陳 矗，倪懷坤

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原發(fā)性肝癌骨轉(zhuǎn)移患者預(yù)后相關(guān)影響因素分析

陳 矗1，倪懷坤2

目的 分析原發(fā)性肝癌(primaryhepaticcarcinoma，PHC)骨轉(zhuǎn)移患者預(yù)后相關(guān)影響因素。方法 回顧性分析福建省立醫(yī)院收治的112例PHC骨轉(zhuǎn)移患者行外照射治療的臨床效果，對PHC骨轉(zhuǎn)移的疼痛進行分級，分別記錄1、2、3年生存率，及放療后疼痛改善情況，對性別、骨轉(zhuǎn)移病灶、肝內(nèi)病灶、骨轉(zhuǎn)移時AFP水平、r-GT水平、骨轉(zhuǎn)移是否伴有骨旁軟組織或其他臟器轉(zhuǎn)移，以及肝內(nèi)灶是否手術(shù)治療和肝內(nèi)灶控制情況等影響PHC骨轉(zhuǎn)移患者遠期生存率的相關(guān)因素進行分析。運用Kaplan-Meier法進行生存分析，單因素分析采用Logrank法，多因素分析采用Cox回歸模型。結(jié)果 112例PHC骨轉(zhuǎn)移部位多見于腰椎(25.89%)、骶髂骨(19.64%)和胸肋骨(17.86%)；肝癌確診后3年生存率為15.18%，骨轉(zhuǎn)移確診后3年生存率為9.82%；肝內(nèi)病灶數(shù)量、骨轉(zhuǎn)移診斷時r-GT水平、骨轉(zhuǎn)移是否伴其他臟器(組織)轉(zhuǎn)移、肝內(nèi)灶是否行手術(shù)治療以及肝內(nèi)病灶控制情況均為影響PHC骨轉(zhuǎn)移患者3年生存率的獨立危險因素(P<0.05)，其余因素與生存率無明顯相關(guān)。結(jié)論 外照射治療可明顯改善PHC骨轉(zhuǎn)移患者疼痛癥狀，但遠期生存率較低，肝內(nèi)病灶數(shù)量、骨轉(zhuǎn)移診斷時r-GT水平、骨轉(zhuǎn)移是否伴其他臟器(組織)轉(zhuǎn)移、肝內(nèi)灶是否行手術(shù)治療，以及肝內(nèi)病灶控制情況均為影響患者遠期生存率獨立危險因素。

原發(fā)性肝癌；骨轉(zhuǎn)移；生存率；影響因素

原發(fā)性肝癌(primary hepatic carcinoma，PHC)為臨床常見惡性腫瘤，發(fā)病率和病死率較高。目前，PHC發(fā)病機制尚未明確，多數(shù)專家認(rèn)為與肝硬化、病毒性肝炎，以及黃曲霉素等化學(xué)致癌物質(zhì)有關(guān)[1]。PHC骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率約為8%，外照射為該病的主要治療手段，但多數(shù)患者預(yù)后不良[2]。為研究影響PHC骨轉(zhuǎn)移的相關(guān)預(yù)后影響因素，筆者回顧性分析，對行外照射治療的112例PHC骨轉(zhuǎn)移患者的臨床資料。

1 對象與方法

1.1 對象 隨機抽取2006-02至2014-02福建省立醫(yī)院收治的112例PHC骨轉(zhuǎn)移患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《2010年美國肝病研究學(xué)會肝癌診治指南》[3]中PHC相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)經(jīng)放射性核素全身骨掃描[4]、MRI、CT或X線檢查結(jié)合病理組織學(xué)檢查、臨床癥狀，以及AFP、r-GT等實驗室指標(biāo)確診為原發(fā)灶骨轉(zhuǎn)移；(3)接受外照射治療且臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并其他部位惡性腫瘤者；(2)合并其他嚴(yán)重器質(zhì)性病變者；(3)預(yù)計生存期不超過3個月者；(4)不能配合完成本研究者。其中男94例，女18例；年齡28～79歲，平均(52.26±8.89)歲；單發(fā)骨轉(zhuǎn)移51例，多發(fā)骨轉(zhuǎn)移61例；其中36例伴骨旁軟組織轉(zhuǎn)移；31例伴 AFP≤20 ng/ml，81例AFP>20 ng/ml；40例r-GT≤75 U/L，72例r-GT>75 U/L。患者確診為PHC骨轉(zhuǎn)移后生存時間為15 d～60個月，平均(6.16±2.33)個月。

