王秋菊 杜婉

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大前庭水管綜合征的診斷與遺傳咨詢(xún)*

王秋菊1杜婉1

在前篇介紹的常染色體隱性遺傳性耳聾中，大前庭水管綜合征(large vestibular aqueduct syndrome, LVAS) 是一種典型的符合該遺傳方式的臨床常見(jiàn)疾病，本篇將詳細(xì)介紹大前庭水管綜合征的定義、研究歷史、診斷策略、病因?qū)W研究、臨床遺傳咨詢(xún)要點(diǎn)、預(yù)防和治療等內(nèi)容。大前庭水管綜合征是一種臨床常見(jiàn)的非綜合征型耳聾，表現(xiàn)為感音神經(jīng)性聽(tīng)力下降伴前庭水管口擴(kuò)大的內(nèi)耳畸形，并不伴其他器官系統(tǒng)的異常。該病的聽(tīng)力障礙可發(fā)生在任何年齡段，聽(tīng)力損失程度不等，發(fā)病前常有頭部外傷等使顱壓增高的誘發(fā)因素，在感音神經(jīng)性聽(tīng)力損失中的發(fā)生率約占1%～12%。

追溯這一疾病的歷史，自1791年Carlo Mondini觀察到了前庭水管擴(kuò)大現(xiàn)象至今已有200余年。隨著影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，各國(guó)學(xué)者從未間斷對(duì)該病進(jìn)行研究，從1967年Valvassori首次報(bào)道，經(jīng)歷了十余年的時(shí)間，終于在1978年與Clemis共同將該病正式命名為大前庭水管綜合征。明確了該病的臨床特征后，對(duì)于發(fā)病原因的探討又成為一個(gè)新的難題。1999年由Abe等將該病的相關(guān)基因定位在7q31，此區(qū)域與常染色體隱性遺傳致病基因SLC26A4有關(guān)，從而開(kāi)創(chuàng)了LVAS病因?qū)W研究的新時(shí)代。

1 診斷策略

目前對(duì)LVAS患者有一個(gè)綜合診斷網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，由臨床聽(tīng)力學(xué)、影像學(xué)和致病基因突變檢測(cè)幾個(gè)方面相結(jié)合，診斷要點(diǎn)如下：

1.1 臨床表現(xiàn) 主要表現(xiàn)為漸進(jìn)性聽(tīng)力下降的感音神經(jīng)性聽(tīng)力損失(sensorineural hearing loss,SNHL)，損失程度從基本正常到極重度不等，常以高頻下降為主，在低頻為傳導(dǎo)性或混合性；發(fā)病前常有頭部外傷、感冒或使顱壓增高的誘因；部分患者可伴有前庭功能異常，可表現(xiàn)為眩暈或不穩(wěn)感。

1.2 聽(tīng)力學(xué)檢查 聽(tīng)力學(xué)檢測(cè)包括純音或行為測(cè)聽(tīng)、聲導(dǎo)抗、聽(tīng)性腦干反應(yīng)。典型純音測(cè)聽(tīng)表現(xiàn)為高頻聽(tīng)力下降為主的SNHL，在低頻處可見(jiàn)混合性聽(tīng)力損失(圖1)；鼓室導(dǎo)抗圖多為“A”型，聲反射部分頻率可引出；聽(tīng)性腦干反應(yīng)常可記錄到特殊的短潛伏期反應(yīng)，即聲誘發(fā)短潛伏期負(fù)反應(yīng)(acoustically evoked short latency negative response, ASNR)(圖2)，常伴有波V存在或消失。

1.3 影像學(xué)檢查 顳骨高分辨率CT和內(nèi)聽(tīng)道磁共振水成像檢查是診斷前庭導(dǎo)水管擴(kuò)大的金標(biāo)準(zhǔn)，檢查發(fā)現(xiàn)半規(guī)管總腳到前庭水管外口1/2處直徑大于1.5 mm即診斷為前庭水管擴(kuò)大(圖3)，內(nèi)聽(tīng)道磁共振水成像檢查發(fā)現(xiàn)內(nèi)淋巴管和內(nèi)淋巴囊的擴(kuò)大(圖4)可以與CT相互補(bǔ)充診斷前庭導(dǎo)水管擴(kuò)大。

