陳洪流，丘 瑛，寧 宗

(廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院急診科，南寧 530021)

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早期間斷高容量血液濾過對群蜂蜇傷橫紋肌溶解患者預后及炎癥因子的影響

陳洪流，丘 瑛△，寧 宗

(廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院急診科，南寧 530021)

目的 探討早期間斷高容量血液濾過對群蜂蜇傷后出現(xiàn)橫紋肌溶解患者預后及炎癥因子的影響。方法 選取2006年1月至2014年10月該院急診科收治的119例群蜂蜇傷出現(xiàn)橫紋肌溶解的患者分為兩組，A組：蜂蜇傷24h后接受血液濾過；B組：蜂蜇傷后進行早期血液濾過(蜂蜇傷24h內)，比較兩組患者的急性腎損傷和多器官功能障礙綜合征的發(fā)生率、病死率、平均住院時間，以及蜂蜇傷后第3、7、10天血液主要生化指標及炎癥因子變化。結果 與A組比較，B組急性腎損傷與多器官功能障礙綜合征的發(fā)生率、病死率明顯下降 (P<0.05)，平均住院時間縮短[(14.6±6.3)d vs. (19.2±7.1)d,P<0.05]；B組患者在蜂蜇傷后血清肌酸激酶、肌酸激酶同工酶、肌酐、降鈣素原、高遷移率族蛋白B1、總膽紅素及血紅蛋白恢復較A組快 (P<0.01)；B組患者降鈣素原水平與高遷移率族蛋白B1、肌酸激酶、肌酐、總膽紅素呈正相關(P<0.05)。結論 對群蜂蜇傷出現(xiàn)橫紋肌溶解的患者進行早期間斷高容量血液濾過可降低炎癥因子水平及改善預后，提高生存率。

血液濾過；群蜂蜇傷；橫紋肌溶解；降鈣素原；高遷移率族蛋白B1

在我國，群蜂蜇傷導致的多器官功能障礙綜合征(multiple organs dysfunction syndrome,MODS) 較為常見，其中，急性腎損傷(acute kidney injury,AKI)是最為突出的臨床表現(xiàn)，而橫紋肌溶解是引起AKI最主要的原因[1]。血液濾過治療對群蜂蜇傷導致的AKI及MODS 有確切療效，然而，當患者已出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥再進行血液濾過干預，治療效果不佳，病死率高。因此，早期識別潛在可能出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥的群蜂蜇傷患者，對其進行早期血液濾過治療非常關鍵。研究表明，在蜂蜇傷導致的MODS患者中，大部分存在橫紋肌溶解，且血清肌酸激酶(creatine kinase,CK) 升高的幅度越大，患者預后越差[2]。近年來，本院對群蜂蜇傷后橫紋肌溶解的患者在常規(guī)治療的基礎上進行早期間斷高容量血液濾過治療，取得了良好效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2006年1月至2014年10月本院共收治群蜂蜇傷患者119例，其中，男81例，女38例，年齡15～71歲，平均 (49.7±13.8) 歲。入選病例均為蜂蜇傷大于10處，符合橫紋肌溶解特征[3]:(1)血清CK明顯增高大于或等于正常峰值5倍(≥1000U/L)；(2)尿肌紅蛋白檢測陽性；(3)排除急性心肌梗死，多發(fā)性肌炎，外傷等疾病。

1.2 方法

1.2.1 分組 入院病例分為2組(其中，19例蜂蜇傷24h后由外院轉入患者納入對照組)， 對照組(A組)57例：蜂蜇傷24h后進行血液濾過治療，其中，男40例、女17例，平均(47.5±16.9)歲；早期血液濾過治療組(B組)62例：蜂蜇傷24h內進行血液濾過治療，其中，男41例、女21例，平均(51.6±15.3)歲。兩組年齡及性別構成的差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。兩組患者血液濾過治療前平均動脈壓、主要生化指標及急性生理與慢性健康(APACHE-Ⅱ)評分比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。兩組患者血液濾過開始時間比較差異有統(tǒng)計學意義(P< 0.05)，見表1。分組治療均征得患者或家屬同意。排除標準：(1)入院即需要機械通氣患者；(2)入院即存在循環(huán)衰竭，需要使用升壓藥患者。

1.2.2 常規(guī)治療 (1) 局部處理：清理傷口，拔除殘留毒刺，消毒，中和毒素；(2) 糖皮質激素：地塞米松；(3)適當補液，堿化尿液；(4) 臟器功能的保護及抗過敏治療。

