張旭東 劉穎嫻 方理剛 陳未 嚴(yán)曉偉 方全 趙大春 王怡寧

100730 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)科(張旭東)，心內(nèi)科(劉穎嫻、方理剛、陳未、嚴(yán)曉偉、方全)，病理科(趙大春)，放射科(王怡寧)

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·疑難病例分析·

第49例：臨床表現(xiàn)憋氣、腦栓塞

張旭東 劉穎嫻 方理剛 陳未 嚴(yán)曉偉 方全 趙大春 王怡寧

100730 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)科(張旭東)，心內(nèi)科(劉穎嫻、方理剛、陳未、嚴(yán)曉偉、方全)，病理科(趙大春)，放射科(王怡寧)

心肌疾??； 淀粉樣變性； 腦栓塞

患者，男性，50歲，因“憋氣、活動(dòng)耐量下降1年半”于2016年6月13日入院?；颊哂诨顒?dòng)后出現(xiàn)胸悶、憋氣，后逐漸加重，口服硝酸酯及冠心病二級(jí)預(yù)防藥物癥狀無(wú)改善，近2個(gè)月夜間不能平臥，外院冠狀動(dòng)脈造影未見(jiàn)明顯異常。超聲心動(dòng)圖示左房增大(前后徑43 mm)，左室壁增厚，左室后壁厚度12 mm，左室收縮及舒張功能減低，少量心包積液，E/A>2，左室射血分?jǐn)?shù)42%，考慮限制型心肌病。既往：半年前因右側(cè)肢體活動(dòng)障礙伴失語(yǔ)就診，經(jīng)頭磁共振顯像診為左側(cè)基底節(jié)區(qū)腦梗死，頭磁共振血管成像示左側(cè)大腦中動(dòng)脈閉塞(圖1)?；颊邿o(wú)糖尿病、高血壓史，不吸煙，偶飲酒。頸部血管超聲無(wú)異常。

A：左側(cè)大腦中動(dòng)脈水平段以遠(yuǎn)閉塞(箭頭所示)；B：DWI序列左側(cè)基底節(jié)區(qū)梗死病灶(箭頭所示)

分析 患者經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖提示限制型心肌病，關(guān)于病因的鑒別診斷考慮如下：限制型心肌病可分為原發(fā)性與繼發(fā)性，繼發(fā)性常見(jiàn)于浸潤(rùn)性心肌病、非浸潤(rùn)性心肌病、沉積病等。浸潤(rùn)性主要見(jiàn)于心臟淀粉樣變性、結(jié)節(jié)病、Gaucher病等；非浸潤(rùn)性主要見(jiàn)于家族性心肌病、硬皮病，糖尿病等也可導(dǎo)致非浸潤(rùn)性心肌??；此外，糖原沉積癥、血色病、嗜酸細(xì)胞心肌炎等也可引起限制型心肌病。

入院后完善輔助檢查：血尿便常規(guī)、肝腎功能、凝血正常。血清蛋白電泳、血清免疫固定電泳正常；尿免疫固定電泳：游離κ輕鏈、M蛋白陰性，游離λ輕鏈陽(yáng)性；血清：游離κ輕鏈6.93 mg/dl，游離λ輕鏈140.75 mg/dl(↑)，κ/λ 0.049(↓)；血清：總κ輕鏈427 mg/dl(↓)，總λ輕鏈165 mg/dl(↓)，κ/λ 2.59。肌電圖：雙脛前肌神經(jīng)源性損害。全身骨顯像、腹壁脂肪活檢、骨髓活檢未見(jiàn)異常。心電圖、24 h動(dòng)態(tài)心電圖：竇性心律，Ⅰ度房室傳導(dǎo)阻滯。6 min步行試驗(yàn)：預(yù)計(jì)距離623 m，實(shí)際330 m。經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖：左室射血分?jǐn)?shù)46%，左、右心室壁均勻增厚，回聲增強(qiáng)，呈毛玻璃樣改變，雙房增大，左室限制性舒張功能減低(圖2)。心肌活檢：部分心肌細(xì)胞肥胖，核增大，心肌間見(jiàn)纖維組織增生及退變，部分區(qū)域見(jiàn)少許淡染物沉積，結(jié)合特殊染色病變符合淀粉樣變。特殊染色結(jié)果顯示：Masson染色(+)，剛果紅(+)，高錳酸鉀剛果紅(+)(圖3)。

