黃杰　曾春來(lái)　呂玲春

浙江省麗水市中心醫(yī)院心血管內(nèi)科，浙江麗水323000

波生坦片治療慢性阻塞性肺疾病肺動(dòng)脈高壓效果分析

黃杰曾春來(lái)呂玲春

浙江省麗水市中心醫(yī)院心血管內(nèi)科，浙江麗水323000

目的探討波生坦片治療慢性阻塞性肺疾病肺動(dòng)脈高壓效果分析。方法選取2014年5月～2016年1月就診的慢性阻塞性肺疾病肺動(dòng)脈高壓患者120例，隨機(jī)分為兩組，對(duì)照組采取苯磺酸氨氯地平治療，觀察組采取波生坦片進(jìn)行治療，對(duì)比分析兩組治療后的臨床效果。結(jié)果治療前兩組患者6MWD差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后均顯著高于治療前（P＜0.05），且觀察組顯著大于對(duì)照組（P＜0.05）；治療后兩組患者的呼吸狀況均得到改善；治療后兩組患者的LVDD均未見明顯變化，RVDD較治療前均有下降，且觀察組RVDD下降更為明顯（P＜0.05）。對(duì)照組mPAP治療前后沒有明顯改變，而PCWP治療后得到顯著的改善（P＜0.05），觀察組治療后mPAP和PCWP均得到明顯的改善（P＜0.05），與對(duì)照組相比mPAP差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而PCWP改善差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組患者BNP和CRP均有顯著下降（P＜0.05），且治療后觀察組顯著優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）；觀察組有3例出現(xiàn)輕微癥狀，繼續(xù)用藥后消失。觀察組治療前后肝臟相關(guān)指標(biāo)沒有出現(xiàn)異常升高。結(jié)論口服波生坦片可以有效的改善COPD患者的呼吸功能以及血流動(dòng)力學(xué)，提高患者的運(yùn)動(dòng)能力，且不會(huì)引起肝臟相關(guān)指標(biāo)異常升高，可以在臨床中推廣應(yīng)用。

慢性阻塞性肺疾病；肺動(dòng)脈高壓；波生坦片

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種與肺對(duì)毒性顆?；驓怏w的異體炎癥相關(guān)的疾病，其主要以氣流受限呈進(jìn)行性且不完全可逆為特征[1-3]。COPD發(fā)病率極高，世界衛(wèi)生組織發(fā)表研究報(bào)告稱2020年COPD將成為全球第五位疾病負(fù)擔(dān)[4]。目前治療COPD的藥物主要包括前列環(huán)素類、內(nèi)皮素受體拮抗劑以及5型磷酸二酯酶抑制劑等，波生坦片作為一種非選擇性內(nèi)皮素受體拮抗劑，可以口服[5-7]。對(duì)于慢性阻塞性肺疾病肺動(dòng)脈高壓患者，臨床上只有改善其動(dòng)脈血?dú)?、肺?dòng)脈壓以及肺功能，才能從根本上降低其病死率，最終達(dá)到提高患者生活質(zhì)量的目的[8-9]。本研究通過對(duì)本院收治的120例慢性阻塞性肺疾病肺動(dòng)脈高壓患者分別采取苯磺酸氨氯地平和波生坦片治療，比較兩種治療方法的效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料

選取2014年5月～2016年1月在我院就診的慢性阻塞性肺疾病肺動(dòng)脈高壓患者120例作為研究對(duì)象，納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合2007年修訂的《慢性阻塞性肺疾病診斷指南》的患者；②年齡40～60歲；③肝腎功能正常；④患者及其家屬同意并積極配合完成本研究；⑤經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)備案。排除標(biāo)準(zhǔn)：①不符合診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者；②不能自始至終完成本研究的患者；③處于哺乳期的婦女；④伴隨有肝病腎病等其他嚴(yán)重性疾病的患者。按照隨機(jī)數(shù)字法則分為兩組，每組60例，其中對(duì)照組男43例，女17例，年齡41～60歲，平均（54.4±1.3）歲，病程5～10年，平均（6.5±0.4）年；觀察組男42例，女18例，年齡40～59歲，平均（55.1±1.1）歲，病程5～10年，平均（6.6±0.5）年，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，兩組患者的基本資料無(wú)顯著性差異（P＞0.05），具有可比性。

