梁小麗,胡東梅,孫銀華

(馬鞍山市藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心,安徽 馬鞍山 243000)

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縮宮素注射液嚴(yán)重不良反應(yīng)報告84例分析

梁小麗,胡東梅,孫銀華

(馬鞍山市藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心,安徽 馬鞍山 243000)

目的 對縮宮素注射液嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)(ADR)報告進(jìn)行回顧性分析，為更好地避免ADR發(fā)生提供依據(jù)。方法 對收集的84例嚴(yán)重ADR報告進(jìn)行統(tǒng)計、分析和評價。結(jié)果 用藥患者年齡以20～35歲居多(71.43%)，不良反應(yīng)發(fā)生時間在15 min以內(nèi)的占40.48%，累及器官-系統(tǒng)以全身性損害最多(52.14%)，呼吸系統(tǒng)次之(13.57%)。結(jié)論 縮宮素注射液嚴(yán)重ADR的發(fā)生與多種因素有關(guān)，用藥時應(yīng)密切觀察，生產(chǎn)企業(yè)也應(yīng)提高產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，加強(qiáng)質(zhì)控，降低用藥風(fēng)險。

縮宮素注射液；藥品不良反應(yīng)；回顧性分析

縮宮素是一種由 9 個氨基酸殘基組成的、具有生物活性的多肽氨基酸產(chǎn)品。臨床用于引產(chǎn)、催產(chǎn)、產(chǎn)后及流產(chǎn)后因?qū)m縮無力或縮復(fù)不良而引起的子宮出血[1]。作為婦產(chǎn)科用藥，縮宮素具有間接刺激子宮平滑肌收縮的作用，因個體差異、給藥方法等因素，近年來縮宮素注射液相關(guān)藥品不良反應(yīng)(ADR)引起關(guān)注。本研究分析縮宮素注射液引起的嚴(yán)重不良反應(yīng)報告84例，對其用藥指征、累及器官-系統(tǒng)及不良反應(yīng)的結(jié)果轉(zhuǎn)歸等方面進(jìn)行分析，探討縮宮素注射液不良反應(yīng)的原因和特點(diǎn)，以期降低其ADR發(fā)生率，促進(jìn)臨床合理用藥。

1 資料與方法

收集國家不良反應(yīng)中心反饋的本地企業(yè)全國范圍內(nèi)2014年1月至2015年9月縮宮素注射液引起的不良反應(yīng)報告1140例，篩選出嚴(yán)重不良反應(yīng)報告84例(7.37%)，對其用藥指征、累及器官-系統(tǒng)、ADR的發(fā)生時間和不良反應(yīng)的結(jié)果轉(zhuǎn)歸等方面進(jìn)行統(tǒng)計和分析。

2 結(jié)果

2.1 ADR概況 84例嚴(yán)重不良反應(yīng)報告全部來自醫(yī)療機(jī)構(gòu)，其中新的嚴(yán)重ADR 47例(55.95%)，已知的嚴(yán)重ADR 37例(55.95%)。患者年齡以20～35歲居多，具體年齡分布見表1。無既往病史59例，不詳25例；無藥物過敏史80例，2例青霉素鈉過敏史，1例開塞露過敏史，1例絡(luò)合碘過敏史。存在基礎(chǔ)疾病或不良狀況包括有胎膜早破(3例)、瘢痕子宮(3例)、頭盆不稱(2例)、子癇前期(1例)、二胎(2例)及雙胎兼貧血(1例)。

表1 縮宮素注射液發(fā)生ADR的年齡分布

2.2 ADR的用藥途徑 84例嚴(yán)重不良反應(yīng)病例中靜脈滴注66例(78.57%)，肌內(nèi)注射11例(13.10%)，子宮體注射6例(7.14%)，見表2。

表2 縮宮素注射液ADR用藥途徑分布

2.3 ADR的發(fā)生時間 34例(40.48%)發(fā)生ADR在用藥后15 min內(nèi)，36例(42.86%)發(fā)生ADR在15～30 min，有2例時間不詳，具體見表3。

表3 縮宮素注射液ADR發(fā)生時間分布

2.4 用藥指征分布 84例嚴(yán)重ADR病例中，用藥指征以產(chǎn)后止血居多(66.67%)，其次為催產(chǎn)(20.24%)，具體見表4。

表4 縮宮素注射液ADR用藥指征分布

2.5 嚴(yán)重程度分布 84例嚴(yán)重ADR病例中，導(dǎo)致死亡2例(2.38%)，危及生命21例(25.00%)，導(dǎo)致住院或住院時間延長6例(7.14%)，具體見表5。

