唐金玲，湯建萍，韋　祝，陳衛(wèi)堅(jiān)，陳　蓉

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兒童皮下脂膜炎樣T細(xì)胞淋巴瘤并發(fā)噬血細(xì)胞綜合征一例

唐金玲，湯建萍，韋祝，陳衛(wèi)堅(jiān)，陳蓉

淋巴瘤，T細(xì)胞，皮下脂膜炎樣；噬血細(xì)胞綜合征；EB病毒

皮下脂膜炎樣T細(xì)胞淋巴瘤（subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma，SPTCL）是一種原發(fā)于皮膚的外周T細(xì)胞淋巴瘤，主要累及皮下脂肪組織。本病臨床少見，常伴噬血細(xì)胞綜合征（hemophagocytic syndrome，HPS），預(yù)后差。筆者收治1例長(zhǎng)期隨訪的皮下脂膜炎樣T細(xì)胞淋巴瘤并先后兩次在EB病毒感染活動(dòng)期出現(xiàn)噬血細(xì)胞綜合征的患者，現(xiàn)報(bào)告如下。

臨床資料

患兒，女，6歲。主因間歇性皮膚結(jié)節(jié)、斑塊伴間斷發(fā)熱5年零6個(gè)月，于2009年6月—2014年10月先后8次入院治療?；純?月齡時(shí)，因全身多處皮膚結(jié)節(jié)、斑塊2個(gè)月，間斷發(fā)熱1個(gè)月首次就診。家長(zhǎng)代訴患兒從6月齡起雙臀部出現(xiàn)皮膚紫紅色結(jié)節(jié)和斑塊，無(wú)痛癢，觸之大小，深淺不一，表面皮溫高，無(wú)化膿；逐漸累及雙側(cè)腹股溝、大腿根部、腹壁；7月齡起出現(xiàn)間歇性高熱，起初間隔5～6 d發(fā)熱1次，入院前1周每天發(fā)熱1～2次，最高39.7℃。首次系統(tǒng)查體：雙側(cè)頸部、腋窩及腹股溝約十?dāng)?shù)個(gè)增大淺表淋巴結(jié)，肝肋下1指余，脾肋下1指；雙臀部、雙側(cè)腹股溝、大腿根部及腹壁皮膚可見大量紫紅色結(jié)節(jié)和斑塊，約4 cm×5 cm×2 cm至成人手掌大小，質(zhì)中。右腹壁斑塊組織病理示：真皮淺層少量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，皮下纖維組織明顯增生，可見兩處小灶性脂肪組織中淋巴細(xì)胞、組織細(xì)胞浸潤(rùn)，未見異形性。免疫組化染色：CD20、CD43、CD45RO、CD68均（+）、Ki-67（-）。初步診斷：結(jié)節(jié)性發(fā)熱性非化膿性脂膜炎。予甲潑尼龍琥珀酸鈉粉針20 mg每日1次靜脈滴注、多磺酸黏多糖乳膏及積雪苷霜外用等，治療后皮損好轉(zhuǎn)出院。出院后繼續(xù)醋酸潑尼松20 mg每日1次口服，但皮膚結(jié)節(jié)及斑塊曾多次復(fù)發(fā)，且伴有間斷發(fā)熱。至外院皮膚科及兒科多次治療，曾在外院行皮膚組織病理檢查及肝穿刺活檢，均診斷為結(jié)節(jié)性發(fā)熱性非化膿性脂膜炎，使用醋酸潑尼松等治療后皮損全部消退。