1.4 基因?qū)W檢查及病因?qū)W研究 隨著臨床耳聾基因診斷的廣泛應(yīng)用、新生兒聽(tīng)力聯(lián)合基因篩查的實(shí)施，為嬰兒期診斷LVAS提供了有效的技術(shù)手段，對(duì)實(shí)現(xiàn)該病的早期診斷具有重要意義。研究表明，LVAS的發(fā)生與SLC26A4基因突變密切相關(guān)，該基因定位于7q31，包含21個(gè)外顯子，編碼的Pendrin蛋白有12個(gè)跨膜區(qū)，主要負(fù)責(zé)介導(dǎo)氯離子轉(zhuǎn)運(yùn)并維持內(nèi)淋巴平衡。

該基因突變頻譜廣泛、類(lèi)型多樣，目前已報(bào)道的突變近200余種，分布在除外顯子1和外顯子20之外的所有外顯子，常見(jiàn)的100余種突變的具體堿基、氨基酸改變?cè)斠?jiàn)表1。研究發(fā)現(xiàn)LVAS患者檢測(cè)到SLC26A4基因突變的頻率在不同種族人群中有所差別。Prasad等發(fā)現(xiàn)歐洲LVAS患者中30%可檢測(cè)到該基因突變，其中熱點(diǎn)突變?yōu)閜.L236P、p.T416P和IVS8+1G>A；Miyagawa等發(fā)現(xiàn)日本82%的LVAS患者可檢測(cè)到SLC26A4基因突變，熱點(diǎn)突變?yōu)閜.H723R；Park等發(fā)現(xiàn)韓國(guó)92.3%的LVAS患者可檢測(cè)到SLC26A4基因突變，熱點(diǎn)突變?yōu)閜.H723R；趙亞麗等發(fā)現(xiàn)中國(guó)LVAS患者中，97.9%的患者均具有該基因突變，熱點(diǎn)突變?yōu)镮VS7-2A>G和p.H723R，攜帶率分別為78.9%和18%。中國(guó)LVAS患者中檢出的SLC26A4基因突變超過(guò)50余種，囊括了錯(cuò)義突變、剪接位點(diǎn)突變、無(wú)義突變、框移突變、小片段缺失突變等類(lèi)型，具有獨(dú)特的突變頻譜。目前國(guó)內(nèi)常見(jiàn)的SLC26A4基因普遍篩查方法有熱點(diǎn)突變的基因芯片檢測(cè)、飛行質(zhì)譜、基因測(cè)序等，在篩查的敏感性、特異性、耗時(shí)、花費(fèi)等方面都各有優(yōu)勢(shì)，但檢測(cè)的金標(biāo)準(zhǔn)仍是Sanger測(cè)序，即針對(duì)SLC26A4基因每個(gè)外顯子逐一檢測(cè)。大規(guī)模流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)含子7、外顯子10、15、17、19，這五個(gè)外顯子(內(nèi)含子)構(gòu)成了國(guó)內(nèi)LVAS患者SLC26A4基因突變熱點(diǎn)區(qū)域，這為SLC26A4基因準(zhǔn)確、高效、大規(guī)模的普篩增加了可行性。

圖1 純音測(cè)聽(tīng)結(jié)果 圖2 聽(tīng)性腦干反應(yīng)結(jié)果

圖3 LVAS患者軸位顳骨CT箭頭示擴(kuò)大的內(nèi)淋巴囊(囊袋狀)

隨著對(duì)LVAS的深入研究，不少學(xué)者發(fā)現(xiàn)該類(lèi)患者除了常見(jiàn)的SLC26A4基因突變外，F(xiàn)OXI1基因和KCNJ10基因突變也在該類(lèi)患者中被檢測(cè)到。因此，對(duì)于臨床確診為L(zhǎng)VAS的患者，若未檢出SLC26A4基因突變或僅檢測(cè)出SLC26A4基因雜合突變，應(yīng)該進(jìn)一步篩選上述易感基因，明確患者的遺傳病因。