1.2 方法 目前，治療原發(fā)性肝癌仍是肝部分切除外科手術(shù)為首選方法和最有效措施[5]。手術(shù)指征以早期肝癌為主，最佳者僅<5 cm的單一病灶，尤其肝功能良好、無遠處轉(zhuǎn)移、無血管侵犯的局灶肝癌，但達此標(biāo)準(zhǔn)者僅5%～10%[6]。臨床上術(shù)前應(yīng)對肝功能儲備進行評價，通常采用Child-Pugh分級評價肝實質(zhì)功能，采用CT和(或)MRI以了解余肝體積，PHC伴肝硬化極量切除肝體積2/3,無伴肝硬化常切除肝體積1/2。如果合并肝硬化，肝功能失代償Child-Pugh C級，且符合移植條件的，應(yīng)首選肝移植。對于不能手術(shù)切除伴有遠處轉(zhuǎn)移的PHC，放射介入療法作為非手術(shù)治療中首選方法[7]。

1.2.1 肝癌原發(fā)灶治療 112例經(jīng)臨床診斷后視實際情況行手術(shù)治療(肝腫瘤肝葉切除術(shù))57例，行全身化療12例，行介入治療86例，行肝內(nèi)放療14例。其中60例接受單項治療，52例接受2項或2項以上治療。

1.2.2 骨轉(zhuǎn)移灶外照射治療 112例均采用常規(guī)性分割外照射治療，直線加速器選擇6 MV或15 MV X線，照射劑量設(shè)定為30～60 Gy，2 Gy/次，5次/周。照射部位以患者全身骨掃描片和MRI或CT影像使用模擬定位機定位，主要為患者疼痛部位[8]。

1.3 臨床評價標(biāo)準(zhǔn) 骨轉(zhuǎn)移時肝內(nèi)原發(fā)灶已控制的診斷標(biāo)準(zhǔn):(1)術(shù)后CT、MRI或B超示肝內(nèi)無病灶;(2)介入治療后病灶區(qū)內(nèi)碘油沉積良好, 經(jīng)CT 、MRI或B 超檢查無肝內(nèi)新轉(zhuǎn)移灶。肝功能分級按國際標(biāo)準(zhǔn)的Child-Pugh分級。骨轉(zhuǎn)移時伴有其他臟器轉(zhuǎn)移者的診斷以CT 、MRI 或B 超的診斷為標(biāo)準(zhǔn)。

1.4 疼痛緩解的評價標(biāo)準(zhǔn) 按世界衛(wèi)生組織疼痛程度分級法(VRS)分為4級，0級:無痛;1級(輕度):疼痛可耐受，不影響睡眠, 可正常生活; 2級(中度):疼痛明顯, 睡眠受干擾, 需用一般性止痛、鎮(zhèn)靜、安眠藥;3級(重度):疼痛劇烈, 伴有自主神經(jīng)功能紊亂, 睡眠嚴(yán)重受干擾, 需用麻醉性藥物。疼痛緩解的評價標(biāo)準(zhǔn):(1)完全緩解: 疼痛消失(即達到0級)且維持6個月以上或持續(xù)至患者死亡；(2)部分緩解: 疼痛下降一個級別，從3級減輕至2級或從2級減輕至1級；(3)未緩解:疼痛未改善?？傆行?(完全緩解+部分緩解)/總病例數(shù)[9]。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料以百分率表示，用χ2檢驗，生存率用Kaplan-Meier 法計算，單因素分析采用Logrank法，多因素分析采用Cox法計算，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 PHC骨轉(zhuǎn)移部位 112例PHC骨轉(zhuǎn)移部位多見于腰椎25.89%(29/112)、骶髂骨19.64%(22/112)和胸肋骨17.86%(20/112)；其余包括：胸椎16.07%(18/112)，四肢骨9.82%(11/112)，頸椎6.25%(7/112)，肩胛骨2.68%(3/112)，顱骨1.79%(2/112)。