4歲時(shí)，患兒臀部再次出現(xiàn)紫紅色斑塊，質(zhì)韌，且斑塊基礎(chǔ)上出現(xiàn)紅色丘疹及皸裂。外院給予葉酸片、醋酸潑尼松等治療（具體用量不清），斑塊變軟但面積擴(kuò)大；2個(gè)月后右側(cè)大陰唇出現(xiàn)類似斑塊并伴高熱，體溫最高40.5℃。4歲2個(gè)月齡時(shí)第2次入院。系統(tǒng)查體：體溫39℃，體重15 kg，一般情況好，右側(cè)腹股溝淺表淋巴結(jié)增大至黃豆或蠶豆大小，呈串珠樣分布；肝肋下一指余，脾肋下一指余。右側(cè)臀部可見9 cm×9 cm×3 cm大小的浸潤(rùn)性紫紅色斑塊，上有丘疹、脫屑、皸裂及色素沉著；右側(cè)大陰唇可見3 cm×3 cm× 1.5 cm大小的膚色斑塊，質(zhì)中。實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)白細(xì)胞2.57×109/L[正常值（8～10）×109/L]，中性粒細(xì)胞0.52×109/L[（4～7）×109/L]，血紅蛋白90 g/L（120～140 g/L），血小板75×109/L[（100～300）×109/L]；血涂片：中性粒細(xì)胞比值0.15（0.5～0.7），淋巴細(xì)胞比值0.73（0.2～0.4），未見異形淋巴細(xì)胞；糞尿常規(guī)、電解質(zhì)、腎功能正常；肝功能：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶53.66 U/L（10～40 U/L），天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶104.78 U/L（10～40 U/L）；乳酸脫氫酶1647.9 IU/L（100～240 IU/L）；三酰甘油2.41 mmol/L（0.56～1.7 mmol/L），膽固醇3.86 mmol/L（2.34～3.38 mmol/L）；血清鐵蛋白＞1 500 μg/L（兒童23.9～336.2 μg/L）；自然殺傷（NK）細(xì)胞0.66%（2～5歲4%～23%）；EB病毒抗體4項(xiàng)：CA-IgG、CA-IgM、NA-IgG均（+），EA-IgG（-）；EBV-DNA熒光定量4.04×105拷貝/ml（0～5 000拷貝/ml）；免疫全套：IgG及IgA升高；C4 0.39 g/L（0.16～0.38 g/L），C3正常；C反應(yīng)蛋白升高。臀部皮損組織病理：表皮輕度角化過度，真皮淺層水腫，散在淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，皮下纖維組織明顯增生，皮下脂肪組織中可見較多淋巴細(xì)胞、組織細(xì)胞浸潤(rùn)，淋巴細(xì)胞增生活躍，有異形性，部分組織細(xì)胞有吞噬現(xiàn)象（圖1）。免疫組化染色：CD3、CD8、CD34、CD43、CD45RO、CD68、細(xì)胞毒顆粒相關(guān)蛋白（TIA-1）均陽(yáng)性，CD4、CD20、CD56、PAX-5、S100均陰性，Ki-67（約50%+）。骨髓涂片：骨髓增生活躍，粒系增生減低，紅系增生明顯活躍，可見網(wǎng)狀細(xì)胞和吞噬型網(wǎng)狀細(xì)胞，血小板散在分布；未見腫瘤細(xì)胞（圖2a-2c）。皮膚組織病理檢查術(shù)及骨髓穿刺術(shù)后，傷口反復(fù)出血難愈。血小板75×109/L，血漿纖維蛋白原（FIB）0.73 g/L（1.7～4.5 g/L）；D-二聚體2.02 mg/L（0～0.5 mg/L），纖維蛋白原降解產(chǎn)物150.6 mg/L（0～5 mg/L）。診斷：①SPTCL；②HPS（診斷依據(jù)：發(fā)熱，脾大，血液學(xué)兩系改變：血小板＜100×109/L，中性粒細(xì)胞＜1.0×109/L；低纖維蛋白原血癥：FIB≤1.5 g/L；NK細(xì)胞活性降低；血清鐵蛋白≥500 μg/L；骨髓中噬血細(xì)胞現(xiàn)象，無(wú)惡性腫瘤的證據(jù)。）③EB病毒（EBV）感染。予甲潑尼龍琥珀酸鈉粉針40 mg每日1次靜脈滴注，28 d后減至30 mg每日1次靜脈滴注；薄芝糖肽、復(fù)方甘草酸苷靜脈滴注，多磺酸黏多糖乳膏外用，多次輸注血漿及護(hù)肝、護(hù)胃、止血對(duì)癥支持治療，靜脈注射人免疫球蛋白0.4 g/(kg·d)連用3 d，更昔洛韋、重組人干擾素γ粉針抗病毒，頭孢曲松鈉預(yù)防感染，脾氨肽口服。治療6 d后無(wú)發(fā)熱，10 d后右側(cè)大陰唇斑塊消退，1個(gè)月后臀部斑塊全部消退，僅遺留色素沉著；復(fù)查血常規(guī)、凝血全套、肝功能、乳酸脫氫酶、鐵蛋白恢復(fù)正常，骨髓片無(wú)吞噬細(xì)胞；NK細(xì)胞恢復(fù)至2.93%；肝肋下15 mm，脾肋下16 mm，較前稍縮小。出院后重組人干擾素γ粉針每日1次肌內(nèi)注射，共1個(gè)月，醋酸潑尼松25 mg每日1次口服、轉(zhuǎn)移因子口服液及復(fù)方甘草酸苷維持。后每月復(fù)診，無(wú)不適，未復(fù)發(fā)，醋酸潑尼松逐漸減至10 mg/d，復(fù)查EBVDNA值逐漸下降至5000拷貝/ml。

