曹　源，謝志強(qiáng)，張春雷

0.1%他克莫司軟膏治療成年人面部敏感性皮膚的療效和觀察

曹源，謝志強(qiáng)，張春雷

曹　源

目的觀察0.1%的他克莫司軟膏治療成年人面部敏感性皮膚的療效和安全性。方法給予36例診斷為敏感性皮膚的患者外用0.1%他克莫司軟膏，每日2次，共3周，如果用藥不到3周痊愈，可停止用藥。于治療前及治療后1、3周和停藥后4周各隨訪1次，評(píng)估病情嚴(yán)重程度及臨床療效。采用皮膚病生活質(zhì)量調(diào)查問(wèn)卷評(píng)估敏感性皮膚對(duì)生活質(zhì)量的影響。結(jié)果36例患者中32例完成臨床試驗(yàn)。治療3周后皮炎癥狀的臨床痊愈率、顯效率分別為46.9%、40.6%，有效率為87.5%。治療3周后10項(xiàng)評(píng)估指標(biāo)及生活質(zhì)量均有明顯改善（P＜0.001）。主觀癥狀改善最明顯的是自覺(jué)干燥、針刺感?？陀^癥狀中脫屑、干燥癥狀對(duì)治療的反應(yīng)最好。藥物不良反應(yīng)發(fā)生率為72.2%（瘙癢占30.8%，燒灼感占69.2%，刺痛占7.7%），其中有50%只出現(xiàn)于用藥后2 d內(nèi)。結(jié)論0.1%他克莫司軟膏治療成年人面部敏感性皮膚安全、有效，刺激反應(yīng)較普遍，多為一過(guò)性,可耐受。

敏感性皮膚；他克莫司軟膏；成年人

敏感性皮膚已是皮膚科較常見(jiàn)問(wèn)題，是指健康成人面部皮膚對(duì)護(hù)膚品和環(huán)境因素易出現(xiàn)感覺(jué)不適（燒灼感、刺痛、瘙癢、緊繃感）的主觀反應(yīng)，以及常伴有紅斑、水腫、脫屑、潮紅等客觀反應(yīng)。有學(xué)者認(rèn)為上述癥候群屬于一種多病因引發(fā)的皮膚屏障改變和皮膚神經(jīng)反應(yīng)調(diào)節(jié)的異質(zhì)狀態(tài)，目前發(fā)病機(jī)制不明。歐洲、美國(guó)、中國(guó)流行病學(xué)調(diào)查顯示發(fā)生率分別為38.4%、44.6%、23%[1-4]。該類(lèi)患者不僅表現(xiàn)為皮膚高度反應(yīng)性或不耐受，部分還伴有面部皮炎等臨床癥狀。敏感性皮膚患者就診時(shí)通常被告知生活中要注意防曬、避免理化刺激、多使用保濕劑等，臨床治療手段卻有限。癥狀嚴(yán)重時(shí)外用含糖皮質(zhì)激素類(lèi)制劑雖短期有效，但反復(fù)使用可造成色素沉著、毛細(xì)血管擴(kuò)張、皮膚萎縮、激素依賴(lài)性皮炎等多種不良反應(yīng)。他克莫司軟膏（tacrolimus ointment，商品名：普特彼）是世界上首個(gè)非糖皮質(zhì)激素外用免疫調(diào)節(jié)劑，廣泛應(yīng)用于治療特應(yīng)性皮炎等皮膚科疾病，發(fā)揮局部免疫調(diào)節(jié)、抗炎及止癢作用。為評(píng)價(jià)0.1%他克莫司軟膏治療成人面部敏感性皮膚的療效和安全性，于2015年2—6月進(jìn)行了本臨床試驗(yàn)。

1　病例和方法

1.1病例入選和排除標(biāo)準(zhǔn)

