王 晶 李方方 朱宇旌 張 勇

(沈陽農(nóng)業(yè)大學(xué)畜牧獸醫(yī)學(xué)院，沈陽110866)

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磷脂酰肌醇信號通路對動物采食的調(diào)節(jié)及作用機制

王 晶 李方方 朱宇旌 張 勇*

(沈陽農(nóng)業(yè)大學(xué)畜牧獸醫(yī)學(xué)院，沈陽110866)

磷脂酰肌醇信號通路是指胞外信號通過膜受體與其相應(yīng)的第一信使分子結(jié)合后，激活膜上的Gq蛋白(一種G蛋白)，激活質(zhì)膜上的磷脂酶C(PLC)，PLC水解磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸生成的三磷酸肌醇和二酰甘油2個第二信使的過程。磷脂酰肌醇信號通路對動物采食的作用則主要通過各種營養(yǎng)素刺激Gq蛋白偶聯(lián)受體激活整個通路完成。本文綜述了磷脂酰肌醇信號通路結(jié)構(gòu)、對動物采食調(diào)節(jié)的影響及作用機制等，以期為相關(guān)研究提供參考。

磷脂酰肌醇通路；Gq蛋白偶聯(lián)受體；機制；采食調(diào)節(jié)

磷脂酰肌醇信號通路(phosphatidylinositol signal pathway)是指胞外信號通過膜受體與其相應(yīng)的第一信使分子結(jié)合后，激活膜上的Gq蛋白偶聯(lián)受體(G protein-coupled receptors，GqPCRs)，細胞膜上的GqPCRs激活的Gq蛋白的α亞基與β、γ亞基分離，細胞質(zhì)膜上的磷脂酶C(phospholipase C，PLC)被三磷酸鳥苷(GTP)水解釋放的能量激活，繼而水解磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸(PIP2)生成的三磷酸肌醇(IP3)和二酰甘油(DAG)2個第二信使的過程，因此磷脂酰肌醇信號通路又稱為“雙信使系統(tǒng)”。作為細胞中重要的信號分子，IP3調(diào)節(jié)鈣離子的釋放，而DAG調(diào)節(jié)蛋白激酶K(protein kinase C，PKC)的活性，進而調(diào)控細胞的增殖、分化、收縮、分泌和代謝等功能[1]。大量研究表明，絕大多數(shù)肽類激素均通過此通路發(fā)揮作用。

1 磷脂酰肌醇信號通路的結(jié)構(gòu)

磷脂酰肌醇信號通路主要包括接受刺激的G蛋白偶聯(lián)受體、轉(zhuǎn)換刺激的G蛋白、細胞質(zhì)膜上的PLC、被水解的PIP2及“雙信使”IP3與DAG等。本綜述對結(jié)構(gòu)的介紹主要為通路的起始——G蛋白偶聯(lián)受體與通路發(fā)揮作用的主要體現(xiàn)者——“雙信使”，其他部分不做詳述。

1.1 G蛋白偶聯(lián)受體

G蛋白偶聯(lián)受體是一個統(tǒng)稱，包含一大類膜蛋白受體。示意圖如圖1所示。氣味、信息素、荷爾蒙、神經(jīng)遞質(zhì)、趨化因子等均可作為配體與G蛋白偶聯(lián)受體結(jié)合。G蛋白偶聯(lián)受體與配體結(jié)合后，構(gòu)象發(fā)生變動，從而顯示出鳥苷酸交換因子(guanine nucleotide exchange factor,GEF)的特征，通過將G蛋白上原來的二磷酸鳥苷(GDP)交換為GTP從而使G蛋白的α亞基與β、γ亞基分離，從而達到將G蛋白激活參與以下生理過程的目的。磷脂酰肌醇信號通路中接受外界刺激的是Gq蛋白偶聯(lián)受體。Gq偶聯(lián)蛋白受體形式多樣，GPR120就是其中的一種。Gq蛋白偶聯(lián)受體存在于各種動物與人身體的各個部位中，例如α2腎上腺素受體等。Gq蛋白偶聯(lián)受體引導(dǎo)的信號通路較多，其中就包含磷脂酰肌醇信號通路，即磷脂酰肌醇信號通路也存在與各種動物中，包括大中小型動物。大量研究表明，G蛋白偶聯(lián)受體以及下游通路產(chǎn)生的多個第二信使都對T型鈣通道起到一定的調(diào)節(jié)作用[3-6]。而T型鈣通道又能通過調(diào)節(jié)鈣來調(diào)節(jié)采食，其原理會在下面詳述。同時，GqPCRs也可以通過各類形式的受體激活整個通路，從而調(diào)節(jié)糖降解作用及肝糖原代謝[7]。