圖2 患者經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖示室壁均勻增厚，回聲增強(qiáng)，呈毛玻璃樣改變；少量心包積液(箭頭所示)

A：心臟活檢病理示部分心肌細(xì)胞肥胖，核增大，心肌間見(jiàn)纖維組織增生及退變，部分區(qū)域見(jiàn)少許淡然物沉積(HE，×200)(箭頭所示)；B：特殊染色結(jié)果顯示Masson染色(+)，剛果紅(+)，高錳酸鉀剛果紅(+)。結(jié)合特殊染色病變符合淀粉樣變(箭頭所示)

分析 根據(jù)患者尿游離λ輕鏈陽(yáng)性，血清游離λ輕鏈升高，κ/λ 0.049(↓)。經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖示左、右心室壁均勻增厚，呈毛玻璃樣改變，左室限制性舒張功能減低。心肌活檢示病變符合淀粉樣變。特殊染色結(jié)果顯示Masson染色(+)，剛果紅(+)，高錳酸鉀剛果紅(+)。診斷為心臟淀粉樣變性(AL型)，限制型心肌病，慢性心功能不全(NYHA Ⅱ級(jí))。心臟淀粉樣變性(cardiac amyloidosis，CA)是指錯(cuò)誤折疊的淀粉樣蛋白沉積，引起浸潤(rùn)性心肌病為特征的一類疾病，其中最常見(jiàn)的CA為輕鏈型淀粉樣變性、家族性淀粉樣變性、老年性系統(tǒng)性淀粉樣變性。免疫球蛋白輕鏈型淀粉樣變又稱原發(fā)性淀粉樣變性，臨床表現(xiàn)主要取決于受累臟器數(shù)量及性質(zhì)，常見(jiàn)臨床表現(xiàn)包括大量蛋白尿、限制型心肌病、周圍神經(jīng)病變、紫癜、出血傾向等。本例患者臨床特征符合原發(fā)性淀粉樣變性，且心臟受累較為突出。CA患者由于不可溶的淀粉樣物質(zhì)沉積在細(xì)胞外基質(zhì)，持續(xù)浸潤(rùn)損傷心肌細(xì)胞，造成嚴(yán)重的舒張性心力衰竭，晚期可出現(xiàn)進(jìn)行性收縮功能下降。由于淀粉樣物質(zhì)在肝臟的沉積并與凝血因子結(jié)合，以及心力衰竭相關(guān)的肝淤血，均會(huì)導(dǎo)致凝血因子合成減少、活性下降，淀粉樣物質(zhì)還可直接浸潤(rùn)血管壁導(dǎo)致毛細(xì)血管脆性增加，故CA患者常合并出血傾向，本例患者有典型的皮下出血表現(xiàn)(皮膚紫癜)。腦出血在淀粉樣變患者中并不少見(jiàn)，但淀粉樣變合并腦梗死則非常罕見(jiàn)。該患者半年前左側(cè)基底節(jié)區(qū)腦梗死，頭磁共振血管成像示左側(cè)大腦中動(dòng)脈閉塞，而患者無(wú)糖尿病、高血壓、吸煙等腦血栓形成危險(xiǎn)因素，且頸部血管超聲無(wú)異常，考慮患者腦梗死原因系由腦栓塞引起可能大。

此次復(fù)查頭顱磁共振顯像：左側(cè)基底節(jié)區(qū)及側(cè)腦室旁陳舊性腦梗，頭磁共振血管成像未見(jiàn)明顯異常(圖4)，證實(shí)為腦栓塞。

A：左側(cè)大腦中動(dòng)脈走向未見(jiàn)異常；B：DWI序列未見(jiàn)異常高信號(hào)，左側(cè)基底節(jié)區(qū)可見(jiàn)軟化灶(箭頭所示)