入選標(biāo)準(zhǔn)：①臨床表現(xiàn)、問(wèn)卷調(diào)查[5]符合敏感性皮膚診斷； ②年齡≥18歲，性別不限；③病史＞1月、就診時(shí)處于發(fā)作期；④經(jīng)知情同意，愿意接受單獨(dú)使用他克莫司軟膏治療且遵守治療方案，能復(fù)診。排除標(biāo)準(zhǔn)：已知對(duì)他克莫司軟膏及其賦形劑過(guò)敏；面部有明顯滲出、感染者；患有廣泛痤瘡、瘢痕、紅斑狼瘡等可能影響療效觀察者；已系統(tǒng)使用或外用免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素、非甾體類(lèi)抗炎藥，或停藥不足1周者；其他如患有嚴(yán)重心、肝、腎疾病，精神異常、妊娠婦女等不能配合試驗(yàn)者。入選患者均為2015年2—6月就診于我科的門(mén)診患者，經(jīng)知情同意，配合觀察及隨訪。本試驗(yàn)啟動(dòng)前已通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)審查并批準(zhǔn)。

1.2方法

1.2.1治療方法每天早、晚各1次，清潔面部后外用他克莫司軟膏，連用3周。于用藥后1周（±2 d）、3周（±2 d）及停藥后4周各隨訪1次，記錄主、客觀癥狀評(píng)分，計(jì)算療效指數(shù)，記錄不良反應(yīng)。

1.2.2療效評(píng)估在基線及治療3周時(shí)對(duì)紅斑、水腫、鱗屑、干燥度4項(xiàng)客觀癥狀進(jìn)行評(píng)分，以0～3分計(jì)分，0=無(wú)，1=輕，2=中，3=重。皮損評(píng)分=紅斑+水腫+鱗屑+干燥度。面積評(píng)分：基線時(shí)均為3分；皮損面積/基線面積＞75%為3分；51%～75%為2分；≤50%為1分，完全消退為0分。瘙癢評(píng)分：0為無(wú)；1為輕度，不需搔抓；2為中度，偶需搔抓,不影響生活和睡眠；3為重度，常搔抓 ，明顯影響睡眠或生活?？陀^癥狀積分=皮損評(píng)分+面積評(píng)分+瘙癢評(píng)分。癥狀積分下降指數(shù)（SSRI）=（治療前癥狀評(píng)分－治療后癥狀評(píng)分）/治療前癥狀評(píng)分×100%。SSRI＜20%為無(wú)效；SSRI 20%～59%為好轉(zhuǎn)；SSRI 60%～89%為顯效；≥90%為痊愈。有效率=（痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)）/總例數(shù)×100%；痊愈率=痊愈例數(shù)/總例數(shù)×100%。

在基線及治療3周后對(duì)6項(xiàng)主觀癥狀（針刺感、燒灼感、瘙癢、疼痛、自覺(jué)干燥、緊繃感）進(jìn)行評(píng)分，以0～3分計(jì)分，0=無(wú)，1=輕，2=中，3=重。以上各項(xiàng)相加得主觀癥狀總評(píng)分。

在研究開(kāi)始及治療3周后，受試者進(jìn)行皮膚生活質(zhì)量指數(shù)（DLQI）評(píng)估[6]，包括10個(gè)問(wèn)題。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS20.0軟件對(duì)試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。本試驗(yàn)為前瞻性研究，自身前后對(duì)照。治療前、后積分比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；分類(lèi)變量用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料比較符合正態(tài)分布用配對(duì)t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布用秩和檢驗(yàn)。P＜0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1臨床療效

