朱飛燕 黃德東 莊建文 施潔 來(lái)曉維

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·臨床與基礎(chǔ)研究·

166例抗風(fēng)濕藥物導(dǎo)致肝損傷患者臨床特征分析

朱飛燕 黃德東 莊建文 施潔 來(lái)曉維

目的 探討抗風(fēng)濕藥物導(dǎo)致藥物性肝損傷(DILI)的臨床特征。方法 回顧性分析我院2012年1月至2014年12月166例抗風(fēng)濕藥物導(dǎo)致DILI門診患者的性別、年齡、基礎(chǔ)疾病、肝功能、治療及預(yù)后等。結(jié)果 166例患者中男86例(51.8%)、女80例(48.2%)，平均年齡(48.3±13.0) 歲。123例(74.1%)DILI 由抗風(fēng)濕藥物聯(lián)合應(yīng)用所致。DILI分型：肝細(xì)胞損傷型157例(94.6%)、膽汁淤積型7例(4.2%)、混合型2例(1.2%)。預(yù)后：治愈126例(75.9%)、好轉(zhuǎn)30例(18.1%)、無(wú)效10例(6.0%)。結(jié)論 抗風(fēng)濕藥物聯(lián)合應(yīng)用易致DILI，多數(shù)為肝細(xì)胞損傷型，經(jīng)治療多數(shù)預(yù)后較好。

肝炎，中毒性；藥物；抗風(fēng)濕藥物

藥物性肝損傷(DILI)是指使用藥物過(guò)程中，由藥物本身或其代謝產(chǎn)物引起的不同程度的肝臟損傷。隨著抗風(fēng)濕新藥的大量研發(fā)，聯(lián)合用藥的增多，由抗風(fēng)濕藥物引發(fā)的肝損傷發(fā)生率逐年增高[1]。本文綜合分析了我院近3年來(lái)門診患者中發(fā)生抗風(fēng)濕藥物導(dǎo)致DILI的臨床資料，探討其臨床特征，為臨床醫(yī)生合理用藥提供依據(jù)。

資料和方法

一、資料

收集我院2012年1月至2014年12月期間166例抗風(fēng)濕藥物導(dǎo)致DILI門診患者的臨床資料。

二、方法

回顧性分析肝損傷患者DILI可疑誘發(fā)藥物、開(kāi)始用藥至出現(xiàn)肝損傷的時(shí)間、血常規(guī)、生化指標(biāo)、凝血酶原活動(dòng)度、病毒性肝炎病原學(xué)、自身免疫性肝病自身抗體、甲狀腺功能、腫瘤標(biāo)志物、銅鐵代謝標(biāo)志物及腹部B超等相關(guān)檢查。

三、DILI診斷標(biāo)準(zhǔn)

(一)參考2007年中華醫(yī)學(xué)會(huì)制定的《急性藥物性肝損傷診治建議(草案)》[2]： (1)有明確的服藥史；(2)有與DILI發(fā)病規(guī)律相一致的潛伏期，即初次用藥后發(fā)生肝損傷的潛伏期一般為5～90 d，有特異體質(zhì)反應(yīng)者的潛伏期可<5 d，慢代謝藥物導(dǎo)致肝損傷的潛伏期可>90 d；停藥后出現(xiàn)肝損傷的潛伏期可≤30 d；(3)血常規(guī)檢查嗜酸性粒細(xì)胞百分比>6%；(4)肝功能異常：ALT或DBil升高至少≥2倍正常上限值(ULN)，或AST、ALP和TBil均升高，且其中有1項(xiàng)至少≥2 ULN；(5)停藥后肝功能異常指標(biāo)迅速恢復(fù)，即血清ALT峰值水平在8 d內(nèi)下降>50%(高度提示)，或30 d內(nèi)下降≥50%(提示)，膽汁淤積型的血清ALP或TBil峰值水平在180 d內(nèi)下降≥50%；(6)排除病毒性肝病、酒精性肝病、脂肪性肝病、自身免疫性肝病、代謝性肝病及肝癌等疾病所致肝損傷；部分患者伴慢性HBsAg攜帶者、脂肪肝、2型糖尿病和甲亢等疾病，但服藥前檢查肝功能無(wú)特殊變化；(7) 偶爾再次用藥肝損傷復(fù)發(fā)史，ALT或ALP升高至少>2 ULN。

(二)DILI分型 參考2014年6月美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)(ACG)在美國(guó)《胃腸病學(xué)》雜志上發(fā)布的《ACG臨床指南：特異質(zhì)性藥物誘導(dǎo)性肝損傷(idiosyncratic DILI，IDILI)的診斷和處理》[4]，(1)肝細(xì)胞損傷型：ALT≥2 ULN，ALP正?；騌≥5(R=ALT ULN/ALP ULN)；(2)膽汁淤積型：ALP≥2 ULN，ALT正常或R≤2；(3)混合型：ALT和ALP同時(shí)升高≥2 ULN，2

