石麗娟 劉莉潔 ?，?宣傳瑩 申培 綜述 王堅(jiān) 審校

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·綜述·

噪聲致隱性聽(tīng)力損失的研究進(jìn)展和臨床意義

石麗娟1劉莉潔1常瑩1宣傳瑩1申培1綜述 王堅(jiān)1審校

聽(tīng)力損失一般定義為聽(tīng)覺(jué)對(duì)聲刺激的敏感度下降，即聽(tīng)覺(jué)閾值升高。噪聲對(duì)聽(tīng)閾的影響是動(dòng)態(tài)的和部分可逆的，過(guò)度噪聲暴露后聽(tīng)閾可能發(fā)生一過(guò)性升高，稱之為暫時(shí)性閾移(temporary threshold shift, TTS)，隨著時(shí)間推移，升高的閾值在數(shù)天內(nèi)可完全或不完全恢復(fù)，而不能恢復(fù)的部分稱為永久性閾移(permanent threshold shift, PTS)。一般認(rèn)為如果TTS完全恢復(fù)，噪聲就沒(méi)有對(duì)聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)造成永久性損傷，因此，判斷噪聲是否安全基本以是否發(fā)生PTS為標(biāo)準(zhǔn)[1]。

噪聲主要通過(guò)對(duì)聽(tīng)覺(jué)感受器-內(nèi)耳耳蝸的多種損傷導(dǎo)致聽(tīng)力損失。根據(jù)對(duì)于耳蝸內(nèi)、外毛細(xì)胞功能分工的理解，噪聲致聽(tīng)覺(jué)閾值升高主要是因?yàn)槠鋵?duì)外毛細(xì)胞(OHC)及其附屬結(jié)構(gòu)造成的可逆或不可逆損傷的結(jié)果。OHC對(duì)聲刺激相對(duì)敏感，而內(nèi)毛細(xì)胞(IHC)只有在更強(qiáng)的聲刺激條件下，并且OHC已經(jīng)出現(xiàn)大量死亡的情況下才會(huì)有輕度的缺失[2]。IHC與I型螺旋神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元(spiral ganglion neuron, SGN)細(xì)胞形成突觸，主要負(fù)責(zé)聽(tīng)覺(jué)信號(hào)向中樞的傳輸，而選擇性的殺死部分IHC并不影響聽(tīng)覺(jué)閾值[3]。近年來(lái)多項(xiàng)動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，較低強(qiáng)度的噪聲暴露后，OHC的損失可能完全恢復(fù)，因而不產(chǎn)生PTS；但是這樣的噪聲暴露可能導(dǎo)致IHC與SGN之間突觸的破壞[4～7]。由于一個(gè)IHC可與10～30個(gè)SGN建立突觸聯(lián)系[8]，部分突觸破壞后，正常的突觸仍然能夠向中樞傳遞信息，但是部分突觸聯(lián)系的中斷導(dǎo)致向中樞傳遞的信息量減少，長(zhǎng)期失去突觸聯(lián)系的SGN由于失去營(yíng)養(yǎng)支持會(huì)發(fā)生退行性死亡[4, 5]。有實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示，修復(fù)的突觸聯(lián)系以及所支配的SGN存在功能上的缺陷[7, 9]，臨床上，噪聲對(duì)IHC-SGN突觸的這種損傷效應(yīng)在以聽(tīng)閾為觀察指標(biāo)的聽(tīng)力學(xué)檢查中難以被發(fā)現(xiàn)，相關(guān)的功能影響在一定的代償范圍內(nèi)，很長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)也不可能被患者意識(shí)到[10]，因此，將這種聽(tīng)閾正常但聽(tīng)覺(jué)功能有損傷的聽(tīng)力損失稱為隱性聽(tīng)力損失(hidden hearing loss)[10, 11],因?yàn)闆](méi)有明顯的臨床表現(xiàn)也稱為亞臨床聽(tīng)力損失。

本文結(jié)合本實(shí)驗(yàn)室的工作，根據(jù)近期相關(guān)研究領(lǐng)域的研究結(jié)果，就噪聲致隱性聽(tīng)力損失的生理病理基礎(chǔ)進(jìn)行綜述，并探討此種隱性聽(tīng)力損失的臨床意義，特別是在老年性聽(tīng)力障礙中的可能作用。