1.2.3 間斷高容量血液濾過治療 采用間斷高容量血液濾過方式，血濾時間每次為4～6h，使用歐賽150血液濾過器，采用前稀釋法輸入，置換量為80～100mL·kg-1·h-1，超濾量根據腎功能、尿量等情況決定。無出血傾向使用低分子肝素抗凝，有出血傾向采用無肝素化。每天進行血濾1～2次，連續(xù)3d，平均(3.2±1.7)次，隨后根據患者病情決定是否繼續(xù)血濾或變更血液凈化方式。

表1 兩組患者臨床資料比較

1.2.4 觀察指標 觀察兩組患者在蜂蜇傷后第3、7、10天的CK、CK-MB、SCr、Hb、TBIL及炎癥因子PCT、HMGB1的變化；并比較兩組患者AKI和MODS發(fā)生率、病死率、平均住院時間。AKI診斷標準：根據急性腎損傷網絡(AKIN)2005年的分期標準，本研究剔除腎臟替代治療作為分期標準，以血SCr和尿量作為診斷AKI的標準[4]。MODS 診斷標準依據急診內科學第2版(2007年)中修正的Fry-MODS診斷標準[5]。

2 結 果

2.1 兩組患者AKI及MODS發(fā)生率、病死率比較 兩組患者AKI 1期、AKI 2期發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；AKI 3期及總AKI發(fā)生率兩組間比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；兩組患者MODS發(fā)生率、病死率比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表2。

2.2 兩組并發(fā)MODS患者器官功能障礙數及APACHE-Ⅱ評分比較 兩組并發(fā)MODS患者器官功能障礙數及APACHE-Ⅱ評分比較,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表3。

表2 兩組患者AKI及MODS發(fā)生率、病死率比較[n(%)]

表3 兩組并發(fā)MODS患者器官功能障礙數及APACHE-Ⅱ評分比較

2.3 兩組患者平均住院時間比較 B組平均住院時間(14.6±6.3)d，A組平均住院時間(19.2±7.1)d，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義(t=3.2721,P<0.05)。

2.4 兩組患者各項生化指標比較 蜂蜇傷后3、7、10d，兩組間各項生化指標比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表4。以入院28d為研究終點，A組：發(fā)病3d內死亡4例，3～7d死亡4例，10d以上死亡1例，其中，7例院內死亡，2例自動出院后隨訪死亡；B組：發(fā)病3d內死亡1例，3～7d死亡1例；A組10d內好轉出院7例，B組10d內好轉出院17例。

表4 兩組患者蜂蜇傷第3、7、10d主要生化指標比較

2.5 B組PCT與HMGB1、CK、SCr、TBIL的相關性分析 B組，血清PCT水平與HMGB1、CK、SCr、TBIL呈正相關(r=0.906、0.928、0.874、0.856，P<0.05)。

3 討 論

廣西是山地丘陵地區(qū)，山多樹多，群蜂蜇傷在廣西較為常見。蜂毒成分復雜，主要由胺類(組胺、5-羥色胺、乙酰膽堿)、多肽類(蜂毒肽、黃蜂激肽)、生物酶(磷脂酶A、透明質酸酶、蛋白酶)等組成，其中蜂毒肽含量最高，約占干蜂的50%，是主要致病因素。蜂毒肽、磷脂酶A及透明質酸酶能直接損傷細胞膜，導致橫紋肌溶解發(fā)生[6]。人類對蜂毒的反應主要分為兩大類，一類是免疫球蛋白E(IgE)介導的過敏反應，另一類是蜂毒的直接作用。研究發(fā)現(xiàn)，蜂蜇傷的數量對預后的影響是至關重要的，群蜂蜇傷較易進展成MODS[1]。群蜂蜇傷后大量炎癥介質的釋放以及大量蜂毒的直接細胞毒性，可產生嚴重并發(fā)癥包括橫紋肌溶解、血管內溶血、肝損傷、急性腎損傷、休克、遲發(fā)性腦病及急性肺水腫等。群蜂蜇傷導致死亡的主要原因為MODS[1,7]。