36例面部敏感性皮膚患者男3例，女33例，平均年齡（33.5±9.42）歲，平均病程34.8個(gè)月（1～240個(gè)月）；伴特應(yīng)性疾病發(fā)生率為16.67%（6例），其中過(guò)敏性鼻炎2例，過(guò)敏性哮喘1例，過(guò)敏性鼻炎并發(fā)過(guò)敏性結(jié)膜炎、多形性日光疹1例，過(guò)敏性鼻炎并發(fā)過(guò)敏性哮喘1例，過(guò)敏性鼻炎并發(fā)過(guò)敏性結(jié)膜炎1例。75%的患者發(fā)病有季節(jié)規(guī)律，其中季節(jié)交替和春季為發(fā)病最高時(shí)間（均為36.1%），各季節(jié)交替中以冬春換季最多見(jiàn)；然后是冬季（30.6%），夏季最少見(jiàn)（16.7%）。在研究者自行設(shè)計(jì)的調(diào)查問(wèn)卷中，對(duì)可能誘發(fā)或加重敏感性皮膚的相關(guān)因素統(tǒng)計(jì)，其中日曬（72.2%）、熱環(huán)境（66.7%）、部分化妝品的刺激（66.7%）、攝入乙醇(占飲酒患者的65%）、室外吹風(fēng)（58.3%）、干燥環(huán)境（58.3%）、食入辣椒（52.8%）、壓力和應(yīng)激等負(fù)面情緒（50%）、楊柳絮/花粉（41.7%）、灰塵（36.1%）、冷環(huán)境（33.3%）、月經(jīng)周期（占女性患者的31%）、室內(nèi)空調(diào)風(fēng)（25%）、霧霾天氣（25%）、家居裝修/油漆等（22.2%）。面部敏感性皮膚患者癥狀好發(fā)部位（依據(jù)面部10區(qū)域劃分方法）從高至低依次為眶下區(qū)（87.5%）、額面區(qū)（75%）、頰區(qū)（75%）、頦區(qū)（75%）、顴區(qū)（71.9%）、鼻區(qū)（53.1%）、眶區(qū)（43.8%）、顳面區(qū)（43.8%）、唇區(qū)（40.6%）、腮腺咬肌區(qū)（37.5%）。59.4%的患者會(huì)同時(shí)累及5個(gè)或5個(gè)以上部位。

試驗(yàn)中有4例脫落（1例用藥10 min后出現(xiàn)使用部位大面積滲出、劇烈灼熱及疼痛，遂停用并失訪；1例外用藥物3 d后出現(xiàn)多發(fā)膿頭、丘疹、小膿皰停用，1例患者因懼怕不良反應(yīng)用藥2 d后自動(dòng)停藥；1例患者未按要求用藥）。32例完成試驗(yàn)，男3例，女29例，平均年齡（34.2±9.65）歲，平均病程34.7個(gè)月（1～240個(gè)月）。治療前客觀癥狀積分為（9.56±2.46）分，3周治療后客觀癥狀積分為(1.63±1.88)分，治療前后評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。經(jīng)0.1%他克莫司軟膏治療3周后，痊愈15例（46.9%），顯效13例（40.6%），好轉(zhuǎn)4例（12.5%）。 完成試驗(yàn)的32例患者分別按病程、年齡、及入組時(shí)病情嚴(yán)重程度分組比較，經(jīng)χ2檢驗(yàn)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

患者DLQI評(píng)分由治療前的（9.52±6.69）分降至治療后的（4.35±4.61）分（P＜0.001）；主觀癥狀的總分值由治療前的（5.35±2.46）分降至治療后的（1.32±1.68）分（P＜0.001），均有明顯改善。上述變化提示藥物治療顯著提高了受試者生活質(zhì)量。在所有主、客觀癥狀均明顯改善的情況中，改善最明顯的是針刺感（△T值-90.1%）和自覺(jué)干燥（△T值-83.7%）、其次是疼痛（△T值-79.5%）；客觀癥狀是干燥（△T值-92.6%）和脫屑（△T值-88.0%）改善最明顯（表1）。

表1　32例受試者外用0.1%他克莫司軟膏治療前后癥狀評(píng)分比較 （分）

2.2停藥1個(gè)月后皮損積分變化

治療結(jié)束后1個(gè)月， 32例患者中20例（62.5%）積分保持不變；5例（15.6%）繼續(xù)好轉(zhuǎn)至痊愈（均在治療3周后繼續(xù)自行外用0.1%普特彼）；7例（21.9%）復(fù)發(fā)，皮損積分較停藥時(shí)增加。