1 耳蝸IHC-SGN突觸的結(jié)構(gòu)和功能特征

耳蝸IHC與SGN所形成的突觸是特殊的帶狀體突觸，此種突觸僅僅存在于視網(wǎng)膜和內(nèi)耳耳蝸[12]以及其他少數(shù)感受器中，因該突觸的突觸前膜內(nèi)特殊的帶狀電子致密結(jié)構(gòu)而得名[8, 13]。在功能上，突觸前的感受器細(xì)胞在接受不同強(qiáng)度刺激時(shí)產(chǎn)生等級(jí)性的去極化反應(yīng)，帶狀體的重要作用是產(chǎn)生與去極化程度相應(yīng)的神經(jīng)遞質(zhì)釋放，確保突觸間遞質(zhì)釋放的快速和持久性[8, 13]。

1.1 帶狀體的結(jié)構(gòu)和分子組成 電鏡結(jié)果顯示哺乳動(dòng)物耳蝸內(nèi)毛細(xì)胞帶狀體呈橢圓形、球形或桿狀截面[5, 8]，直徑約為100～200 nm；以帶狀體為核心，距帶狀體表面約20 nm的范圍內(nèi)，聚集著數(shù)十個(gè)囊泡，其中數(shù)個(gè)囊泡靠近突觸前膜活性區(qū)(active zone)，而帶狀體具有募集神經(jīng)遞質(zhì)囊泡的功能。帶狀體包含多種蛋白成分， 其中ribeye是構(gòu)成帶狀體結(jié)構(gòu)的骨架蛋白(圖1)[13, 14]。ribeye的氨基末端是富含脯氨酸的A域，在已知的基因數(shù)據(jù)庫(kù)中還沒(méi)有發(fā)現(xiàn)其同源基因；而ribeye羧基端的B域與C-端結(jié)合蛋白2(C-terminal binding protein 2，CtBP2) 基因具有同源性；A域位于帶狀體內(nèi)部，其主要作用可能是構(gòu)成帶狀體骨架，而B(niǎo)域位于外側(cè)，具有囊泡結(jié)合位點(diǎn)(圖1)[15]。目前認(rèn)為，帶狀體是由ribeye單位聚集而成，ribeye數(shù)量的改變可改變帶狀體體積的大小，提供其超微結(jié)構(gòu)的可塑性[15]。除ribeye外，帶狀體的其他蛋白組成與一般突觸的蛋白組成差別很小[16～18]。

圖1 耳蝸內(nèi)毛細(xì)胞帶狀體結(jié)構(gòu)示意圖(左)和電鏡照片(右)

左：根據(jù)參考文獻(xiàn)繪制的結(jié)構(gòu)示意圖。帶狀體突觸前的主要骨架蛋白ribeye組成帶狀體的核心(橢圓形，藍(lán)色區(qū)，由A，B兩個(gè)結(jié)構(gòu)域組成，A結(jié)構(gòu)域位于骨架內(nèi)側(cè)，B結(jié)構(gòu)域位于骨架表面，可能具有募集囊泡的作用)，被Bassoon蛋白(柱狀，紅色)錨定于突觸前活性區(qū)(U形，黃色區(qū))，突觸前膜(藍(lán)線)上有大量鈣離子通道。骨架周?chē)奂罅康倪f質(zhì)囊泡。右：本實(shí)驗(yàn)室的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。透射電鏡下可見(jiàn)內(nèi)毛細(xì)胞(IHC)和螺旋神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元(SGN)末梢形成的帶狀體突觸。圖中高電子致密度的突觸帶狀體(橢圓形黑色區(qū)域，黃色*指示，直徑100～200 nm)，周?chē)奂遗?灰色，紅色箭頭指示部分囊泡),藍(lán)色區(qū)域示意突觸前活性區(qū)(active zone)