(三)DILI病程 急性：肝功能指標(biāo)異常持續(xù)<6個(gè)月；慢性：肝功能指標(biāo)異常持續(xù)≥6個(gè)月。

(四)DILI預(yù)后判斷 (1)治愈：臨床癥狀和體征完全消失或明顯改善，肝功能基本恢復(fù)正常；(2)好轉(zhuǎn)：臨床癥狀好轉(zhuǎn)，肝功能指標(biāo)明顯改善；(3)無(wú)效：癥狀和體征無(wú)改善，肝功能指標(biāo)無(wú)明顯改善或加重；(4)死亡：住院期間因肝功能衰竭死亡。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

一、基本情況

共篩選符合DILI診斷標(biāo)準(zhǔn)的抗風(fēng)濕藥物導(dǎo)致DILI門診患者166例，其中男性86例(51.8%)，女性80例(48.2%)。發(fā)病年齡21～75 歲，平均(48.3±13.0) 歲，患者年齡50～59歲組病例數(shù)比例最高，為47例(28.3%)?；A(chǔ)疾病依次是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎84例(50.6%)，強(qiáng)直性脊柱炎51例( 30.7%)，痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎15例(9.1%)，反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎16例(9.6%)。伴慢性HBsAg攜帶者4例(2.4%)、脂肪肝14例(8.4%)，這兩類患者用藥前肝功能均正常。無(wú)伴發(fā)2型糖尿病和甲亢等。

二、臨床特征

(一)潛伏期 104例(62.7%)潛伏期<6個(gè)月者，平均(63.4±48.3) d；62例(37.3%)潛伏期>6個(gè)月者，平均(18.7±13.3) 月。

(二)檢驗(yàn)結(jié)果 166例DILI肝功能結(jié)果詳見(jiàn)表1，13例血嗜酸性粒細(xì)胞百分比≥6%。所有患者白蛋白和凝血酶原活動(dòng)度均在正常范圍。

表1 166例DILI肝功能結(jié)果

注：*：峰值水平≥2 ULN

(三)DILI分型 肝細(xì)胞損傷型157例(94.6%)、膽汁淤積型7例(4.2%)、混合型2例(1.2%)。

(四)DILI病程 急性143例(86.1%)，慢性23例(13.9%)。

(五)DILI轉(zhuǎn)歸 治愈126例(75.9%)，好轉(zhuǎn)30例(18.1%)，無(wú)效10例(6.0%)。

三、可疑誘發(fā)藥物

(一)DILI可疑誘發(fā)藥物種類 (1)非甾體抗炎藥(NSAIDs)：雙氯芬酸，美洛昔康，塞萊昔布，依托考昔；(2)慢作用抗風(fēng)濕藥(SAARDs)：柳氮磺胺吡啶，甲氨蝶呤，來(lái)氟米特；(3)抗瘧藥：硫酸羥氯喹；(4)生物制劑：重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體抗體；(5)糖皮質(zhì)激素：甲潑尼龍，潑尼松；(6) 金屬中毒解毒藥：青霉胺 (7) 非選擇性鈣拮抗藥：漢防己甲素片；(8) 中成藥：雷公藤多苷片，腰痹痛膠囊。單藥致DILI為43例(25.9%)，2藥聯(lián)用致DILI為33例(19.9%)，3藥聯(lián)用致DILI為46例(27.7%)，4藥聯(lián)用致DILI為27例(16.3%)，5藥聯(lián)用致DILI為17例(10.2%)。

四、預(yù)防和治療

(一)預(yù)防性應(yīng)用保肝藥物 68例(41.0%)曾應(yīng)用保肝藥物預(yù)防肝損傷，種類有還原型谷胱甘肽、多烯磷脂酰膽堿、硫普羅寧、甘草酸制劑、水飛薊賓及護(hù)肝片等藥物。

(二)治療 除停用DILI可疑誘發(fā)藥物外，給予保肝利膽藥物治療，種類有還原型谷胱甘肽、多烯磷脂酰膽堿、硫普羅寧、復(fù)方牛胎肝提取物、甘草酸制劑、水飛薊賓、當(dāng)飛利肝寧及熊去氧膽酸等藥物。

討 論

風(fēng)濕類病癥屬于祖國(guó)醫(yī)學(xué)的“痹癥”范疇，指累及關(guān)節(jié)及其周圍軟組織如肌肉、肌腱、筋膜等一組疾病，多為慢性反復(fù)發(fā)作的全身性疾病，關(guān)節(jié)的疼痛與炎癥是風(fēng)濕病中較常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)，其確切病因和發(fā)病機(jī)制尚不明確，可能與遺傳、性激素、環(huán)境因素、社會(huì)、生理、心理等因素相互作用下引起機(jī)體免疫功能紊亂有關(guān)[4]。目前尚無(wú)特效治療手段，鎮(zhèn)痛與抗炎是風(fēng)濕病治療中最主要的內(nèi)容，NSAIDs是使用頻率較高的藥物，但絕大多數(shù)NSAIDs可引起肝功能異常[5]。