2.3不良反應(yīng)

初始參加試驗(yàn)的36例患者外用0.1%他克莫司軟膏后有26例出現(xiàn)局部刺激癥狀（72.2%），表現(xiàn)為燒灼感15例、瘙癢加重2例、灼熱伴瘙癢加重4例、刺痛伴瘙癢加重2例，其他反應(yīng)3例。持續(xù)時(shí)間1 d～1周不等；50%患者不良反應(yīng)僅出現(xiàn)于用藥后2 d內(nèi)。試驗(yàn)前已告知患者很可能出現(xiàn)上述反應(yīng)，若自覺(jué)不適可冷濕敷以緩解癥狀，患者繼續(xù)用藥，不良反應(yīng)減輕至消失。不良反應(yīng)較特殊的3例患者1例用藥10 min后出現(xiàn)明顯的刺激性接觸性皮炎，1例用藥3 d后出現(xiàn)多發(fā)膿頭、丘疹及小膿皰；1例眼周每于用藥就出現(xiàn)持續(xù)頭痛，停止于眼周用藥則頭痛消失，且該現(xiàn)象具有可重復(fù)性，但藥物外用在其他部位無(wú)任何不適。

3　討論

目前有兩種病理生理機(jī)制解釋“敏感性皮膚”的發(fā)生，皮膚屏障功能受損和感覺(jué)神經(jīng)的高反應(yīng)性[8]。有研究認(rèn)為，某些職業(yè)因素和長(zhǎng)期暴露于刺激環(huán)境，引起角質(zhì)層變薄和角質(zhì)形成細(xì)胞數(shù)量減少，繼而水溶性化學(xué)物質(zhì)通透性增加和皮膚神經(jīng)反應(yīng)加劇[9-12]。0.1%他克莫司軟膏治療特應(yīng)性皮炎的臨床研究表明，該藥物可顯著提高患者及健康對(duì)照者的角質(zhì)層含水量、降低經(jīng)表皮水分丟失（TEWL）、使角質(zhì)細(xì)胞間脂質(zhì)增多和脂質(zhì)膜重建[13]；還可顯著提升患處角質(zhì)細(xì)胞間天然保濕因子（NMF）的含量[14]，這些都是外用他克莫司制劑促使表皮屏障功能恢復(fù)的有力證據(jù)。還有一些研究表明，敏感性皮膚的發(fā)生與外周神經(jīng)功能異常及中樞神經(jīng)功能改變有關(guān)[5,15]。敏感性皮膚的主要臨床癥狀包括燒灼、瘙癢、刺痛，與溫度敏感型瞬時(shí)受體電位通道（TRPV1）激活所介導(dǎo)的傷害性癥狀相一致（TRPV1可被多種理化因子，如溫度高于42 ℃、辣椒素等激活），而鈣調(diào)磷酸酶抑制劑他克莫司可通過(guò)鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶途徑調(diào)節(jié)TRPV1磷酸化水平，而恢復(fù)TRPV1自穩(wěn)態(tài)功能，從而調(diào)節(jié)皮膚末梢神經(jīng)反應(yīng)性。本試驗(yàn)調(diào)查顯示，食入辣椒和熱環(huán)境刺激均為顯著加重敏感性皮膚癥狀的因素，結(jié)合上述情況，推測(cè)敏感性皮膚發(fā)病機(jī)制與皮膚組織中TRPV1致敏、功能失調(diào)及其介導(dǎo)機(jī)制有關(guān)。