圖1匯總了已知帶狀體突觸前主要蛋白成分及其可能的位置關(guān)系，其中C-端結(jié)合蛋白1(C-terminal binding protein 1，CtBP1)、Piccolo、CAST1(CAZ associated structure protein 1)、KIF3A(kinesin family member 3A) 等蛋白在帶狀體突觸中的功能至今尚不十分清楚。Bassoon蛋白位于突觸前膜活性區(qū)和帶狀體之間，功能可能為將帶狀體錨定于活性區(qū)[14]。RIM1/2 (Rab3-interacting molecule 1/2)蛋白在一般突觸中也存在，推測(cè)其功能與啟動(dòng)Ca2+依賴的囊泡釋放有關(guān)[19]；而突觸前膜活性區(qū)上表達(dá)的電壓依賴L型鈣離子通道主要是CaV1.3[20]。1.2 帶狀體突觸的工作特征 帶狀體突觸的功能特點(diǎn)是對(duì)刺激信號(hào)有快速和持久的響應(yīng)能力。推測(cè)帶狀體的主要作用之一是募集游離于胞質(zhì)中的遞質(zhì)囊泡并運(yùn)輸?shù)酵挥|前活性區(qū)，以保證在刺激來(lái)臨時(shí)囊泡的快速釋放[21]；通過(guò)三維重建發(fā)現(xiàn)，在突觸前膜內(nèi)帶狀體周?chē)写罅坑坞x囊泡(2 400個(gè)左右)，大約有65個(gè)囊泡募集在帶狀體表面，其中18個(gè)左右被運(yùn)送到突觸前膜活性區(qū)等待釋放[21]。由此推測(cè)活性區(qū)內(nèi)的囊泡只占帶狀體周?chē)偰遗輸?shù)的1%左右，但是它們是準(zhǔn)備隨時(shí)釋放的囊泡池(readily releasable vesicle pool， RRP)。活性區(qū)囊泡釋放后，帶狀體會(huì)迅速將其募集的囊泡補(bǔ)充到活性區(qū)，以保證對(duì)刺激的持續(xù)響應(yīng)[21]，與帶狀體結(jié)合的囊泡不會(huì)再返回胞漿；而在常規(guī)突觸，遞質(zhì)囊泡可以自由地在細(xì)胞內(nèi)移動(dòng)[22]，由于沒(méi)有相應(yīng)的結(jié)構(gòu)募集囊泡,其響應(yīng)較慢。

帶狀體促進(jìn)突觸囊泡移動(dòng)、釋放的功能[12]對(duì)突觸響應(yīng)速度至關(guān)重要，這在Bassoon基因敲除動(dòng)物上得到了充分證實(shí)[14, 23]。由于基因敲除小鼠耳蝸毛細(xì)胞不能產(chǎn)生Bassoon蛋白，帶狀體不能與突觸前膜鉚接，帶狀體突觸絕大部分被非帶狀體突觸取代；突變小鼠的聽(tīng)神經(jīng)單纖維記錄顯示其閾值正常，動(dòng)態(tài)響應(yīng)范圍正常，并對(duì)調(diào)幅信號(hào)顯示足夠精確的響應(yīng)，但是，聽(tīng)神經(jīng)纖維的自發(fā)放電率和誘發(fā)放電率較對(duì)照動(dòng)物下降；更為重要的是，Bassoon基因敲除動(dòng)物聽(tīng)神經(jīng)對(duì)聲信號(hào)快速變化(即瞬態(tài)特征)的響應(yīng)顯示明顯的缺陷[24]；正常與突變動(dòng)物聽(tīng)神經(jīng)單纖維對(duì)聲信號(hào)瞬態(tài)特征響應(yīng)存在差別[24]，例如：聲刺激響應(yīng)的(峰)潛伏期延長(zhǎng)，放電率下降，對(duì)短純音的響應(yīng)中，峰放電/穩(wěn)態(tài)放電比值下降，瞬態(tài)特征由高到低存在三種信號(hào)，即短聲、短純音和純音，正常動(dòng)物聽(tīng)神經(jīng)的峰放電率明顯不同：其對(duì)瞬態(tài)特征最高的短聲放電率最高，而B(niǎo)assoon基因突變動(dòng)物聽(tīng)神經(jīng)對(duì)三種信號(hào)的峰放電率沒(méi)有明顯差異。這些提示，變異突觸處理快速變化信號(hào)的能力或時(shí)間處理能力下降[23]。