2.2 外照射治療后疼痛緩解情況 本組112例患者均獲得3年以上隨訪，外照射治療效果：40例完全緩解，72例部分緩解，總有效率為100%，個別患者外照射治療后最早在48 h可出現(xiàn)疼痛減輕效果，最晚治療結(jié)束后可出現(xiàn)疼痛減輕，多數(shù)患者在治療10～20 d后疼痛明顯減輕。

2.3 生存情況 從肝癌確診后開始計算的1、2、3年生存率和從骨轉(zhuǎn)移確診后開始計算的1、2、3年生存率均呈下降趨勢(表1)。

表1 原發(fā)性肝癌骨轉(zhuǎn)移不同起始時間生存率 (n;%)

2.4 影響PHC骨轉(zhuǎn)移患者遠期生存率的因素分析 肝內(nèi)病灶數(shù)量、骨轉(zhuǎn)移診斷時r-GT水平、骨轉(zhuǎn)移是否伴其他臟器(組織)轉(zhuǎn)移、肝內(nèi)灶是否行手術(shù)治療，以及肝內(nèi)病灶控制情況均為影響PHC骨轉(zhuǎn)移患者3年生存率的獨立危險因素(P<0.05，表2、表3)。

表2 PHC骨轉(zhuǎn)移患者預(yù)后各因素與生存率的關(guān)系 (n；%)

表3 PHC骨轉(zhuǎn)移患者遠期生存率的多因素Cox分析

注：cv.變異系數(shù)；RR.相對危險度；Sx.標(biāo)準(zhǔn)誤

3 討 論

臨床研究表明，PHC骨轉(zhuǎn)移主要發(fā)生于椎體，以腰椎、胸椎、骶髂骨為常見部位，患者多為多發(fā)性骨轉(zhuǎn)移[10]。目前，PHC骨轉(zhuǎn)移的治療方法主要包括手術(shù)、放療、介入治療等，外照射治療是目前公認(rèn)的療效確切且不良反應(yīng)較小的治療方式[11]。它可有效改善PHC骨轉(zhuǎn)移患者疼痛癥狀，個別患者于第1次放療開始后2 d內(nèi)即出現(xiàn)緩解效果，多數(shù)患者止痛效果持久，疼痛緩解率超過80%[12]。本研究結(jié)果顯示，112例患者外照射治療后40例疼痛完全緩解，72例部分緩解，總有效率高達100%，與上述研究報道相符。但需要注意的是外照射對骨轉(zhuǎn)移疼痛有顯著療效，但屬于姑息性減癥治療，其目的在于減輕病痛而提高生存質(zhì)量，并不能有效降低PHC骨轉(zhuǎn)移患者病死率，患者遠期預(yù)后效果較差[13]。本研究結(jié)果顯示，112例患者肝癌確診后3年生存率為15.18%，骨轉(zhuǎn)移確診后3年生存率為9.82%。