本文入組患者女性居多，考慮和女性角質(zhì)層更薄、面部護(hù)理行為更多有關(guān)。在各種病情相關(guān)的刺激因素中，日曬、食入辣椒、攝入乙醇、干燥環(huán)境、熱環(huán)境、室外吹風(fēng)、使用某些化妝品位居前列，可作為依據(jù)來(lái)指導(dǎo)患者改善生活方式。病例采集時(shí)間主要為春季，光照變強(qiáng)、一些樹(shù)木的柳絮和楊絮暴露以及霧霾天氣頻發(fā)等不可抗因素，使敏感性皮膚患者就診較為集中。應(yīng)教育患者提倡物理防曬，簡(jiǎn)化面部護(hù)理流程，使用成分單一的冷霜類(lèi)保濕劑；避免過(guò)度清潔、食入辛辣和刺激食物，以及乙醇；保持局部環(huán)境適當(dāng)溫度和濕度；避免刮風(fēng)及塵、霾天氣外出。本試驗(yàn)顯示壓力、應(yīng)激等負(fù)面情緒也明顯加重病情，提示敏感性皮膚不只是皮膚疾病，很大程度上與皮膚-神經(jīng)調(diào)節(jié)方式，甚至精神因素有關(guān)；部分患者在月經(jīng)前期及經(jīng)期病情加重（占女性患者的31%），不排除性激素水平對(duì)其影響[7]。

發(fā)病部位以眶下區(qū)最多，其次是頦區(qū)、額面區(qū)、顴區(qū)，以上均為解剖位置相對(duì)隆起、易受反復(fù)水洗（對(duì)皮脂膜的破壞）及理化刺激的部位，加上部分患者美容時(shí)行按摩、刮痧等均會(huì)加重刺激和破壞。有研究認(rèn)為特應(yīng)性疾病的發(fā)生率在敏感性皮膚的女性要高于非敏感性皮膚的女性[8]。入組患者中特應(yīng)性疾病發(fā)生率為16.67%，提示特應(yīng)性體質(zhì)患者可能為敏感性皮膚好發(fā)人群。多數(shù)患者在季節(jié)更替時(shí)更易發(fā)病，推測(cè)與溫差、濕度差變化劇烈有關(guān)；冬、春季節(jié)由于空氣干燥和刮風(fēng)等因素，成為高發(fā)季節(jié)；夏季可能因空氣濕潤(rùn)，發(fā)病率最低。

本文試驗(yàn)結(jié)果顯示，所有完成試驗(yàn)的患者對(duì)0.1%他克莫司軟膏治療見(jiàn)效，客觀癥狀和主觀癥狀得到明顯改善，生活質(zhì)量顯著提高。根據(jù)患者復(fù)診情況，通常治療前3 d內(nèi)起效明顯，提高了患者治療的依從性。就適應(yīng)癥而言，客觀癥狀中干燥和脫屑見(jiàn)效最快；主觀癥狀中自覺(jué)干燥及針刺感療效最好，然后依次為疼痛、瘙癢、緊繃感、燒灼感。有4例患者面部原伴有毛細(xì)血管擴(kuò)張和色素沉著，經(jīng)治療這兩種損害無(wú)明顯改善。鑒于停藥后1個(gè)月后部分患者癥狀積分有所增加，提示有必要延長(zhǎng)療程，使敏感性皮膚患者的皮膚炎癥和皮膚屏障獲得穩(wěn)定持久的恢復(fù)，從而提高療效及痊愈率。

[1] Farage MA. How do perceptions of sensitive skin differ at different anatomical site? An epidemiological study [J]. Clin Exp Dermatol, 2009, 34(8): e 521-530.

[2] Misery L, Sibaud V, Merial-Kieny C, et al. Sensitive skin in the American population: Prevalence,clinical data,and role of the dermatologist [J]. Int J Dermatol, 2011, 50(8):961-967.

[3] Misery L, Boussetta S, Nocera T, et al. Sensitive skin in Europe [J]. J Eur Acad Dermatol Venereol, 2009, 23(4):376-381.

[4] Xu F, Yan S, Wu M, et al. Self-declared sensitive skin in China: a community-based study in three top metropolises [J]. J Eur Acad Dermatol Venereol, 2013, 27(3):370-375.

[5] Querleux B, Dauchot K, Jourdain R, et al. Neural basis of sensitive skin: an fMRI study[J]. Skin Res Technol, 2008, 14(4):454-461.

