特殊處理，禁止亂排污染環(huán)境，需要將廢液引入污水處理池沉降，收集殘渣及污水，待環(huán)境保護部門回收處理。

6.2 人員安全防護雄黃粉加工生產(chǎn)屬于毒品加工生產(chǎn)作業(yè)，務(wù)必要對操作人員進行安全培訓(xùn)，并要求為現(xiàn)場工作人員配備安全防護裝備，如：防護服、耐腐蝕手套、高防護口罩。根據(jù)加工環(huán)境制定生產(chǎn)休整期，在高溫、高寒環(huán)境下停止生產(chǎn)加工任務(wù)，確保生產(chǎn)人員人身安全。

[1]國家藥典委員會.《中國藥典》2010年版一部[S].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2010:316.

[2]姜泓，丁敬華，張穎花，等.雄黃水飛法炮制工藝探討[J].中藥材，2012，32（1）：26-28.

[3]熊先孝.中國雄黃雌黃礦床主要類型及其地質(zhì)特征[J].廣西地質(zhì)，1999，12 (4)：23-26.

[4]呂俠卿.中藥炮制大全[M].長沙：湖南科學(xué)技術(shù)出版社，2004:602.

[5]原思通，張廣強，田圣志，等.雄黃傳統(tǒng)炮制方法的研究[J].中藥通報，1987，12（5）：26.

[6]潘雪英.探討溫度對雄黃中三氧化二砷含量的影響[J].中國藥師，2005，8（9）：797-798.

Study on Water Grind Processing of Realgar

YANG Gongchang1,ZHANG Keqin2,LIAN Ermin3
(1.College of Pharmacy,Henan Vocational College of Applied Technology,Henan Province,Kaifeng 475001,China; 2.Experimental School of Kaifeng Senior Middle School,Henan Province,Kaifeng 475001,China; 3.Sanmenxia Yuhuangshan Pharmaceutical Ltd,Henan Province,Sanmenxia 472000,China)

Objective To optimize the water grind processing of Realgar.Methods The processing conditions were optimized on the basis of the Chinese pharmacopoeia(2010 edition),correlative

and the actual production.Results The optimized conditions were 8 times quantity of water,impalpable powder,water washing temperature of 60~70℃,5 times of processing,vaccum dryness temperature of 60℃,moisture control below 1.0%and vaccum package.Coclusion The method is accurate and effective,which is deduced by the actual production and stability test in recent years.

Realgar;water grind;production technology

10.3969/j.issn.1672-2779.2016.21.059

1672-2779（2016）-21-0135-03

：李海燕本文校對：楊洋

2016-04-19）