Intracellular loops：細胞內(nèi)環(huán)；Extracellular loops：細胞外環(huán)；C-terminus：C端；N-terminus：N端；Membrane：細胞膜。

1.2 IP3的結(jié)構(gòu)

IP3通過酶解產(chǎn)生酶解物，其酶解物可誘導(dǎo)鈣離子(Ca2+)從細胞中的鈣儲存?zhèn)}庫中釋放出來，從而達到短時間內(nèi)增長細胞液中Ca2+濃度的目的。IP3的結(jié)構(gòu)如圖2所示。IP3溶于水，生成后即可擴散到整個細胞。IP3可與IP3配體門鈣通道結(jié)合，從而將鈣通道啟動，使細胞中的Ca2+濃度升高。從而激活各中可依靠鈣離子的蛋白。IP3信號的停止是通過去磷酸化形成二磷酸肌醇(IP2)，或被磷酸化形成四磷酸肌醇(IP4)。而細胞液中的Ca2+則可通過細胞質(zhì)膜上的鈣泵或者鈉(Na)-Ca2+交換通道排出細胞，或者可通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的鈣泵被吸入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。有研究表明，Ca2+可通過IP3通路調(diào)節(jié)脂肪的合成代謝[8]。Chen等[9]的試驗結(jié)果顯示，Ca2+的減少影響胰島素的分泌。

圖2 三磷酸肌醇的結(jié)構(gòu)圖Fig.2 The structure diagram of IP3[10]

1.3 DAG的結(jié)構(gòu)

DAG由1個甘油分子的3個羥基中的2個羥基和2個脂肪酸縮合失去2分子水形成的酯。DAG結(jié)合于質(zhì)膜上，可活化與質(zhì)膜結(jié)合的PKC。PKC位于細胞溶質(zhì)中，平時以非活化性形式存在。當細胞上的G偶聯(lián)蛋白受體接受刺激最終產(chǎn)生IP3，Ca2+濃度升高，PKC便會轉(zhuǎn)移到質(zhì)膜內(nèi)表面被DAG活化。PKC可以與蛋白質(zhì)的絲氨酸/蘇氨酸殘基反應(yīng)，使其磷酸化，從而使具有差異的細胞產(chǎn)生不相同的反應(yīng)，如細胞分泌、分化和肌肉收縮等。Montell等[11]的研究表明，DAG的累積可麻痹肌肉中的胰島素刺激葡萄糖攝入的過程。

2 磷脂酰肌醇信號通路對動物采食的影響及作用機制

磷脂酰肌醇信號通路的示意圖如圖3所示。

NCS-1：重組人神經(jīng)元鈣傳感蛋白 recombinant human neuronal calcium sensor 1；PI4K：磷脂酰肌醇-4-激酶 phosphatidylinositol 4-kinases；PIP5K：磷脂酰肌醇-4-磷酸-5-激酶 phosphatidylinositol 4-phosphate 5-kinase；PI4P：磷脂酰肌醇-4-磷酸 phosphatidylinositol 4-phosphate。

采食量是評判一個動物是否健康成長、能否產(chǎn)出優(yōu)良的產(chǎn)品的重要指標，是影響動物生產(chǎn)效率的重要原因。早期研究報道，動物采食行為調(diào)控與胃腸道功能狀態(tài)(胃腸的蠕動與排空)調(diào)節(jié)[13]、下丘腦的神經(jīng)體液調(diào)節(jié)以及外周體液信號(胃腸道激素、細胞因子、細胞激素等)調(diào)節(jié)等[14-15]相關(guān)。對動物攝食行為的調(diào)節(jié)可分為外周調(diào)控和中樞機制調(diào)控，外周調(diào)控主要由胃和腸道產(chǎn)生的激素到達各處發(fā)揮作用，如胰島素(insulin)等。中樞調(diào)節(jié)機制則由神經(jīng)元與神經(jīng)遞質(zhì)共同發(fā)揮作用。位于下丘腦弓狀核的促采食神經(jīng)元和抑采食神經(jīng)元是調(diào)節(jié)采食的重要部位。諸多營養(yǎng)素都可通過激活磷脂酰肌醇信號通路完成對采食的調(diào)控，例如胰島素的釋放就是通過磷脂酰肌醇信號通路使游離Ca2+濃度增加，從而調(diào)節(jié)胰高血糖素樣肽1的產(chǎn)生，調(diào)控胰島素的釋放，而長鏈脂肪酸也是通過磷脂酰肌醇信號通路誘導(dǎo)膽囊收縮素分泌的。下面選擇其中3種機制，敘述其對動物采食的影響及作用機制。