藥物誘導(dǎo)肝損傷的機(jī)制尚不明確，可能與藥物代謝異常、藥物介導(dǎo)的免疫損傷以及個(gè)體肝藥酶的遺傳多態(tài)性有關(guān)[6-8]。目前DILI的診斷仍主要依賴排除法，臨床上多依據(jù)服藥史，尤其是使用易產(chǎn)生肝損傷的藥物對(duì)診斷尤為重要。另外，用藥時(shí)間與肝損傷的出現(xiàn)及停藥后肝功能較前有恢復(fù)都可作為判斷DILI的重要因素。通過(guò)詳細(xì)采集病史和進(jìn)行適當(dāng)?shù)膶?shí)驗(yàn)室檢查、影像檢查甚至肝活檢，對(duì)可能的DILI病因?qū)W證據(jù)進(jìn)行可信度半定量評(píng)估，從而通過(guò)邏輯推理，排除其他病因。如果患者有病毒性肝炎、酒精性肝病、脂肪性肝病、自身免疫性肝病等基礎(chǔ)肝病時(shí)，很難通過(guò)臨床表現(xiàn)進(jìn)行鑒別，可通過(guò)血清學(xué)檢查進(jìn)行鑒別。肝穿刺組織病理學(xué)診斷被稱為是確診肝病病因和損傷程度的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但目前還沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)的DILI評(píng)分系統(tǒng)[9]。

本研究回顧性分析我院近3年來(lái)門診166例抗風(fēng)濕藥物導(dǎo)致的DILI，發(fā)生DILI所涉及的基礎(chǔ)疾病以類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎為主，84例占50.6%，其次是強(qiáng)直性脊柱炎51例( 30.7%)。發(fā)生潛伏期5～90 d者84例，占48.2%。肝功能損害以ALT和AST升高為多見(jiàn)，少數(shù)患者伴發(fā)膽紅素升高和血嗜酸性粒細(xì)胞百分比>6%。根據(jù)肝功能指標(biāo)異常持續(xù)時(shí)間有無(wú)超過(guò)6個(gè)月為界，可將病程分為急性和慢性過(guò)程，143例(86.1%)為急性肝損傷，23例(13.9%)為慢性肝損傷。

DILI分型可分為肝細(xì)胞損傷型、膽汁淤積型和混合型3型，以肝細(xì)胞損傷型報(bào)道較多，本研究為肝細(xì)胞損傷型157例(94.6%)，膽汁淤積型和混合型分別為7例(4.2%)和2例(1.2%)。此外，還有一種完全不同于上述3種類型的特殊DILI即肝竇阻塞綜合征(HSOS)[3]。

對(duì)藥物種類的統(tǒng)計(jì)可見(jiàn)，多藥聯(lián)合應(yīng)用是導(dǎo)致抗風(fēng)濕藥物發(fā)生DILI的主要原因，123例(74.1%)DILI 由抗風(fēng)濕藥物聯(lián)合應(yīng)用所致。近一半DILI發(fā)生在用藥后1周至3個(gè)月內(nèi)，故抗風(fēng)濕治療應(yīng)定期監(jiān)測(cè)肝功能，并建議對(duì)有高危因素的患者預(yù)防性應(yīng)用保肝藥物[9]。

一旦發(fā)生可疑DILI，應(yīng)盡快停用DILI可疑誘發(fā)藥物，如無(wú)法及時(shí)停藥，則加強(qiáng)保肝治療，如肝功能繼續(xù)惡化，則根據(jù)停藥指征停藥[3]：(1)ALT或AST>8 ULN；(2)ALT或AST>5 ULN，持續(xù)2周；(3)ALT或AST>3 ULN；且TBil>2 ULN或國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率(INR) >1.5；(4)ALT或AST>3 ULN，伴乏力、惡心、嘔吐等癥狀加重，右上腹痛或壓痛，發(fā)熱，皮疹和/或嗜酸性粒細(xì)胞百分比>5%。此標(biāo)準(zhǔn)有助于避免因機(jī)體對(duì)藥物的適應(yīng)性反應(yīng)而停藥，以及避免因不適當(dāng)停藥而影響原發(fā)病的治療。

抗風(fēng)濕藥導(dǎo)致DILI預(yù)后大多良好，本研究治愈好轉(zhuǎn)者占94.0%，10例患者肝功能指標(biāo)短期有所加重，但無(wú)1例出現(xiàn)肝功能衰竭，主要是治療時(shí)間偏短，如及時(shí)停用抗風(fēng)濕藥物，加強(qiáng)保肝治療，肝功能好轉(zhuǎn)可能性較大。據(jù)報(bào)道有少部分患者可發(fā)展至急性肝衰竭，而一旦發(fā)生急性肝衰竭，約40%的患者需要進(jìn)行肝移植，約42%最終死亡[3]。

今后工作隨著對(duì)DILI致病機(jī)制研究的不斷深入、藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)及DILI診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)一步完善，醫(yī)藥工作者制定一系列合理的治療方案，將能預(yù)防或減少DILI的發(fā)生。

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(本文編輯：易玲)

310013 杭州 解放軍第一一七醫(yī)院感染科

2016-01-16)