2 臨床遺傳咨詢(xún)要點(diǎn)

對(duì)LVAS的患者進(jìn)行基因檢測(cè)后，若發(fā)現(xiàn)基因檢測(cè)結(jié)果異常者(致病突變或攜帶者)，需要進(jìn)行患者及其家庭的遺傳咨詢(xún)。遺傳咨詢(xún)是一個(gè)幫助檢測(cè)者家庭理解和適應(yīng)遺傳因素對(duì)疾病的作用及其對(duì)醫(yī)學(xué)、心理和家庭的影響程序，包括：①對(duì)家族史的解釋來(lái)評(píng)估疾病的發(fā)生或再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)率；②進(jìn)行有關(guān)疾病遺傳、實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)、治療處理及預(yù)防的教育；③提供與疾病有關(guān)的各種可以求助的渠道及研究方向，輔導(dǎo)促進(jìn)知情選擇和對(duì)所患疾病及其再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的逐步認(rèn)知和接受。遺傳咨詢(xún)主要針對(duì)下述人群：①影像學(xué)檢查診斷為L(zhǎng)VAS的患者；②相關(guān)基因檢測(cè)陽(yáng)性者；③有LVAS患者的家族；④父母之一是LVAS患者；⑤近親婚配者及其后代。通過(guò)獲取信息(病史、臨床癥狀、系譜描述、家族史)、建立并證實(shí)診斷、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、正確解讀信息及心理咨詢(xún)， 從而完善整個(gè)遺傳咨詢(xún)過(guò)程。在咨詢(xún)的過(guò)程中，最關(guān)鍵的一環(huán)是正確解讀信息，這就需要對(duì)基因型和表型間的關(guān)系有充分的認(rèn)識(shí)，積累豐富的臨床表型相關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)資源。

表1 SLC26A4基因致病突變的堿基及氨基酸改變

針對(duì)LVAS患者發(fā)病率較高的致聾基因SLC26A4，遺傳咨詢(xún)要點(diǎn)如下：①發(fā)現(xiàn)SLC26A4基因純合或復(fù)合雜合突變，并伴有聽(tīng)力損失。受檢者初步確定患有遺傳性耳聾，本人及后代有耳聾的風(fēng)險(xiǎn)，建議其到診斷機(jī)構(gòu)就診，進(jìn)一步行影像學(xué)檢查加以明確診斷，應(yīng)密切進(jìn)行聽(tīng)力學(xué)評(píng)估和診斷，注意避免各種聽(tīng)力損傷及顱內(nèi)壓增高因素，如：感冒、發(fā)燒、頭部外傷、用力擤鼻等，聽(tīng)力急劇下降時(shí)按照突發(fā)性耳聾治療方案給予及時(shí)治療。②SLC26A4基因純合或復(fù)合雜合突變，聽(tīng)力檢測(cè)正常者。受檢者初步確定患有遺傳性耳聾，本人及后代有耳聾的風(fēng)險(xiǎn)，建議其到診斷機(jī)構(gòu)就診，進(jìn)一步行影像學(xué)檢查加以明確診斷，應(yīng)密切進(jìn)行聽(tīng)力學(xué)隨診，注意避免各種聽(tīng)力損傷及上述顱內(nèi)壓增高因素，出現(xiàn)聽(tīng)力急劇下降時(shí)按照突發(fā)性耳聾治療方案給予及時(shí)治療。③SLC26A4基因雜合突變，聽(tīng)力檢測(cè)正常者。受檢者為SLC26A4基因突變攜帶者的可能性大，但并不排除SLC26A4基因可能攜帶有其它未知或罕見(jiàn)的致聾突變，或攜帶其他致聾基因突變，必要時(shí)進(jìn)一步行影像學(xué)檢查(顳骨高分辨率CT或內(nèi)聽(tīng)道MRI水成像)及耳聾基因診斷；注意避免各種聽(tīng)力損傷及上述顱內(nèi)壓增高因素，密切進(jìn)行聽(tīng)力學(xué)隨診。④SLC26A4基因雜合突變，伴有聽(tīng)力損失者。受檢者患有遺傳性耳聾的可能性大，SLC26A4基因可能攜帶有其它未知或罕見(jiàn)的致聾突變，或攜帶其他致聾基因突變，應(yīng)轉(zhuǎn)診至診斷機(jī)構(gòu)，進(jìn)一步進(jìn)行顳骨CT或頭顱MRI檢查及耳聾基因診斷；注意避免各種聽(tīng)力損傷及上述顱內(nèi)壓增高因素，密切關(guān)注聽(tīng)力情況，聽(tīng)力急劇下降時(shí)按照突發(fā)性耳聾治療方案及時(shí)治療。⑤二胎耳聾風(fēng)險(xiǎn)：SLC26A4基因?yàn)槌Ｈ旧w隱性遺傳耳聾相關(guān)基因，生育二胎耳聾再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為25%，可進(jìn)行產(chǎn)前診斷(孕18～23周行羊水檢測(cè))或胚胎植入前遺傳學(xué)診斷(preimplantation genetic diagnosis,PGD)，避免類(lèi)似情況發(fā)生。