2.1 鈣通過磷脂酰肌醇信號通路對動物采食的影響及作用機制

鈣作為礦物元素具有諸多作用，青少年缺鈣易導(dǎo)致偏食。鈣可作為礦物元素添加來激活磷脂酰肌醇信號通路從而完成對采食的調(diào)控。呂彬等[8]用高脂飼糧飼喂小鼠30d以建立肥胖模型，將肥胖小鼠分為對照組、去甲腎上腺素(NE)組、肝素組、鈣組、鈣+NE組和鈣+肝素組，且除對照組和鈣組外的各藥物組小鼠分別給予相應(yīng)的藥物處理，腹腔注射質(zhì)量濃度0.1mg/mL的NE或1.5mg/mL的肝素0.2mL/(只·d)；對照組和鈣組以相同的方法給予等體積的生理鹽水，檢測甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)和高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)的濃度，并取脂肪組織，測定其附睪脂肪和腎周脂肪組織質(zhì)量，分析附睪脂肪、腎周脂肪和肝臟的鈣含量。通過RT-PCR法分析與脂肪生成密切相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子過氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPARγ)、CCAAT增強子結(jié)合蛋白α(C/EBPα)和生脂基因脂肪酸合成酶(FAS)及脂解基因激素敏感性脂肪酶(HSL)mRNA的表達水平，以研究鈣信號通過IP3通路對肥胖小鼠脂肪合成代謝的影響。結(jié)果表明，鈣通過攝食的增加可抑制三磷酸肌醇受體(IP3R)mRNA的表達，進而影響采食量。即如圖3磷脂酰肌醇信號通路作用機制示意圖所示，鈣通過抑制IP3mRNA的表達來減少IP3的量，IP3含量的減少導(dǎo)致細胞中Ca2+濃度減少，繼而影響細胞內(nèi)Ca2+信號系統(tǒng)，從而影響由Ca2+相關(guān)酶活性的不同來調(diào)控的一系列生理過程。同時Ca2+濃度的減少可以抑制Ca2+敏感的重組人神經(jīng)元鈣傳感蛋白(NCS-1)對神經(jīng)元中磷脂酰肌醇-4-激酶(PI4K)的激活，抑制PI4K將細胞中的磷脂酰肌醇磷酸化成為磷脂酰肌醇-4-磷酸(PI4P)，影響PIP2的重新生成，進而抑制整個磷脂酰肌醇信號通路的進行，從而導(dǎo)致細胞中游離Ca2+濃度降低，繼而可消弱PPARγ及生脂基因FASmRNA的基因表達程度，同時可增強脂解基因HSLmRNA的表達程度，從而造成脂肪蓄積減少。脂肪蓄積的減少則會影響采食調(diào)節(jié)中樞，為了保持能量儲備，采食調(diào)節(jié)中樞通過調(diào)節(jié)胰島素的合成分泌或者調(diào)節(jié)瘦素的濃度來調(diào)節(jié)采食量。即鈣可通過磷脂酰肌醇信號通路來調(diào)節(jié)采食量。

上述呂彬等[8]的試驗可以表明，鈣對動物采食量的調(diào)控主要分為3個部分，鈣對磷脂酰肌醇信號通路的調(diào)節(jié)及磷脂酰肌醇信號通路通過Ca2+濃度對脂肪代謝的調(diào)節(jié)，最終脂肪代謝影響采食量。以上試驗的試驗對象是嚙齒類動物，對于哺乳動物，魏星燦[16]以新美系大白豬為研究對象進行研究，試驗結(jié)果表明，促進豬脂肪分解通路中有磷脂酰肌醇信號通路的參與，這種參與與一類來源于嗜鉻粒蛋白A的肽有關(guān)，但在大白豬飼糧中添加鈣是否會通過磷脂酰肌醇信號通路影響采食還待進一步試驗證明。