1.3 內(nèi)毛細(xì)胞帶狀體突觸的部位和功能差異 研究結(jié)果顯示，與內(nèi)毛細(xì)胞發(fā)生突觸聯(lián)系的I型傳入神經(jīng)纖維可以根據(jù)自發(fā)性放電率(spontaneous rate, SR)的不同進(jìn)行分類(lèi)，其中高SR纖維占大多數(shù)，其閾值較低，接近行為閾值的聲強(qiáng)動(dòng)態(tài)范圍較小，而低SR纖維相對(duì)較少，其閾值相對(duì)較高，聲強(qiáng)響應(yīng)動(dòng)態(tài)范圍較大。另外，低SR纖維可能較多支配內(nèi)毛細(xì)胞的蝸軸側(cè)(內(nèi)側(cè))，而高SR纖維更有可能支配內(nèi)毛細(xì)胞的柱細(xì)胞側(cè)(外側(cè))[25]。值得注意的是，由于技術(shù)的難度，這一廣泛被接受的早期經(jīng)典理論是建立在有限數(shù)目的神經(jīng)示蹤研究結(jié)果之上的。長(zhǎng)期以來(lái)，這一理論并沒(méi)有能夠得到進(jìn)一步驗(yàn)證，支配內(nèi)毛細(xì)胞不同部位的神經(jīng)纖維為什么會(huì)有上述功能上的差異也不清楚。最近，對(duì)該問(wèn)題的研究有了新的進(jìn)展，免疫組化研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)毛細(xì)胞內(nèi)側(cè)的帶狀體突觸，突觸前的帶狀體體積較大，突觸后的傳入神經(jīng)纖維末梢較??；而位于柯蒂氏隧道側(cè)(外側(cè))的帶狀體突觸則相反，其突觸前帶狀體較小，突觸后傳入神經(jīng)纖維末梢較大[26]，這些發(fā)現(xiàn)可能是不同部位帶狀體突觸功能差異的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，但是目前還不清楚毛細(xì)胞不同部位帶狀體大小差異的形成原因，以及這種差異影響突觸功能的確切機(jī)理。最近更有研究提示，在安靜環(huán)境下聽(tīng)覺(jué)信息的傳入主要依賴高SR的聽(tīng)神經(jīng)纖維；在嘈雜環(huán)境下，聽(tīng)覺(jué)信息的傳入主要依賴低SR聽(tīng)神經(jīng)纖維[25]。

2 噪聲性隱性聽(tīng)力損失與帶狀體突觸損傷和修復(fù)

2.1 噪聲暴露后IHC-SGN之間帶狀體突觸的損傷和修復(fù) 早研究發(fā)現(xiàn)噪聲對(duì)IHC-SGN之間帶狀體突觸有明顯損傷效應(yīng)[9]，但是以往研究集中于噪聲對(duì)突觸后終端的破壞效應(yīng)，而且根據(jù)非定量資料所顯示的結(jié)果錯(cuò)誤地認(rèn)為，噪聲所致的帶狀體突觸損傷是完全可逆的[27]。最近Liberman實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，此類(lèi)不引起PTS的噪聲暴露可能會(huì)對(duì)IHC-SGN之間的突觸造成永久性損傷，例如：相對(duì)較低強(qiáng)度的窄帶噪聲短時(shí)暴露后(106 dB SPL，2 h)，小鼠的ABR閾值在一周內(nèi)恢復(fù)正常，但ABR和聽(tīng)神經(jīng)復(fù)合動(dòng)作電位(compound action potential, CAP)的幅度卻未能恢復(fù)到噪聲暴露前的水平[4, 5]。免疫組織化學(xué)染色結(jié)果發(fā)現(xiàn)，噪聲暴露后一天，以CtBP2表示的突觸帶狀體的數(shù)量明顯減少，減少接近60%，之后數(shù)量有所恢復(fù)，但一周后，帶狀體數(shù)量減少仍維持在50%左右[4]，成為永久性損傷。長(zhǎng)期觀察結(jié)果顯示，失去突觸聯(lián)系的SGN出現(xiàn)了退行性死亡，這種延遲的SGN死亡可能是由于SGN失去IHC和支持細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)支持的結(jié)果[28]；因此，Liberman實(shí)驗(yàn)室研究者認(rèn)為，噪聲所致帶狀體突觸的破壞基本上是不可逆的，損傷的突觸不可能被重建。