分析 腦栓塞最常見(jiàn)原因?yàn)樾脑?，心原性腦梗死是指由心臟或主動(dòng)脈產(chǎn)生的栓子形成動(dòng)脈栓塞后所致的腦梗死，最常見(jiàn)的原因?yàn)樾姆款潉?dòng)，其次見(jiàn)于急性心肌梗死、心臟瓣膜病、感染性心內(nèi)膜炎、非細(xì)菌性血栓性心內(nèi)膜炎及心房黏液瘤等。因而需要篩查患者有無(wú)心原性栓子及產(chǎn)生栓子的原因。

進(jìn)一步完善心臟磁共振顯像：雙房增大；二、三尖瓣關(guān)閉不全；左、右室舒張及收縮運(yùn)動(dòng)減弱；心房壁、心室壁及房間隔、室間隔均彌漫增厚伴彌漫延遲強(qiáng)化；左室心內(nèi)膜下彌漫線樣首過(guò)灌注減低；左室局部呈透壁延遲強(qiáng)化；左室側(cè)壁基底段心腔內(nèi)少量附壁血栓；心包少量積液(圖5)。經(jīng)食道超聲心動(dòng)圖示左右心房血流緩慢，左心耳血栓(圖6)。

分析 食道超聲及心臟磁共振顯像證實(shí)該患者存在多發(fā)心內(nèi)血栓。淀粉樣變心內(nèi)血栓形成的主要機(jī)制可能包括以下幾點(diǎn)：(1)心房?jī)?nèi)血液黏稠及湍流促進(jìn)附壁血栓形成，并與淀粉樣物質(zhì)沉積導(dǎo)致心室順應(yīng)性下降，引起舒張功能甚至收縮功能減低；(2)淀粉樣物質(zhì)在冠狀動(dòng)脈內(nèi)膜下沉積，引起心肌缺血，心內(nèi)膜損傷，心內(nèi)膜下血栓形成；(3)左房擴(kuò)大、房?jī)?nèi)壓增高、導(dǎo)致淀粉樣變患者易發(fā)生房顫等房性心律失常，促使心房?jī)?nèi)血栓形成；(4)淀粉樣變凝血過(guò)程加速，促進(jìn)心內(nèi)血栓形成；(5)淀粉樣物質(zhì)在心內(nèi)膜及內(nèi)膜下沉積，局部心壁增厚，運(yùn)動(dòng)障礙，促進(jìn)附壁血栓形成。本例患者經(jīng)食道超聲心動(dòng)圖見(jiàn)左心耳處直徑36.6 mm×10.8 mm附壁血栓，且病史及動(dòng)態(tài)心電圖均未提示有心房顫動(dòng)證據(jù)，考慮心原性腦栓塞的原因與局部淀粉樣物質(zhì)沉積、心肌運(yùn)動(dòng)障礙、血液湍流引起的附壁血栓有關(guān)。此外，經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖對(duì)心內(nèi)血栓，尤其是左心房?jī)?nèi)血栓敏感性較低，對(duì)左心耳顯示不清。本例患者體表超聲未發(fā)現(xiàn)左房血栓及心室血栓，最終通過(guò)經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖及心臟磁共振檢查確認(rèn)存在血栓，這提示醫(yī)生對(duì)于臨床上有栓塞或心腔血栓形成風(fēng)險(xiǎn)的CA患者可完善食管超聲心動(dòng)圖及心臟核磁共振，減少心腔血栓的漏檢和心原性腦栓塞等臨床后果。實(shí)際上，CA患者心內(nèi)血栓并不少見(jiàn)，Roberts和Waller[1]通過(guò)對(duì)54例CA患者尸檢發(fā)現(xiàn)，26%患者存在至少1處心內(nèi)血栓；Feng等[2]分析了116例CA患者尸檢結(jié)果，發(fā)現(xiàn)33%(38例)患者存在1～5處血栓，以雙房最常見(jiàn)，右房血栓36例，左房血栓19例，其次為冠狀竇瓣、右室、左室，作者分析發(fā)現(xiàn)AL型淀粉樣變、心房顫動(dòng)、左室舒張功能下降、右室壁增厚及心率增快是淀粉樣變患者發(fā)生血栓栓塞并發(fā)癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