2.2 食欲增食因子(orexin)通過磷脂酰肌醇信號通路對動物采食的影響及作用機制

食欲增食因子是一種可參與調(diào)節(jié)能量代謝、攝食、睡覺與覺醒的下丘腦神經(jīng)肽[17-20]。食欲增食因子有2個Gq偶聯(lián)蛋白受體：OX1R和OX2R。食欲增食因子的神經(jīng)元胞體主要位于下丘腦外側(cè)區(qū)和穹窿周圍核，相關(guān)研究表明，下丘腦第四腦室很可能是其作用的靶點之一[21]，其主要作用是增加采食量和控制能量損耗，與脂肪的累積相關(guān)。食欲增食因子及其受體在不同種動物中的分布也不同，相關(guān)研究表明，食欲增食因子在豬、新生狗和馬的胃腸道神經(jīng)系統(tǒng)均有分布，而在反芻動物體內(nèi)腸道黏膜下層和肌層發(fā)現(xiàn)有OX1R的分布。Dyer等[22]按3mg/kg體重給斷奶仔豬肌肉注射人工合成的豬食欲增食因子，12h后試驗豬采食了額外的食物；12～24h間，試驗豬累計采食量顯著增加；24h后累計采食量比對照組提高18%，表明食欲增食因子能夠上調(diào)豬的采食量。而對于反芻動物，Kuhla等[23]研究指出，食欲素A(OXA)是存在于分娩前起到食欲調(diào)節(jié)的一種物質(zhì)，并且在進食條件下的表達量顯著增加。Kuhla等[23]還指出，在禁食過程中PPARγ和OXA的表達量同步增加，并且與自由采食時相比差異顯著。以上可以表明，食欲增食因子對各種動物均有調(diào)節(jié)采食的作用。

食欲增食因子可通過多種途徑參與對動物攝食的調(diào)節(jié)，其中包括通過磷脂酰肌醇信號通路的調(diào)節(jié)參與攝食。Gorojankina等[24]在研究OXA對Wistar大鼠Odora細胞作用途徑時發(fā)現(xiàn)，用OXA處理后，顯著地增加了IP3、Ca2+的濃度。此試驗表明在食欲增食因子調(diào)節(jié)采食的過程中存在磷脂酰肌醇信號通路。OXA可引起Ca2+濃度升高,此功能大概是由于鈣離子通道被開啟而引發(fā)的。食欲增食因子的增食作用可被PKC特異性阻斷劑完全阻斷，也可表明食欲增食因子的作用可能是通過與Gq偶聯(lián)蛋白受體結(jié)合激活磷脂酰肌醇信號通路，從而激活PKC，使Ca2+通道開啟，從而增加Ca2+內(nèi)流，如圖3所示。即食欲增食因子是通過磷脂酰肌醇信號通路完成對采食的調(diào)控[25]。

2.3 饑餓素(ghrelin)通過磷脂酰肌醇信號通路對動物采食的影響及作用機制

饑餓素是人類的胃和胰腺的基底部P/D1細胞產(chǎn)生的一種刺激食欲的激素，是生長激素促分泌激素受體1A(growth hormone secretagogue receptor-1A，GHSR-1A)的一種內(nèi)源性配體。饑餓素分布較廣，中樞神經(jīng)與外周均有分布。較多研究已證實，人類和動物注射饑餓素可以刺激食欲，增加采食。給斷奶仔豬靜脈注射外源饑餓素，5d后發(fā)現(xiàn)與注射生理鹽水組的仔豬相比，攝食次數(shù)增加，體重也明顯增大。然而對于禽類，當給雛雞腦室內(nèi)注射饑餓素后，雛雞的采食量明顯下降，血漿中皮質(zhì)醇和腎上腺皮質(zhì)激素的濃度增加，雞產(chǎn)生厭食癥，且這種食欲抑制隨著添加量的增加呈現(xiàn)相關(guān)依賴性。給日本鵪鶉腦室內(nèi)注射饑餓素后效果與雞相似。這些結(jié)果說明，饑餓素在調(diào)節(jié)動物攝食方面具有種屬差異。但饑餓素確實可調(diào)節(jié)各種動物的采食。