3 預(yù)防和治療

多數(shù)LVAS患者聽(tīng)力易波動(dòng)，應(yīng)告訴患者或其監(jiān)護(hù)人，盡量減少或避免感冒、頭部外傷，避免舉重、潛水，避免用力擤鼻、吹奏樂(lè)器等影響顱內(nèi)壓增高的誘因。

患者突發(fā)聽(tīng)力下降時(shí)可采用突發(fā)性耳聾治療方案，即改善內(nèi)耳循環(huán)、糖皮質(zhì)激素沖擊和營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)藥物，經(jīng)過(guò)及時(shí)治療，聽(tīng)力可恢復(fù)至下降前水平；對(duì)于聽(tīng)力損失時(shí)間較長(zhǎng)的LVAS患者，可早期佩戴助聽(tīng)器，發(fā)展至重度以上聽(tīng)力損失后早期進(jìn)行人工耳蝸植入，特別是對(duì)言語(yǔ)發(fā)育期的LVAS患兒至關(guān)重要；對(duì)伴有前庭癥狀的LVAS患者，可進(jìn)行內(nèi)淋巴囊減壓術(shù)，術(shù)后聽(tīng)力提高程度不一。

綜上所述，大前庭水管綜合征的診治經(jīng)過(guò)了數(shù)百年的發(fā)展已趨于成熟，目前診斷的金標(biāo)準(zhǔn)仍是CT及MRI，基因診斷與特征性的聽(tīng)力學(xué)表現(xiàn)可以作為輔助診斷互相補(bǔ)充。鑒于大前庭水管綜合征患者基因突變頻譜廣泛，要實(shí)現(xiàn)規(guī)?；揽兀谖磥?lái)的臨床研究中還需要借助精準(zhǔn)醫(yī)療的理念，在先天性聽(tīng)力障礙的一、二、三級(jí)不同防控層面有效阻斷該類(lèi)出生缺陷。同時(shí)，還需進(jìn)一步建立完善的大前庭水管綜合征動(dòng)物模型，探索基因缺陷導(dǎo)致的聽(tīng)覺(jué)細(xì)胞和系統(tǒng)功能缺陷的基因治療方法，有助于更方便有效地認(rèn)識(shí)人類(lèi)LVAS的發(fā)生、發(fā)展規(guī)律和防治措施的研究。

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(2016-08-15收稿)

(本文編輯 李翠娥)

* 國(guó)家重大科學(xué)研究計(jì)劃項(xiàng)目(2014CB943001)、國(guó)家自然基金重點(diǎn)國(guó)際合作項(xiàng)目(81120108009)、國(guó)家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目(81530032)聯(lián)合資助

王秋菊(Email：wqcr@263.net 或wqcr301@vip.sina.com)

10.3969/j.issn.1006-7299.2016.06.024

R764.44

A

1006-7299(2016)06-0630-06

1 解放軍總醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科 解放軍耳鼻咽喉研究所 (北京100853)