PHC骨轉(zhuǎn)移發(fā)病和預(yù)后影響因素復(fù)雜，大量國外文獻報道指出肝內(nèi)腫瘤控制情況、肝功能、肝內(nèi)病灶數(shù)以及骨轉(zhuǎn)移時出現(xiàn)的其他臟器轉(zhuǎn)移等均為影響患者遠期生存率的重要危險因素[14]，因此患者2、3年生存率較低。Pan 等[15]指出，PHC骨轉(zhuǎn)移患者主要死亡原因是肝內(nèi)腫瘤不能得到有效控制而導(dǎo)致肝功能逐漸衰竭和肝外臟器轉(zhuǎn)移，而約20%的患者死于兩種因素同時兼有。因此，及時采取有效治療措施控制肝內(nèi)腫瘤，降低骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率對延長患者生存期具有重要意義。本研究中肝內(nèi)病灶得到控制的患者3年生存率顯著高于未控制者(P<0.05)，與Chua 等[16]的研究報道相符，而肝內(nèi)灶采取手術(shù)治療的患者3年生存率顯著高于未采取手術(shù)治療者(P<0.05)，提示根治性切除為PHC的優(yōu)選治療方案。本研究中單發(fā)骨轉(zhuǎn)移患者與多發(fā)骨轉(zhuǎn)移患者3年生存率無統(tǒng)計學(xué)差異，分析原因主要為外照射為姑息性治療手段，在延長生存期方面無明顯效果[17]。骨轉(zhuǎn)移診斷時r-GT水平低于75 U/L者3年生存率顯著低于高于75 U/L者，提示r-GT可作為反映PHC骨轉(zhuǎn)移預(yù)后的理想指標(biāo)，而AFP水平存在差異者在單因素和多因素分析中均P>0.05，則其不為影響PHC骨轉(zhuǎn)移預(yù)后的相關(guān)危險因素或獨立危險因素[18]。另外，本研究結(jié)果還顯示骨轉(zhuǎn)移是否伴其他臟器(組織)轉(zhuǎn)移也是影響PHC骨轉(zhuǎn)移預(yù)后的獨立危險因素，因此臨床醫(yī)師需重視對PHC患者重要臟器(組織)的保護。

總之，外照射治療可明顯改善PHC骨轉(zhuǎn)移患者疼痛癥狀，但遠期生存率較低，肝內(nèi)病灶數(shù)量、骨轉(zhuǎn)移診斷時r-GT水平、骨轉(zhuǎn)移是否伴其他臟器(組織)轉(zhuǎn)移、肝內(nèi)灶是否行手術(shù)治療以及肝內(nèi)病灶控制情況均為影響患者遠期生存率的獨立危險因素。

[1] 應(yīng)希慧, 紀(jì)建松，涂建飛，等. 原發(fā)性肝癌合并骨轉(zhuǎn)移45例臨床分析[J]. 中華全科醫(yī)學(xué)， 2014，12(8):1346-1347.

[2] 劉 蒙, 董衛(wèi)國. 原發(fā)性肝癌非手術(shù)治療的研究進展[J]. 世界華人消化雜志，2009，17(12):1224-1228.

[3] 金 生. 2010年美國肝病研究學(xué)會肝癌診治指南要點介紹[J]. 實用肝臟病雜志，2011，14(3):227-240.

[4] 肖亞景, 蘇 敏, 楊 健, 等. 肝癌骨轉(zhuǎn)移的特點及核素骨顯像的價值[J]. 放射學(xué)實踐，2004， 19(9):682-684.

[5] 陳孝年.原發(fā)性肝癌外科治療方法的選擇[J].中國肝臟病雜志，2001，9(3):134-136.

[6] Ahn J,Flamm S L.Hepatocelluar carcinomal[J].Dis Mon,2004,50:556-573.

[7] 中國抗癌協(xié)會專業(yè)委員會.原發(fā)性肝癌規(guī)范化診治的專家共識[J].臨床肝膽病雜志，2009，25(2)：83-92.

[8] Hayashi S, Tanaka H, Hoshi H. Palliative external-beam radiotherapy for bone metastases from hepatocellular carcinoma[J]. World J Hepatol, 2014，6(12):923-929.

[9] 中華人民共和國衛(wèi)生部. 原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2011年版) [J]. 臨床腫瘤學(xué)雜志，2011， 16(10):929-946.

[10] Ruiz-Morales J M, Dorantes-Heredia R, Chable-Montero F,etal. Bone metastases as the initial presentation of hepatocellular carcinoma. Two case reports and a literature review[J]. Ann Hepatol, 2014，13(6):838-842.