4歲6個(gè)月齡時(shí)曾因免疫球蛋白降低，第3次入院輸注人丙種球蛋白。5歲時(shí)，左大腿出現(xiàn)約拇指大小結(jié)節(jié)，輕壓痛，第4次住院（醋酸潑尼松已減至2.5 mg/d）。復(fù)查EBV-DNA值再次升高至1.1×105拷貝/ml，診斷：①SPTCL；②慢性活動(dòng)性EB病毒感染（CAEBV）。予甲潑尼龍琥珀酸鈉粉針40 mg每日1次靜脈滴注、重組人干擾素α-1b粉針、靜脈注射人丙種球蛋白等治療，出院時(shí)腫塊縮小，醋酸潑尼松40 mg/d口服。復(fù)診患兒無(wú)不適，醋酸潑尼松由40 mg/d逐漸減為隔天25 mg，腫塊漸消退，EBV-DNA值逐漸下降至6 220拷貝/ml。

圖1　皮下脂膜炎樣T細(xì)胞淋巴瘤并發(fā)噬血細(xì)胞綜合征患兒皮損組織病理（HE染色）

5歲5個(gè)月齡時(shí)因單個(gè)腫塊復(fù)發(fā)第5次住院，醋酸潑尼松片再次加量，患兒開始出現(xiàn)向心性肥胖，皮膚多毛。5歲10個(gè)月齡時(shí)因出現(xiàn)高熱、多汗而住院。出院后不久因再次發(fā)熱于5歲11個(gè)月齡時(shí)第7次住院。系統(tǒng)查體：體溫38.6℃，身高106 cm，體重29 kg；精神好，神志清楚，體型肥胖，滿月臉、水牛背，雙臀皮膚組織肥厚上翹；額、軀干可見較多毳毛，全身淺表淋巴結(jié)無(wú)增大，全身無(wú)結(jié)節(jié)及斑塊；咽部黏膜稍充血，扁桃體無(wú)腫大；雙肺呼吸音清；腹膨隆，肝肋下可捫及約3指，脾肋下可捫及約2指。實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)白細(xì)胞0.48×109/L，中性粒細(xì)胞0.21× 109/L， 血紅蛋白88 g/L，血小板92×109/L；糞尿常規(guī)、電解質(zhì)、腎功能正常；肝功能：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶111 U/L，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶159 U/L；乳酸脫氫酶1616.0 IU/L；三酰甘油7.28 mmol/L，膽固醇9.29 mmol/L；血清鐵蛋白＞1 500 μg/L； EB病毒抗體4項(xiàng)：CA-IgG、CA-IgM、NA-IgG均（+），EA-IgG（-）；EBV-DNA熒光定量2.22×104拷貝/ml；血漿纖維蛋白原0.6 g/L；彌漫性血管內(nèi)凝血（DIC）全套：抗凝血酶Ⅲ137%（80%～120%），D-二聚體1.18 mg/L，纖維蛋白原降解產(chǎn)物57.95 mg/L，均升高；免疫全套：IgG及IgA升高；C3、C4正常；血乳酸4.42 mmol/L（0.5～2.0 mmol/L），N-末端腦鈉素原256 ng/L（0～236 ng/L），CRP 48.60 mg/L（0～8 mg/L），血培養(yǎng)陰性。