饑餓素對攝食的調(diào)節(jié)也可通過多種途徑實現(xiàn)，其中饑餓素促進成長激素分泌的作用是由GHSR-1A介導(dǎo)的，研究證明，GHSR-1A是一種Gq蛋白偶聯(lián)受體，它被激活后通過PLC或者腺苷酸環(huán)化酶(AC)發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。饑餓素與GHSR-1A結(jié)合后，激活PLC，水解PIP2生產(chǎn)IP3和DAG，IP3促進Ca2+的釋放，如圖3所示。而Darko等[26]的研究發(fā)現(xiàn)，饑餓素對食欲的控制是通過激活磷脂酰肌醇信號通路后Ca2+濃度的增加啟動雷帕霉素靶蛋白復(fù)合物1(mTORC1)/核糖體S6激酶1(S6K1)通路實現(xiàn)的。即細胞漿內(nèi)鈣離子水平升高產(chǎn)生鈣離子流，鈣離子流可激活腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)，AMPK的激活不消耗能量[27-28]。AMPK的磷酸化能增強沉默調(diào)節(jié)蛋白1(SIRT1)及其下游叉頭框蛋白O1(FOXO1)活性、消弱雷帕霉素靶蛋白(mTOR)活性，進而激活促食神經(jīng)元神經(jīng)肽Y(NPY)/刺鼠相關(guān)蛋白(AgRP)或抑制抑食神經(jīng)元前阿黑皮質(zhì)素原(POMC)/可卡因安非他明調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄肽(CART)而促進動物采食[29-30]。而DAG作用于PKC，激活腺垂體細胞的Ca2+通道，刺激生長激素的分泌，增加胃排空的速率，從而促進動物的采食量[31-32]。給大鼠靜脈注射饑餓素(0.8～2.0μg/kg)可引起劑量依賴性的胃酸分泌增多、胃收縮頻率和幅度增強、胃排空加快。

3 小 結(jié)

動物采食量是動物獲得較好生產(chǎn)性能的重要因素，直接影響生產(chǎn)效率。綜上所述，磷脂酰肌醇信號通路通過介導(dǎo)各類物質(zhì)對各種動物采食的調(diào)節(jié)發(fā)揮作用，且這些物質(zhì)在絕大多數(shù)哺乳動物中均存在，即磷脂酰肌醇信號通路在各類動物中均可發(fā)揮作用，包括嚙齒動物、大小型哺乳動物。磷脂酰肌醇信號通路對采食量調(diào)節(jié)的關(guān)鍵在與Gq偶聯(lián)蛋白受體的激活。而磷脂酰肌醇信號通路在各個方面對采食的作用則主要依賴于Ca2+濃度的增加及PKC等產(chǎn)物的調(diào)節(jié)。營養(yǎng)素對動物采食的調(diào)節(jié)則主要是通過激活整個通路達到目的。磷脂酰肌醇信號通路對動物多個生理過程尤其是采食具有較大的作用，但我們對于磷脂酰肌醇信號通路的認識還存在不足。國內(nèi)外對于磷脂酰肌醇信號通路的研究多集中于嚙齒類動物，而對于哺乳類動物的研究較少，且多數(shù)對于磷脂酰肌醇信號通路的研究存在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。本綜述通過對磷脂酰肌醇信號通路的介紹，旨在希望為之后的相關(guān)研究提供一些參考。近年來，隨著Lefkowitz和Kobilka 2位科學(xué)家因G蛋白偶聯(lián)受體的研究獲得諾貝爾獎，G蛋白偶聯(lián)受體的研究也正在受到越來越多的關(guān)注，相信在不久的將來，磷脂酰肌醇信號通路可以受到更多關(guān)注，哺乳動物上的研究也能取得較好的成果！

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(責任編輯 武海龍)

Phosphatidylinositol Signal Pathway’s Regulation of Animal Feed Intake and Its Mechanism

WANG Jing LI Fangfang ZHU Yujing ZHANG Yong*

(CollegeofVeterinaryandAnimalScience,ShenyangAgriculturalUniversity,Shenyang110866,China)

The phosphatidylinositol pathway is a process that the extracellular signals combines with its first messenger molecule through the membrane receptors, and then activates Gq on the membrane, so that the phospholipase C (PLC) activates and then produces the phosphatidylinosital biphosphate (PIP2) and diacylglycerol (DAG). The role of the pathway in animal eating is mainly accomplished by stimulating the activation of the whole pathway through various nutrients. In this paper, the structure and mechanism of the signal pathway and its regulation of animal eating and the prospect in this field were summarized.[ChineseJournalofAnimalNutrition, 2016, 28(4)：1020-1026]

phosphatidylinositol pathway; Gq protein receptor; mechanism; eating regulation

10.3969/j.issn.1006-267x.2016.04.008

2015-10-29

國家自然科學(xué)基金(31440082，31101253)

王 晶(1991—)，女，河南濮陽人，碩士研究生，從事動物營養(yǎng)與飼料科學(xué)研究。E-mail： 635509687@qq.com

*通信作者：張 勇，教授，碩士生導(dǎo)師，E-mail： syndzhy@126.com

S811.3

A

1006-267X(2016)04-1020-07

*Corresponding author, professor, E-mail: syndzhy@126.com