[11] 邱謝武, 于聰慧. 肝癌干細胞與肝癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的研究進展[J]. 世界華人消化雜志, 2011,19(17):1802-1807.

[12] Takahama J, Taoka T, Marugami N,etal. Hepatocellular carcinoma of the iliac bone with unknown primary[J]. Skeletal Radiol, 2010,39(7):721-724.

[13] Nemetz U, Tomazic P V, Walch C,etal. Pyramidal apex metastasis as primary manifestation of hepatocellular carcinoma[J]. Otol Neurotol, 2013,34(4):e30-e31.

[14] 常中飛, 王茂強, 劉鳳永, 等. 原發(fā)性肝細胞肝癌骨轉(zhuǎn)移的臨床及預(yù)后分析[J]. 中華臨床醫(yī)師雜志(電子版)， 2013，7(15):6988-6992.

[15] Pan Z, Yang G, Yuan T,etal. Leptomeningeal metastasis from hepatocellular carcinoma with other unusual metastases: a case report[J]. BMC Cancer, 2014，14:399.

[16] Chua T C, Morris D L. Exploring the role of resection of extrahepatic metastases from hepatocellular carcinoma[J]. Surg Oncol, 2012，21(2):95-101.

[17] Xia F, Wu L, Lau W Y,etal. Positive lymph node metastasis has a marked impact on the long-term survival of patients with hepatocellular carcinoma with extrahepatic metastasis[J]. PLoS One, 2014，9(4):e95889.

[18] Kim S, Chun M, Wang H,etal. Bone metastasis from primary hepatocellular carcinoma: characteristics of soft tissue formation[J]. Cancer Res Treat, 2007，39(3):104-108.

(2016-07-21收稿 2016-10-17修回)

(責(zé)任編輯 梁秋野)

Analysis of prognosis of primary hepatic carcinoma patients with bone metastasis

CHEN Chu1and NI Huaikun2.1.Fuzhou Medical Team, Chinese People’s Armed Police Force, Fuzhou 350001,China;2.Department of General Surgery, Fujian Provincial Hospital,Fuzhou 350001,China

Objective To analyze factors that affect prognosis of patients of primary liver cancer (primary hepatic carcinoma PHC) with bone metastasis. Methods A retrospective analysis was made of the clinical effect of external irradiation among 112 cases of PHC with bone metastasis treated at Fujian Provincial Hospital. The pain caused by PHC with bone metastasis was graded. The 1, 2, and 3-year survival rate and the intensity of pain after radiation therapy were recorded. Such related factors as the gender of patients, liver lesions, bone metastasis, AFP levels, r-GT levels and control of lesions in the liver were analyzed using Kaplan-Meier method. The Logrank method was used for univariate analysis while the Cox regression model was used for multivariate analysis. Results Among the112 cases of PHC, 25.89% of the cases of bone metastasis were detected in lumbar, 19.64% in the sacro-iliac joint and 17.86% in the chest and ribs. The 3-year survival rate after the diagnosis of liver cancer was 15.18%, and thatof bone metastasis was 9.82%. The number of lesions, levels of bone metastasis in the liver, transfer of bone metastasis to other organs (tissues) were risk factors (P<0.05)that had some effect on the 3-year survival rate of patients of PHC with bone metastasis. The remaining factors were not significantly correlated with the survival rate. Conclusions The external radiation therapy can significantly alleviate the pain of patients of PHC with bone metastasis, but lower long-term survival rates, number of lesions in the liver, r-GT levels , bone metastases with other organs (tissues), foci in the liver and control of liver lesions affect the long-term survival rate of patients.

primary liver cancer; bone metastasis; survival; influencing factors

陳 矗，本科學(xué)歷，醫(yī)師。

1.350001，武警福州支隊衛(wèi)生隊；2.350001，福建省立醫(yī)院外科

R73-31