在中國，群蜂蜇傷的臨床表現(xiàn)主要是蜂毒導致的毒性反應和多器官功能損害，過敏反應相對較少[1]。對于群蜂蜇傷導致急性腎損傷及MODS患者，除了常規(guī)的臟器功能保護和激素治療外，采取血液凈化治療是一個共識。但是當患者已經出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥才開始血液凈化治療，治療時間長，花費大，病殘、病死率增高。因此，早期識別有可能出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥的群蜂蜇傷患者，采取有效的治療措施防止臟器功能損害的發(fā)生是治療的關鍵。研究發(fā)現(xiàn)，群蜂蜇傷的患者中53.7%存在CK的增高，急性腎損傷是最突出的臨床表現(xiàn)，而橫紋肌溶解是引起急性腎損傷最主要的因素。此外，急性溶血也是導致急性腎損傷較為重要的原因[1]。在蜂蜇傷導致的MODS患者中，絕大部分存在CK明顯增高， CK增高的幅度越大，患者預后越差[2]。此外研究還發(fā)現(xiàn)，蜂蜇傷患者體內腫瘤壞死因子(TNF)、白細胞介素(IL)-6、IL-8等炎癥因子水平顯著增高，且與病情及預后相關。而朱平等[8]研究，發(fā)現(xiàn)蜂蜇傷急性腎損傷的患者HMGB1水平明顯增高，且與血清CK呈正相關。由此可見蜂蜇傷后出現(xiàn)橫紋肌溶解的患者，同時也伴隨著顯著的炎癥反應，其發(fā)生急性腎衰竭及MODS的可能性增大，因此,進行早期血液凈化干預是必要的。目前有多種血液凈化治療方式。血液透析通過溶質彌散清除小分子藥物或毒物，對中大相對分子質量的物質無效。蜂毒肽及肌紅蛋白為中大分子物質，血液透析不適用于群蜂蜇傷患者的早期治療，臨床上常用于已經并發(fā)急性腎衰竭的患者。血液灌流通過灌流器的特異性吸附作用，可吸附蜂毒及橫紋肌溶解產生的肌紅蛋白等中大分子毒物，但不能清除免疫炎癥因子，不能調節(jié)水、電解質平衡。血液濾過治療不僅能清除蜂毒及免疫炎癥因子，調節(jié)水、電解質、酸堿平衡，還能清除橫紋肌溶解及急性溶血產生的肌紅蛋白和游離的Hb。因此，對群蜂蜇傷后出現(xiàn)橫紋肌溶解的患者進行早期血液濾過治療是較好的選擇。血液濾過分為連續(xù)性及間斷性。已有報道連續(xù)性靜脈靜脈血液濾過能有效減輕毒蜂蜇傷并MODS患者的臟器功能損傷[9]。而白云[10]研究發(fā)現(xiàn)間斷短時血液濾過能下調重癥胰腺炎患者TNF-α、IL-6、IL-8水平，改善患者預后。由于連續(xù)性靜脈靜脈血液濾過易導致矯枉過正,引起以免疫抑制占主導的代償性抗炎反應綜合征，且對設備人員要求高，費用高，基層醫(yī)院難以普及。而間斷高容量血液濾過是血液凈化治療的成熟方法之一，從治療時間及費用來說，患者及家屬易于接受，且在一般的基層醫(yī)院即可開展，可以對潛在可能出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥的患者進行早期干預，從而不延誤治療時機。

眾多研究表明，PCT和HMGB1是新發(fā)現(xiàn)的重要炎癥因子。PCT不僅在嚴重感染時增高，在一些非感染的全身炎癥反應也觀察到PCT的增高，而且PCT可作為評估MODS嚴重程度的參考指標[11]。HMGB1是一種重要的晚期炎癥因子,它與嚴重全身炎性反應綜合征及多器官功能障礙等病理過程密切相關。阻斷HMGB1的表達或抑制HMGB1的活性可明顯減輕炎性反應和組織損傷[12]。HMGB1與糖基化終產物受體(RAGE) 和 Toll 樣受體(TLR)相結合，進而激活核因子-κB(NF-κB)、JAK/STAT和絲裂原激活蛋白激酶(MAPK) 等多條細胞信號轉導通路而發(fā)揮生物學效應[13]。研究表明，PCT可通過提高MAPK、NF-κB的磷酸化水平，刺激THP-1細胞和外周血單核細胞釋放炎癥因子TNF-α、IL-1β、IL-6及HMGB1，從而放大炎癥反應[14]。Sun等[15]在動物研究中發(fā)現(xiàn)持續(xù)靜脈-靜脈濾過可下調膿毒血癥動物體內的HMGB1、TLR4、NF-κB水平。