表5 縮宮素注射液ADR嚴(yán)重程度分布

2.6 嚴(yán)重不良反應(yīng)累及器官-系統(tǒng)及臨床表現(xiàn) 不良反應(yīng)臨床表現(xiàn)為過敏性休克、過敏樣反應(yīng)、呼吸困難、寒戰(zhàn)發(fā)熱等，累及呼吸系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)及全身性損害等。其中73例(52.14%)表現(xiàn)為全身性損害，19例(13.57%)表現(xiàn)為呼吸系統(tǒng)損害，15例(10.72%)表現(xiàn)為循環(huán)系統(tǒng)損害，具體見表6。

表6 縮宮素注射液ADR累積器官及系統(tǒng)分布

注：有些不良反應(yīng)病例涉及多種器官損害；表中()內(nèi)數(shù)字為例次數(shù)。

2.7 ADR轉(zhuǎn)歸情況 81例患者經(jīng)腎上腺素、地塞米松等升壓抗過敏治療后痊愈(45.24%)或好轉(zhuǎn)(51.19%)，2例經(jīng)搶救無效死亡，1例因轉(zhuǎn)院結(jié)果不詳，具體見表7。

表7 縮宮素注射液ADR結(jié)果轉(zhuǎn)歸分布

3 討論

3.1 ADR與患者的一般情況 84例嚴(yán)重不良反應(yīng)病例中，20～35歲年齡段的不良反應(yīng)病例最多(71.43%)，這與該藥物的適應(yīng)證有關(guān)，有16例用于35歲以上人群，有12例有頭盆不稱、胎膜早破、瘢痕子宮、雙胎妊娠等基礎(chǔ)疾病，縮宮素注射液的說明書中已經(jīng)表明，臨界性頭盆不稱、曾有宮腔內(nèi)感染史、宮頸曾經(jīng)手術(shù)治療、宮頸癌、早產(chǎn)、胎頭未銜接、孕婦年齡已超過35歲者，應(yīng)慎用，分娩時明顯的頭盆不稱、臍帶先露或脫垂、完全性前置胎盤、前置血管、胎兒窘迫、宮縮過強(qiáng)、骨盆過窄，產(chǎn)道障礙，禁用。有明確的藥物過敏史、禁忌證以及高危孕產(chǎn)婦發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險會明顯增加，提醒醫(yī)務(wù)人員充分重視藥物過敏史、禁忌證等與縮宮素不良反應(yīng)之間的關(guān)聯(lián)性[2]，應(yīng)仔細(xì)閱讀說明書并按說明書用藥。

3.2 ADR與藥品的質(zhì)量 縮宮素為九肽物質(zhì)，對酸堿度的變化比較敏感，國內(nèi)的縮宮素注射液目前均以合成縮宮素為原料制得，其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)收載于《中國藥典》2015年版，未設(shè)置有關(guān)物質(zhì)檢查項(xiàng)，且起始原料縮宮素溶液(質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)收載于《國家藥品標(biāo)準(zhǔn)》化學(xué)藥品地標(biāo)升國標(biāo)第九冊)也未進(jìn)行有關(guān)物質(zhì)的控制。目前用于縮宮素注射液的原料均為液相合成工藝生產(chǎn)，其原料的有關(guān)物質(zhì)約為30%[3]。雜質(zhì)達(dá)到29種之多，各企業(yè)產(chǎn)品質(zhì)量差異有統(tǒng)計學(xué)意義，縮宮素注射液中的大部分雜質(zhì)是由原料帶入的，必須修訂并提高原料和制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，增加有關(guān)物質(zhì)檢查項(xiàng)目。

3.3 ADR的發(fā)生時間 84例嚴(yán)重不良反應(yīng)病例中，83.34%發(fā)生在用藥30 min內(nèi)，說明縮宮素注射液的不良反應(yīng)屬于速發(fā)型，97.62%的患者經(jīng)及時停藥及腎上腺素、地塞米松等搶救后好轉(zhuǎn)或痊愈，說明預(yù)后良好，提示臨床醫(yī)務(wù)人員使用縮宮素注射液過程中需密切觀察患者輸注反應(yīng)，用藥后加強(qiáng)巡視，做好搶救準(zhǔn)備工作。