腰穿腦脊液：壓力10 cm H2O，微濁，潘氏試驗(yàn)弱陽(yáng)性；細(xì)胞總數(shù)6 000×106/L[（0～15）×106/L]，白細(xì)胞20×106/L[（0～10）×106/L]，乳酸脫氫酶58.60 IU/L（3～40 IU/L），未見腫瘤細(xì)胞，腦脊液細(xì)菌培養(yǎng)陰性。心電圖：竇性心律不齊，左室電壓偏高，ST段下移。胸部X線片：心影稍大。心臟超聲正常。腹部及腹膜后超聲：肝脾大，肝實(shí)質(zhì)回聲增強(qiáng)。頭部磁共振成像（MRI）平掃未見異常。骨髓：骨髓增生活躍，紅系增生明顯活躍，可見網(wǎng)狀細(xì)胞及吞噬細(xì)胞，未見腫瘤細(xì)胞（圖2d）。診斷：①SPTCL；②HPS；③CAEBV。予甲潑尼龍琥珀酸鈉粉針40 mg每12 h靜脈滴注1次，復(fù)方甘草酸苷、重組人干擾素α-1b粉針、炎琥寧、阿昔洛韋等護(hù)胃護(hù)肝對(duì)癥支持治療；入院第7天確診HPS復(fù)發(fā)，停甲潑尼龍琥珀酸鈉粉針改用地塞米松磷酸鈉注射液8.6 mg每日1次靜脈滴注，環(huán)孢素150 mg每日1次口服，亞胺培南抗感染，靜脈注射人免疫球蛋白0.5 g/（kg·d），連用3 d，多次輸注血漿；入院第12天出現(xiàn)短暫性視物模糊，每次持續(xù)數(shù)十秒，共3次；第13天突發(fā)意識(shí)模糊，呼之不應(yīng)；隨后出現(xiàn)雙眼凝視，眉部抽動(dòng)伴眼瞼眨動(dòng)，呼吸10～16次/min，血壓120/75 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），予地西泮及甘露醇治療后抽動(dòng)緩解，7 h后意識(shí)逐漸恢復(fù)正常，后未再發(fā)作。復(fù)查血常規(guī)、凝血功能、DIC全套、乳酸脫氫酶、鐵蛋白正常；肝酶及血脂較前下降，肝脾稍縮小。出院時(shí)患兒無(wú)不適，繼續(xù)口服醋酸地塞米松2.25 mg每日2次口服、環(huán)孢素軟膠囊75 mg每日2次口服。出院后4 d再次出現(xiàn)抽搐及短暫性視物模糊，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院給予相關(guān)處理較快恢復(fù)。