1.2治療方法

首先進(jìn)行內(nèi)皮素-1（ET-1）的測(cè)定，并進(jìn)行呼吸以及肺功能等常規(guī)檢查。對(duì)于出現(xiàn)低氧血癥的患者則先予鼻導(dǎo)管低流量吸氧。在此基礎(chǔ)之上，對(duì)照組采用苯磺酸氨氯地平片（北京萬(wàn)生藥業(yè)，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20093727，規(guī)格5 mg）治療，即每日早飯后口服，每日1次，每次5 mg；而觀察組則采取波生坦片（全可利，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20110291，規(guī)格62.5 mg）進(jìn)行治療，即每日2次，每次62.5 mg，飯后口服。治療3個(gè)月，比較兩組的治療效果。

1.3評(píng)價(jià)方法

（1）6 min步行距離（6MWD）：按照標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行步行實(shí)驗(yàn)，即通過使用秒表計(jì)時(shí)，測(cè)量患者6 min所走的距離，每次均測(cè)定3次[10]。（2）呼吸功能分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：參照《英國(guó)醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)》制定的判定標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)[11]，即將呼吸困難量表分為0～4五個(gè)等級(jí)，0級(jí)：除劇烈運(yùn)動(dòng)外無(wú)明顯的呼吸困難癥狀；1級(jí)：上緩坡或快走時(shí)出現(xiàn)喘氣急的癥狀；2級(jí)：與同齡人相比呼吸困難，且走的很慢；3級(jí)：平地上步行幾分鐘就必須要停下來(lái)休息10 min；4級(jí)：在更換衣服時(shí)就會(huì)出現(xiàn)呼吸困難明顯或者一行走就出現(xiàn)喘氣厲害。（3）其他指標(biāo)測(cè)定：使用超聲心電圖測(cè)量左室舒張末期內(nèi)徑（LVDD）、右室舒張末期內(nèi)徑（RVDD），行漂浮導(dǎo)管檢測(cè)血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)（mPAP以及PCWP），采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)腦鈉肽（BNP）、采用免疫透射比濁法對(duì)C反應(yīng)蛋白（CRP）進(jìn)行測(cè)定[12-13]。（4）波生坦片安全性評(píng)價(jià)：使用日立7170生化分析儀對(duì)血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、肌酐（Cr）進(jìn)行測(cè)定。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析處理，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，等級(jí)資料采用秩（Z）和檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1兩組患者6MWD結(jié)果比較

治療前對(duì)照組和觀察組患者6MWD分別為（331.56±12.76）m和（330.49±13.32）m，無(wú)顯著性差異（t=0.785，P＞0.05）；治療3個(gè)月后，兩組患者6MWD均有所增加，分別為（361.56±12.76）m和（400.49±13.32）m，均顯著高于治療前（t=4.563、5.762，P＜0.05）；兩組患者治療后比較，觀察組6MWD顯著大于對(duì)照組（t=6.512，P＜0.05）。

2.2兩組患者呼吸功能分級(jí)比較

由表1可知，治療后，兩組患者的呼吸狀況較治療前均得到較好地改善。

2.3兩組患者超聲心電圖、血液動(dòng)力學(xué)參數(shù)以及血清標(biāo)記物水平比較

使用超聲心電圖對(duì)患者LVDD和RVDD進(jìn)行測(cè)定，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療3個(gè)月后，對(duì)照組和觀察組患者的LVDD與治療前比較未見進(jìn)一步增大，兩組RVDD較治療前均有所下降，且觀察組患者RVDD下降更明顯（P＜0.05）。血液動(dòng)力學(xué)參數(shù)比較：對(duì)照組mPAP治療前后沒有明顯的改變，而PCWP治療后得到顯著改善（P＜0.05），觀察組治療后mPAP和PCWP均得到明顯改善（P＜0.05），治療后與對(duì)照組相比mPAP改善具有顯著性差異（P＜0.05），而PCWP無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。血清標(biāo)記物：治療后兩組患者BNP和CRP較治療前均顯著性下降（P＜0.05），且治療后觀察組顯著優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。見表2。