3.4 ADR與溶媒的關(guān)系 在采用靜脈滴注的44例病例中，有23例(52.27%)選擇使用5%葡萄糖注射液、15例(34.09%)使用0.9%氯化鈉注射液，其余溶媒為10%葡萄糖注射液、乳酸鈉林格注射液和復(fù)方氯化鈉注射液，縮宮素注射液的說明書中寫明其用0.9%氯化鈉注射液稀釋。其對酸堿度的變化比較敏感，pH 的改變會造成其結(jié)構(gòu)的改變，從而引起藥效的改變?？s宮素的穩(wěn)定性受 pH 影響較大，在 pH 3～5之間最為穩(wěn)定[4-6]。使用5%葡萄糖注射液稀釋縮宮素用于催產(chǎn)時，其進(jìn)入母體內(nèi)的葡萄糖總量與縮宮素劑量和臍血流Na+水平負(fù)相關(guān)，隨著葡萄糖輸入量的增加，孕婦、新生兒血鈉隨之下降，可導(dǎo)致產(chǎn)婦、新生兒低血鈉以及新生兒黃疸發(fā)生率增加3～4倍[7]?？s宮素具有抗利尿作用，易出現(xiàn)水潴留，乳酸鈉林格注射液和復(fù)方氯化鈉注射液作為體液補(bǔ)充劑,其內(nèi)含用于補(bǔ)充的體液及離子，可加重水中毒，故臨床醫(yī)生選擇溶媒時應(yīng)慎重。

由表6可知，縮宮素注射液致不良反應(yīng)累及系統(tǒng)-器官主要包括全身性損害(52.14%)及呼吸系統(tǒng)(13.57%)損害，臨床主要表現(xiàn)為過敏性休克、胸悶、呼吸困難、寒顫和高熱等?？s宮素因其適應(yīng)人群多為孕產(chǎn)婦，易致羊水栓塞、意識喪失、子宮強(qiáng)直性收縮等嚴(yán)重不良反應(yīng)，不良后果應(yīng)引起高度重視[8-9]。罕見的不良反應(yīng)有腮腺炎、胎兒心率異常等，具體發(fā)生機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

本次調(diào)查中有2例死亡，其中1例為延期妊娠使用縮宮素注射液催產(chǎn)，發(fā)生肺栓塞及彌散性血管內(nèi)凝血(DIC),經(jīng)搶救無效死亡，另1例為人流術(shù)后止血子宮肌注10 U縮宮素注射液，導(dǎo)致意識喪失經(jīng)搶救無效死亡。汪麗[10]報告，1例產(chǎn)婦因使用縮宮素催產(chǎn)并產(chǎn)后子宮肌注20 U導(dǎo)致羊水栓塞及DIC導(dǎo)致死亡。縮宮素個體差異大，易致宮縮過強(qiáng)或強(qiáng)直性收縮甚至子宮破裂，危及母嬰生命。應(yīng)警示臨床醫(yī)生勿濫用縮宮素，必須使用時應(yīng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)證和禁忌證，密切觀察宮縮頻率、強(qiáng)度、隨時調(diào)整滴速，預(yù)防嚴(yán)重ADR。

因個體差異大，禁忌證較多，臨床醫(yī)生在使用縮宮素注射液時嚴(yán)格按說明書用藥，并密切監(jiān)護(hù)子宮收縮的頻率、持續(xù)時間及強(qiáng)度、孕婦脈搏及血壓和胎兒心率。建議生產(chǎn)企業(yè)采用固相合成工藝，提高原料質(zhì)量，加強(qiáng)生產(chǎn)過程中各個環(huán)節(jié)的質(zhì)量意識，做好上市后藥品質(zhì)量再評價工作。并且及時更新說明書，提示用藥風(fēng)險，切實(shí)降低嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率，確保臨床用藥安全。

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Serious adverse drug reactions induced by oxytocin injection:An analysis of 84 cases

LIANG Xiaoli,HU Dongmei,SUN Yinghua

(CenterforAdverseDrugReactionMonitoring,Ma′anshan,Anhui243000,China)

Objective To analyze retrospectively 84 cases of serious adverse drug reactions induced by oxytocin injection,to provide reference for avoiding the occurrence of ADR.Methods Totally84 cases of serious adverse drug reactions were analyzed and evaluated statistically.Results Most of the patients were 20～35 years old(71.43%).40.48% ADR occurred within 15 min.The main side effects were injuries of systemic damage(52.14%),followed by respiratory system(13.57%).Conclusions The occurrence of serious ADR is related to various factors.The patients should be closely observed when using oxytocin injection.Manufacturing enterprise should improve the quality standard and strengthen quality control in order to reduce the risk in clinical use.

Oxytocin injection；ADR；Retrospective analysis

10.3969/j.issn.1009-6469.2016.10.049

2016-05-31，

2016-08-11)