第8次入住我院神經(jīng)內(nèi)科，期間無(wú)抽搐發(fā)作，無(wú)不適出院。2個(gè)月后開始停用醋酸地塞米松，環(huán)孢素軟膠囊50 mg每日1次口服維持，同時(shí)在外院口服中藥治療。隨訪至患兒7歲1個(gè)月齡時(shí)無(wú)復(fù)發(fā)，體重逐漸下降至22 kg?；純浩鸩∫詠?lái)，偶有高熱時(shí)精神欠佳，其他時(shí)間均精神、食欲、睡眠好，活動(dòng)好，兩便正常，5歲5個(gè)月齡前體重、身高等發(fā)育同正常同齡兒，之后開始出現(xiàn)肥胖（106 cm，29 kg），皮膚多毛。既往無(wú)藥物、食物過敏史，個(gè)人及家族史無(wú)特殊；平時(shí)體質(zhì)好，較少生病。

圖2　皮下脂膜炎樣T細(xì)胞淋巴瘤并發(fā)噬血細(xì)胞綜合征患兒骨髓涂片

討論

SPTCL是一種少見的原發(fā)于皮下脂肪組織的皮膚 T 細(xì)胞淋巴瘤，且侵襲性高。SPTCL最常發(fā)生于四肢和軀干，主要表現(xiàn)為無(wú)明顯不適的單個(gè)或多個(gè)深在的紅色至紫色結(jié)節(jié)或斑塊，可有壞死、潰瘍；部分患者伴全身癥狀，如發(fā)熱、消瘦、盜汗、肝脾大等，常出現(xiàn)HPS，是預(yù)后不良的標(biāo)志[1,2]。

EB病毒感染被認(rèn)為與SPTCL關(guān)系密切。有研究[3]顯示多例SPTCL患者皮損中含有EB病毒基因片段；但也有認(rèn)為存在地域和種族差異，主要見于亞洲國(guó)家；而且EB病毒相關(guān)的SPTCL發(fā)展更為迅速，可導(dǎo)致患者的早期死亡[2]。Soylu等[2]通過T細(xì)胞克隆證實(shí)存在T淋巴細(xì)胞受體β，γ和δ基因重排，這一結(jié)果與SPTCL的組織病理學(xué)是一致的。p53蛋白表達(dá)也可能參與SPTCL，并使其功能異?；蚬δ苁Щ頪4]。

HPS又稱噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥（hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH），參考國(guó)際HLH研究小組2004年公布的診斷標(biāo)準(zhǔn)，符合以下8項(xiàng)中的5項(xiàng)即可診斷：①發(fā)熱；②脾大；③血液學(xué)改變（2系或以上）：Hb＜90 g/L（新生兒Hb＜100 g/L），PLT＜100×109/L，中性粒細(xì)胞＜1.0 ×109/L；④高三酰甘油（TG）血癥和（或）低纖維蛋白原血癥：空腹TG≥3.0 mmol/L，纖維蛋白原≤1.5g/L；⑤NK細(xì)胞活性降低或缺如；⑥血清鐵蛋白≥500 μg/L；⑦可溶性白細(xì)胞介素(IL)-2受體（sCD25）≥2 400 U/mL；⑧骨髓/脾臟/淋巴結(jié)中噬血細(xì)胞現(xiàn)象，無(wú)惡性腫瘤的證據(jù)[5]。EB病毒感染相關(guān)HLH（EBV-HLH）是最常見的繼發(fā)性HLH。大多數(shù)為急性起病，表現(xiàn)為持續(xù)高熱，伴肝脾淋巴結(jié)進(jìn)行性增大，全血細(xì)胞減少，嚴(yán)重的肝功能損害，血管內(nèi)凝血功能障礙等。患者特點(diǎn)是在骨髓、淋巴結(jié)涂片中找到吞噬了形態(tài)、結(jié)構(gòu)完整的白細(xì)胞、紅細(xì)胞或血小板的“噬血細(xì)胞”，若不積極干預(yù)，病情進(jìn)展快，病死率高。本例患兒在確診SPTCL時(shí)有活動(dòng)性EB病毒感染，同時(shí)并發(fā)HPS。在隨后2年的隨訪中，EBV-DNA熒光定量值逐漸下降，而當(dāng)再次出現(xiàn)活動(dòng)性EB病毒感染時(shí)，患兒再次并發(fā)HPS。惡性腫瘤相關(guān)性HPS以淋巴瘤相關(guān)HPS居多，惡性程度高，病情兇險(xiǎn)，療效不佳，預(yù)后較差[6]。由此不難看出，SPTCL患者在出現(xiàn)EB病毒感染時(shí)更容易并發(fā)HPS。