圖5 心臟磁共振顯像示左室側(cè)壁基底段、室間隔右室面附壁血栓(箭頭所示)

圖6 經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖示左心耳血栓(大小約11 mm×37 mm)(箭頭所示)

由于血管壁淀粉樣物質(zhì)沉積及凝血功能障礙，淀粉樣變患者出血風(fēng)險(xiǎn)亦較高，但有明確心內(nèi)血栓時(shí)又需要抗凝治療，因而可能加重出血風(fēng)險(xiǎn)[2]。本例患者既往發(fā)生過(guò)心原性腦栓塞，且目前心房心室內(nèi)仍有附壁血栓，其再發(fā)腦栓塞風(fēng)險(xiǎn)較高，在原發(fā)病未緩解，CA未好轉(zhuǎn)前患者可能需要持續(xù)抗凝。本例患者在發(fā)現(xiàn)心內(nèi)血栓后即開始接受低分子肝素抗凝治療，隨訪2個(gè)月耐受良好，未發(fā)生內(nèi)臟出血事件，但抗凝的遠(yuǎn)期獲益風(fēng)險(xiǎn)比尚不明確。鑒于淀粉樣變性不可根治，系統(tǒng)性淀粉樣變性出現(xiàn)心臟受累后進(jìn)展較快，CA患者中位生存期為6個(gè)月，出現(xiàn)充血性心力衰竭后預(yù)后極差，平均生存期僅4個(gè)月，故抗凝治療是否能夠降低致死性腦卒中發(fā)生率從而延長(zhǎng)CA患者生存期仍不清楚。未來(lái)可能需要更多研究來(lái)對(duì)各種抗凝方案、抗凝治療的強(qiáng)度、抗凝治療的療程進(jìn)行評(píng)價(jià)。

本例提示伴腦梗死的AL型心肌淀粉樣變患者，即使無(wú)房顫，也可能存在心腔內(nèi)附壁血栓，且血栓可多處存在。經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖和心臟核磁共振是發(fā)現(xiàn)心腔血栓的重要手段。

利益沖突：無(wú)

[1] Roberts WC，Waller BF.Cardiac amyloidosis causing cardiac dysfunction：analysis of 54 necropsy patients [J].Am J Cardiol，1983，52(1)：137-146.

[2] Feng D，Edwards WD，Oh JK，et al.Intracardiac thrombosis and embolism in patients with cardiac amyloidosis [J].Circulation，2007，116(21)：2420-2426.DOI：10.1161/CIRCULATIONAHA.107.697763.

(本文編輯：譚瀟)

LiuYingxian，Email：liuyingxian@pumch.cn

Cardiomyopathies； Amyloidosis； Cerebral embolism

劉穎嫻，電子信箱：liuyingxian@pumch.cn

10.3969j.issn.1007-5410.2016.05.012

2016-09-20)

Case 49：dyspnea and cerebral embolismZhangXudong，LiuYingxian，F(xiàn)angLigang，ChenWei，YanXiaowei，F(xiàn)angQuan，ZhaoDachun，WangYining

DepartmentofInternalMedicine，PekingUnionMedicalCollegeHospital，PekingUnionMedicalCollege，ChineseAcademyofMedicalScience，Beijing100730，China(ZhangXD)；DepartmentofCardiology，PekingUnionMedicalCollegeHospital，PekingUnionMedicalCollege，ChineseAcademyofMedicalScience，Beijing100730，China(LiuYX，F(xiàn)angLG，ChenW，YanXW，F(xiàn)angQ)；DepartmentofPathology，PekingUnionMedicalCollegeHospital，PekingUnionMedicalCollege，ChineseAcademyofMedicalScience，Beijing100730，China(ZhaoDC)；DepartmentofRadiology，PekingUnionMedicalCollegeHospital，PekingUnionMedicalCollege，ChineseAcademyofMedicalScience，Beijing100730，China(WangYN)