但是本實(shí)驗(yàn)室在豚鼠實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，低強(qiáng)度噪聲短時(shí)暴露后(105 dB SPL，2 h)ABR閾值一過(guò)性升高[7, 9]；初期帶狀體突觸數(shù)量明顯下降，與小鼠類(lèi)似，但隨著時(shí)間的延長(zhǎng)，豚鼠耳蝸帶狀體突觸的數(shù)量比小鼠有更大程度的不完全恢復(fù)；相應(yīng)地，CAP幅度是先下降，后期不完全恢復(fù)；提示低強(qiáng)度噪聲可以導(dǎo)致帶狀體突觸的永久性損傷，但有部分修復(fù)的可能。突觸的修復(fù)不僅得到帶狀體和突觸后終端計(jì)數(shù)資料的支持，而且也與CAP幅度的改變相一致[5, 7, 9]。

帶狀體突觸的修復(fù)體現(xiàn)了早期突觸前膜帶狀體修復(fù)和突觸后膜終端修復(fù)的互動(dòng)，部分恢復(fù)的帶狀體結(jié)構(gòu)未能與聽(tīng)神經(jīng)形成突觸聯(lián)系，即突觸前膜帶狀體無(wú)相應(yīng)的突觸后神經(jīng)末梢與之匹配[4]。噪聲暴露后剛修復(fù)的帶狀體在IHC靠近細(xì)胞核的較高部位，體積也較對(duì)照組增大[4, 5, 7]，這與耳毒性藥物損傷后帶狀體的修復(fù)現(xiàn)象一致[28]；而這時(shí)突觸后結(jié)構(gòu)還位于IHC底部，出現(xiàn)帶狀體和突觸后結(jié)構(gòu)不匹配的現(xiàn)象，隨后帶狀體似乎由于突觸后結(jié)構(gòu)的吸引逐漸向IHC底部移動(dòng)，并重建突觸聯(lián)系[7]。

2.2 噪聲所致隱性聽(tīng)力損失與耳蝸信號(hào)處理障礙 根據(jù)最新研究進(jìn)展，噪聲暴露后聽(tīng)閾的完全恢復(fù)并不代表聽(tīng)覺(jué)功能的完全恢復(fù)[4～7]。事實(shí)上聽(tīng)閾對(duì)于散在的聽(tīng)神經(jīng)損傷并不敏感[29]，損傷部分耳蝸聽(tīng)神經(jīng)纖維并不影響動(dòng)物的聽(tīng)閾(Schuknecht et al, 1953)；但是，噪聲對(duì)突觸的損傷導(dǎo)致所支配的聽(tīng)神經(jīng)纖維失去功能，殘存突觸連接的聽(tīng)神經(jīng)放電反應(yīng)能力也可能下降，這兩種改變均可導(dǎo)致CAP幅度大幅下降[30]。未導(dǎo)致閾移的噪聲暴露確實(shí)能導(dǎo)致動(dòng)物出現(xiàn)不能完全恢復(fù)的CAP幅度降低[4, 5, 7]，且CAP下降的幅度要大于帶狀體突觸減少的程度，提示殘存或修復(fù)的突觸可能存在功能缺陷[5, 7, 9]；相應(yīng)地，噪聲暴露后殘存的和修復(fù)的聽(tīng)神經(jīng)單纖維的驅(qū)動(dòng)放電率較對(duì)照組明顯下降；因此，噪聲性隱性聽(tīng)力損失的兩種重要病理改變是大量突觸和聽(tīng)神經(jīng)的廢用，以及殘存突觸和聽(tīng)神經(jīng)對(duì)聲音響應(yīng)能力的下降，從而導(dǎo)致聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)強(qiáng)度編碼能力的缺陷。除此之外，噪聲性隱性聽(tīng)力損失還會(huì)出現(xiàn)第三種病理改變，即突觸傳遞速度下降。與視覺(jué)神經(jīng)系統(tǒng)相比，聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)空間分辨能力較差，其信息處理較多地依賴于其極強(qiáng)的快速響應(yīng)能力，即高度的時(shí)間分辨率，后者代表聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)處理快速變化信號(hào)的能力。時(shí)間處理能力或時(shí)間分辨率下降，是聽(tīng)覺(jué)功能障礙的常見(jiàn)表現(xiàn)之一，例如：聽(tīng)閾基本正常的老年個(gè)體，在正常語(yǔ)速下有明顯的理解困難，而降低語(yǔ)速可以比提高聲強(qiáng)更明顯地改善其理解困難[31]。與此相關(guān)聯(lián)，這些個(gè)體在噪聲背景下特別表現(xiàn)出對(duì)信號(hào)的理解困難[32,33]。