[6] Finlay AY, Khan GK. Dermatology life quality index (DLQI)--a simple practical measure for routine clinical use[J]. Clin Exp Dermatol, 1994, 19(3):210-216.

[7] Misery L, Myon E, Martin N, et al. Sensitive skin: psychological effects and seasonal changes[J]. J Eur Acad Dermatol Venereol, 2007, 21(5):620-628.

[8]李利. 敏感性皮膚的研究現(xiàn)況 [J]. 皮膚性病診療學(xué)雜志, 2010, 17(5):325-327.

[9] Guinot C, Malvy D, Mauqer E, et al. Self-reported skin sensitivity in a general adult population in France [J]. J Eur Acad Dermatol Venereol, 2006, 20(4):380-390.

[10] Kligman AM, Sadiq I, Zhen Y, et al. Experimental studies on the nature of sensitive skin [J]. Skin Res Technol, 2006, 12(4):217-222.

[11] Muizzuddin N, Marenus KD, Maes DH. Factors defining sensitive skin and its treatment [J]. Am J Contact Dermat, 1998, 9(3):170-175.

[12] Berardesca E, Farage M, Maibach H. Sensitive skin:an overview [J]. Int J Cosmet Sci, 2013, 35:2-8.

[13] D?hnhardt-Pfeiffer S, D?hnhardt D, Buchner M, et al. Comparison of effects of tacrolimus ointment and mometasone furoate cream on the epidermal barrier of patients with atopic dermatitis [J]. J Dtsch Dermatol Ges, 2013, 11(5):437-443.

[14] Danby SG, Chittock J, Brown K, et al.The effect of tacrolimus compared with betamethasone valerate on the skin barrier in volunteers with quiescent atopic dermatitis [J]. Br J Dermatol, 2014, 170(4):914-921.

[15] St?nder S, Schneider SW, Weishaupt C, et al. Putative neuronal mechanisms of sensitive skin [J]. Exp Dermatol, 2009, 18(5):417-423.

（本文編輯耿建麗）

Efficacy and safety of tacrolimus ointment for facial sensitive skin in adults

CAO Yuan，XIE Zhi-qiang，ZHANG Chun-lei
Department of Dermatology, Peking University Third Hospital, Beijing 100191, China

ObjectiveTo investigate the clinical efficacy and safety of topical 0.1% tacrolimus ointment in the treatment of adults patient with facial sensitive skin. MethodsTotal 36 cases were treated with topical 0.1% tacrolimus ointment, twice daily, and the clinical symptom and sign scores were recorded before and after the treatment. A new scale, which including 6 subjective skin conditions (pricking, burning sensation, itching, pain, dry sensation, tightness) and 4 visible skin conditions (erythema, swelling, scaling, dryness) was adopted for assessment at the baseline and succeeding improvement of skin condition. Dermatology life quality index was used to evaluate the impact of sensitive skin on life quality. Meanwhile the adverse events were observed. ResultsThirty-two of the 36 cases completed the whole course of treatment. The cure rate was 46.9%(15/32), markedly improvement rate was 40.6%(13/32), moderate improvement rate was 12.5%(4/32), all cases were effective. The most obviously improved conditions were dry sensation, pricking, dryness and scaling. Adverse events caused by local irritation such as burning, sting and pruritus, were common (totally 72.2%), but most of these adverse events were transient and tolerable. Conclusion0.1% tacrolimus ointment may be a safe and effective treatment option for the adults with facial sensitive skin.

Sensitive skin；Tacrolimus ointment；Adults [J Pract Dermatol, 2016, 9(1):4-7]

R758.2

A

1674-1293(2016)01-0004-04

10.11786/sypfbxzz.1674-1293.20160102

100191 北京，北京大學(xué)第三醫(yī)院皮膚科（曹源，謝志強(qiáng)，張春雷）

曹源，主治醫(yī)師，博士研究生，研究方向：過(guò)敏性皮膚病，E-mail: buddy-1982@163.com

謝志強(qiáng)，E-mail: xiezq66@163.com

（2015-07-09

2015-09-02）