本研究發(fā)現(xiàn)，B組AKI發(fā)生率低于A組，其中，AKI 3期發(fā)生率明顯低于A組。B組MODS發(fā)生率及病死率低于A組。并發(fā)MODS的B組APECHEⅡ評分及臟器功能損害數低于A組。由此可見，與A組相比，B組病情較輕，臟器功能損害少，預后較好，住院時間明顯縮短。群蜂蜇傷后出現(xiàn)橫紋肌溶解的兩組患者血清PCT及HMGB1明顯上升，可能機制為群蜂蜇傷后大量蜂毒產生直接細胞毒性，損傷組織細胞，由受損的細胞釋放HMGB1及PCT；此外，蜂毒還可能通過激活單核巨噬細胞系統(tǒng)，引起炎癥因子釋放，促進及放大炎癥反應，進一步損傷組織器官。與A組相比，B組從第3天起，PCT和HMGB1開始明顯下降，其水平與血清CK、SCr、TBIL呈正相關；隨著PCT、HMGB1的下降，其他促炎因子TNF-α、IL-6等也隨之下降，過度炎癥反應得到控制[15]，機體的免疫功能將逐漸恢復穩(wěn)態(tài)，從而減少MODS的發(fā)生，改善MODS患者的預后。對群蜂蜇傷出現(xiàn)橫紋肌溶解的患者進行早期血液濾過治療，可通過以下多方面作用減輕臟器的損害，改善預后：首先可以通過清除蜂毒，減少蜂毒對組織細胞的直接毒性作用，減輕臟器損害；其次可以通過清除橫紋肌溶解產生的肌紅蛋白及溶血產生的游離Hb，減少它們對腎小管的阻塞及毒性作用，降低腎小管壞死的發(fā)生率，減輕或避免出現(xiàn)腎臟的損害；此外，還可以通過下調炎癥因子HMGB1及PCT水平，從而可能通過阻斷MAPK、NF-κB信號通路，抑制瀑布效應，防止炎癥反應級聯(lián)放大，避免過度炎癥反應對組織器官的損害。對于群蜂蜇傷橫紋肌溶解患者，雖然早期間斷高容量血液濾過治療可以減少臟器損害，改善預后，但是AKI發(fā)生率51.6%，MODS發(fā)生率37.1%，仍處于較高水平。是否可以對群蜂蜇傷橫紋肌溶解患者進行危險分級，對不同級別的患者采取更有針對性的血液凈化及其他綜合治療方式，進一步減少AKI、MODS發(fā)生率，有待于進一步的研究。

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Effect of early intermittent high-volume hemofiltration on the prognosis and inflammatory factor of the patients with rhabdomyolysis after massive wasp stings

Chen Hongliu,Qiu Ying△,Ning Zong

(Department of Emergency,the First Affiliated Hospital of Guangxi Medical University,Nanning,Guangxi 530021,China)

Objective To explore the effect of early intermittent high-volume hemofiltration on the prognosis and inflammatory factor of the patients with rhabdomyolysis after massive wasp stings.Methods Analysis of 119patients with rhabdomyolysis after massive wasp stings in our hospital from January 2006to October 2014.These patients were divided into two groups,group A:hemofiltration treatment after 24h after massive wasp stings,group B:hemofiltration treatment within 24h after massive wasp stings.The incidence rate of acute kidney injury,multiple organ dysfunction syndrom and mortality were observed in the two group.The average hospitalization time and serum biochemical data and inflammatory factor in 3,7,10d after massive wasp stings were also collected.Results The incidence rate of acute kidney injury and multiple organ dysfunction syndrome and mortality were obviously decreased in group B when compared to group A(all P<0.05).Acorrdingly,the average hospitalization time in group B was shorter than that in group A[(14.6±6.3)d vs. (19.2±7.1)d,P<0.05].Compared with group A,the levels of CK,CK-MB,SCr,PCT,HMGB1,TBIL were recovered better in 3,7,10d after massive wasp stings in group B(all P<0.01).The level of PCT were paralleled to HMGB1,CK,SCr and TBIL(P<0.05).Conclusion The early intermittent high-volume hemoflitration can evidently decrease the level of inflammatory factor and improve the prognosis of the patients with rhabdomyolysis after massive wasp stings.

hemoflitration;massive wasp stings;rhabdomyolysis;procalcitonin;high-mobility group box 1

陳洪流(1978-),主治醫(yī)師,碩士,主要從事急診醫(yī)學研究?！?/p>

論著·臨床研究

10.3969/j.issn.1671-8348.2016.29.014

R459.5

A

1671-8348(2016)29-4074-04

2016-02-26

2016-04-15)