跨突觸的信息傳遞是時(shí)間處理的限速位點(diǎn)，因此，IHC-SGN突觸是聽(tīng)覺(jué)上行通路中信息時(shí)間處理的第一個(gè)限速位點(diǎn)，也是唯一易于被噪聲損傷的位點(diǎn)。噪聲暴露對(duì)耳蝸帶狀體突觸的損傷可以嚴(yán)重影響耳蝸的時(shí)間分辨能力，首先，噪聲暴露后動(dòng)物聽(tīng)神經(jīng)出現(xiàn)與Bassoon基因敲除類(lèi)似的病理改變，即對(duì)聲刺激的響應(yīng)潛伏期延長(zhǎng)和響應(yīng)峰值放電率/持續(xù)放電率比值下降；其次，利用配對(duì)短聲觀察了在隱性聽(tīng)力損失發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，聽(tīng)神經(jīng)時(shí)間處理能力的改變。圖2[25]顯示，由配對(duì)短聲中第二個(gè)短聲所誘發(fā)的聽(tīng)神經(jīng)放電隨短聲間隔改變的變化，可見(jiàn)，隨著短聲間隔的延長(zhǎng)，第二個(gè)短聲誘發(fā)的放電率逐漸恢復(fù)到和第一個(gè)短聲誘發(fā)的放電率一樣，因此，又稱放電恢復(fù)函數(shù)；其中左圖是放電率，右圖為第二個(gè)短聲與第一個(gè)短聲誘發(fā)的放電率的比值。噪聲暴露后第二個(gè)短聲響應(yīng)需要更長(zhǎng)間隔才能恢復(fù)到與第一個(gè)短聲誘發(fā)的放電率相當(dāng)；有趣的是，上述聽(tīng)神經(jīng)放電潛伏期、峰/持續(xù)放電比值、放電恢復(fù)函數(shù)的變化在噪聲暴露后即刻并沒(méi)有出現(xiàn)，而在噪聲暴露后一周明顯，一個(gè)月后更嚴(yán)重。左圖也顯示噪聲暴露后聽(tīng)神經(jīng)放電率的下降在后期更為嚴(yán)重。這些結(jié)果均提示修復(fù)的突觸是不健康的，神經(jīng)纖維發(fā)生了進(jìn)行性損傷。

圖2 無(wú)閾移噪聲暴露后，低SR聽(tīng)神經(jīng)第二短聲放電恢復(fù)函數(shù)的改變

噪聲暴露動(dòng)物，聽(tīng)神經(jīng)纖維對(duì)配對(duì)短聲中第二短聲放電率(左)或與第一短聲放電率之比值(右)隨短聲間隔延長(zhǎng)而恢復(fù)的速度較慢。這種改變?cè)谠肼暫笱舆t出現(xiàn)，反映修復(fù)的突觸存在功能障礙