許多SPTCL患者有一個(gè)長(zhǎng)期反復(fù)發(fā)生皮下病變的過程，但并發(fā)皮膚外器官受累或HPS時(shí)，病情往往進(jìn)展較快；在全身糖皮質(zhì)激素治療后臨床癥狀能得到較快緩解[2]。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為SPTCL如并發(fā)HPS，患者常于數(shù)月內(nèi)死亡。本例患兒在9月齡時(shí)診斷為結(jié)節(jié)性發(fā)熱性非化膿性脂膜炎，之后反復(fù)發(fā)生皮下病變，但在之后的2年內(nèi)未行皮膚組織病理等檢查，等到我們確診為SPTCL時(shí)已經(jīng)并發(fā)了HPS。因此，到底患兒從何時(shí)開始演變成SPTCL仍無(wú)法確定。

很多研究均顯示SPTCL 目前的治療多采用聯(lián)合化療、單藥治療、局部放療或局部放療聯(lián)合化療[7]，但尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)治療方案。CHOP（環(huán)磷酰胺，多柔比星，長(zhǎng)春新堿，潑尼松）方案在臨床上應(yīng)用最多，對(duì)于CHOP方案療效不佳的患者，聯(lián)合環(huán)孢素可迅速控制疾病進(jìn)展，達(dá)到較好的效果[8]。EBV-HLH目前常用的治療方案是HLH-04方案[5]，該方案主要由依托泊苷（VP16）、地塞米松和環(huán)孢素組成。其中VP16是治療HLH的首選藥物和關(guān)鍵藥物。同時(shí)給予積極的抗病毒治療及丙種球蛋白（IVIG）對(duì)癥支持治療，還可選擇造血干細(xì)胞移植。無(wú)論是淋巴瘤相關(guān)或是EBV相關(guān)的HLH，均進(jìn)展迅速，病死率高[9]。本例患兒第一次并發(fā)HPS主要使用甲潑尼龍+ 靜脈注射用人免疫球蛋白+干擾素+更昔洛韋聯(lián)合治療，第二次并發(fā)HPS主要使用地塞米松+環(huán)孢素+ IVIG +干擾素+阿昔洛韋聯(lián)合治療；在治療1周后各項(xiàng)指標(biāo)均開始恢復(fù)，病情逐漸穩(wěn)定。我們采取非放、化療方案，兩次成功緩解患兒HPS，長(zhǎng)期服用潑尼松使病情得到較好控制，且在不影響患兒生活質(zhì)量情況下取得SPTCL長(zhǎng)期緩解近3年的成功治療經(jīng)驗(yàn)，至今患兒基本情況良好。這與我們依據(jù)病情進(jìn)行分層治療，同時(shí)積極與家屬溝通、密切監(jiān)測(cè)病情等多方面努力是分不開的。

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（本文編輯祝賀）

A case of subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma in children complicated with hemophagocytic syndrome

R739.5

B

1674-1293(2016)01-0063-04

10.11786/sypfbxzz.1674-1293.20160120

410007 長(zhǎng)沙，湖南省兒童醫(yī)院皮膚科（唐金玲，湯建萍，韋祝，陳衛(wèi)堅(jiān)，陳蓉）

唐金玲，碩士研究生，主治醫(yī)師，研究方向：兒童皮膚病學(xué)，E-mail: tangjinling812@163.com

（2015-08-22

2015-11-14）