2.3 噪聲致突觸損傷的可能機(jī)制 臨床上有一類(lèi)聽(tīng)神經(jīng)病患者，其毛細(xì)胞功能正常，但是卻出現(xiàn)明顯的聽(tīng)神經(jīng)反應(yīng)能力的缺失，雖然其潛在的病理機(jī)制還不清楚，但理論上可以認(rèn)為是由于毛細(xì)胞與聽(tīng)神經(jīng)纖維(auditory nerve fibers，ANFs)之間遞質(zhì)釋放障礙，導(dǎo)致聽(tīng)神經(jīng)動(dòng)作電位傳導(dǎo)異常所致。耳畸蛋白(otoferlin)表達(dá)于內(nèi)毛細(xì)胞，可能控制著毛細(xì)胞與遞質(zhì)囊泡的釋放，該蛋白的突變，導(dǎo)致毛細(xì)胞遞質(zhì)釋放障礙[34]。目前研究認(rèn)為噪聲導(dǎo)致的聽(tīng)覺(jué)損害，除了聽(tīng)覺(jué)感受器的損傷，還會(huì)導(dǎo)致聽(tīng)覺(jué)通路的繼發(fā)性損傷，這些繼發(fā)性損傷可能與聽(tīng)覺(jué)感受器的損傷有著密切的關(guān)系[35]。實(shí)驗(yàn)表明，IHC發(fā)生機(jī)械-電信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)是以興奮性氨基酸(excitatory amino acid, EAA)L-谷氨酸或其類(lèi)似物作為神經(jīng)遞質(zhì)，谷氨酸的釋放可能與突觸前膜Ca2+通道開(kāi)放的數(shù)量相關(guān)，大量研究表明突觸前活性區(qū)有大量鈣通道存在，鈣通道的開(kāi)放影響著囊泡的釋放。突觸后膜遞質(zhì)的主要受體可能包括NMDA(N-metyhl-D-aspartic acid)和AMPA(a-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic acid)受體，噪聲導(dǎo)致毛細(xì)胞過(guò)度興奮，釋放過(guò)量的谷氨酸持續(xù)發(fā)揮興奮性毒性的作用，通過(guò)激活NMDA和AMPA受體，促使Ca2+進(jìn)入細(xì)胞，引發(fā)Ca2+超載，導(dǎo)致ANFs末梢膨大，最終導(dǎo)致SGN損傷和死亡[36]。給予谷氨酸受體激動(dòng)劑可以模擬噪聲導(dǎo)致的ANFs末梢膨大和SGN數(shù)量下降的興奮性毒性作用[27,37]；過(guò)量的谷氨酸也會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)元產(chǎn)生大量活性自由基 ，過(guò)量的活性自由基會(huì)損壞細(xì)胞脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和DNA等結(jié)構(gòu)，從而導(dǎo)致SGN損傷和死亡。由此可見(jiàn)毛細(xì)胞內(nèi)正常的遞質(zhì)釋放，不僅保證信號(hào)的精確傳遞，也對(duì)突觸后的聽(tīng)覺(jué)傳入通路有一定的影響。突觸前膜的鈣通道決定著囊泡釋放的量，而過(guò)量的谷氨酸對(duì)突觸后神經(jīng)元的興奮性毒性作用，可能最終導(dǎo)致了SGN 的損傷和死亡。

3 噪聲性隱性聽(tīng)力損失的臨床意義和未來(lái)研究方向

噪聲普遍存在于日常生活和工作中，高強(qiáng)度噪聲引起的聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)損傷是顯而易見(jiàn)的，直接表現(xiàn)為聽(tīng)閾升高的聽(tīng)力下降甚至是耳聾[1]，因此工業(yè)和生活噪聲都有一定的安全標(biāo)準(zhǔn)，這些標(biāo)準(zhǔn)的制定，最主要以是否造成聽(tīng)覺(jué)閾值改變?yōu)橐罁?jù)。但大量實(shí)驗(yàn)表明不引起聽(tīng)覺(jué)閾值永久性改變的低強(qiáng)度噪聲對(duì)聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)造成了隱性損傷，且這種損傷有可能隨著年齡的增長(zhǎng)具有累積效應(yīng)[4～7]。

噪聲性隱性聽(tīng)力損失中，最新發(fā)現(xiàn)的聽(tīng)神經(jīng)功能病理改變有助于理解老年個(gè)體聽(tīng)覺(jué)功能障礙發(fā)生的機(jī)制。研究顯示自發(fā)性放電率低的突觸對(duì)噪聲損傷相對(duì)敏感，在無(wú)閾移噪聲損傷中這些突觸損失較多[25]，而且伴隨突觸修復(fù)過(guò)程延遲出現(xiàn)的聽(tīng)神經(jīng)的強(qiáng)度、時(shí)間編碼功能障礙也在自發(fā)性放電率低的聽(tīng)神經(jīng)纖維更為嚴(yán)重；在嘈雜環(huán)境下，聽(tīng)覺(jué)信息的傳入主要依賴自發(fā)性放電率低的聽(tīng)神經(jīng)纖維。這些結(jié)果提示隱性內(nèi)耳損傷隨年齡增長(zhǎng)的累積效應(yīng)可能是老年個(gè)體在嘈雜環(huán)境中聽(tīng)覺(jué)理解困難的重要乃至主要原因之一。

聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)的時(shí)間處理能力是聽(tīng)覺(jué)理解的基礎(chǔ)之一。大量報(bào)道顯示老年個(gè)體聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)的時(shí)間分辨能力下降，且這種增齡性改變是老年人聽(tīng)覺(jué)理解困難的重要原因[31,38]。動(dòng)物聽(tīng)覺(jué)中樞的電生理研究雖然顯示老年性時(shí)間分辨率的下降，但是尚未清楚揭示這種障礙的確切起源；帶狀體突觸的隱性損傷對(duì)時(shí)間分辨能力的影響清楚地顯示耳蝸帶狀體突觸是聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)時(shí)間處理障礙產(chǎn)生的第一位點(diǎn)[38]。

噪聲性隱性聽(tīng)力損失的研究擴(kuò)展了噪聲性聽(tīng)力損傷的定義，其對(duì)聽(tīng)覺(jué)功能的隱性損傷和機(jī)制[22]可能與噪聲性帶狀體突觸損傷的機(jī)理相關(guān)。噪聲對(duì)帶狀體突觸后終端的研究已經(jīng)有很多，其機(jī)理也基本明確為谷氨酸遞質(zhì)引起的興奮性毒性，但是噪聲損傷突觸前帶狀體的可能機(jī)制目前尚無(wú)明確線索。已知視網(wǎng)膜視桿細(xì)胞中的帶狀體在強(qiáng)光刺激下分解，暗環(huán)境中重新組裝[22]，這是視網(wǎng)膜光敏感調(diào)節(jié)的正常過(guò)程，但是目前對(duì)這個(gè)過(guò)程的調(diào)控機(jī)制一無(wú)所知；IHC內(nèi)是否存在同樣的生理變化過(guò)程還有待進(jìn)一步探究。

目前關(guān)于帶狀體的研究主要集中在以下幾方面：

①修復(fù)的突觸為什么出現(xiàn)功能異常，這可能存在突觸前和突觸后不同機(jī)制。突觸前修復(fù)的帶狀體與正常帶狀體可能在分子構(gòu)成上發(fā)生了改變，致使遞質(zhì)囊泡的募集和轉(zhuǎn)運(yùn)能力發(fā)生改變；也有可能病理改變發(fā)生于突觸前膜的Ca2+通道，和/或突觸后膜的受體結(jié)構(gòu)。

②時(shí)間處理能力下降與背景噪聲中聽(tīng)覺(jué)感知困難的關(guān)系。雖然噪聲對(duì)低自發(fā)性放電率突觸的損傷較大，導(dǎo)致自發(fā)性放電率分布的改變，但是研究顯示聽(tīng)神經(jīng)的自發(fā)性放電率分布是可以恢復(fù)的。而這些修復(fù)的突觸的時(shí)間分辨能力降低，目前還不清楚，這個(gè)變化是否影響其在噪聲背景下傳導(dǎo)信息的能力。

③噪聲對(duì)IHC-SGN帶狀體突觸的損傷在老年性聽(tīng)覺(jué)理解障礙中的具體作用。

④拮抗噪聲保護(hù)帶狀體突觸和促進(jìn)其修復(fù)的方法。

開(kāi)展上述研究將促進(jìn)對(duì)噪聲性聾發(fā)病機(jī)制以及噪聲性隱性聽(tīng)力損失對(duì)個(gè)體影響的全面理解，有利于提高個(gè)體的防護(hù)意識(shí)，為防護(hù)噪聲提供依據(jù)。

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(2016-02-11收稿)

(本文編輯 李翠娥)

10.3969/j.issn.1006-7299.2016.06.021

時(shí)間：2016-10-27 15:07

R764.43+3

A

1006-7299(2016)06-0618-06

1 東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院生理學(xué)系(南京 210009)

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