表1　兩組患者治療前后呼吸功能比較（n）

表2　兩組患者超聲心電圖、血液動(dòng)力學(xué)參數(shù)以及血清標(biāo)記物水平比較（±s，n=60）

表2　兩組患者超聲心電圖、血液動(dòng)力學(xué)參數(shù)以及血清標(biāo)記物水平比較（±s，n=60）

組別LVDD（mm）RVDD（mm）mPAP（mmHg）PCWP（mmHg）BNP（pmol/L）CRP（mg/L）觀察組治療前治療后t值P對(duì)照組治療前治療后t值P t值兩組治療前P兩組治療前t值兩組治療后P兩組治療后33.28±4.96 33.18±3.87 0.843＞0.05 32.98±4.67 32.94±3.76 0.674＞0.05 1.132＞0.05 0.576＞0.05 40.12±2.88 31.46±5.11 11.478＜0.05 40.76±3.01 36.67±2.98 0.928＞0.05 0.976＞0.05 8.657＜0.05 45.67±2.34 40.78±1.97 6.235＜0.05 45.67±2.34 44.78±1.97 0.435＞0.05 0.564＞0.05 5.433＜0.05 11.88±0.67 15.43±0.11 4.563＜0.05 12.04±0.79 15.62±0.59 5.719＜0.05 0.978＞0.05 0.768＞0.05 642.21±12.18 195.32±13.14 6.783＜0.05 643.76±12.48 312.87±14.88 131.98＜0.01 0.456＞0.05 7.876＜0.05 9.54±0.94 4.89±0.87 4.532＜0.05 9.65±1.01 5.04±0.77 28.116＜0.01 0.124＞0.05 4.548＜0.05

2.4波生坦片用藥安全性評(píng)價(jià)

觀察組在用藥2周內(nèi)3例出現(xiàn)面部潮紅以及輕微頭痛的癥狀，但是繼續(xù)用藥后癥狀消失。分別對(duì)觀察組治療前后肝臟丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、肌酐（Cr）進(jìn)行測(cè)定，發(fā)現(xiàn)治療后沒有出現(xiàn)異常升高。見表3。

表3　波生坦片治療前后丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、肌酐（Cr）水平比較（±s）

表3　波生坦片治療前后丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、肌酐（Cr）水平比較（±s）

時(shí)間n ALT（U/L）AST（U/L）Cr（μmol/L）治療前治療后60 60 33.92±1.09 33.67±0.94 30.89±2.13 29.58±2.04 78.94±2.39 79.45±2.41

3　討論

研究表明，肺動(dòng)脈高壓由不同的病因引起，其主要特征是肺血管阻力和肺動(dòng)脈壓力升高，臨床癥狀主要表現(xiàn)為周圍性水腫，疲勞感增加，嚴(yán)重的常會(huì)出現(xiàn)昏倒、胸悶、胸痛以及呼吸困難，最終引起右心衰竭出現(xiàn)死亡[14-16]。臨床研究證明，肺動(dòng)脈平均壓每增加10 mmHg，死亡風(fēng)險(xiǎn)就會(huì)增加4倍以上，因此有效的控制肺動(dòng)脈高壓將有利于患者COPD患者病情，在提高患者生存率方面也會(huì)有著極其重要的意義[17-18]。常規(guī)治療COPD患者的方式主要是針對(duì)原發(fā)病改善癥狀，如鼻導(dǎo)管持續(xù)低流量吸氧，控制呼吸道感染以及止痰平喘等，但是這些方式均不能阻止COPD患者病情加重，所以尋求新的治療方法勢(shì)在必行[19-20]。

研究表明，內(nèi)皮素過多是引起慢性阻塞性肺疾病發(fā)生的促進(jìn)因素之一，所以內(nèi)皮素受體拮抗劑作為治療COPD的藥物越來(lái)越受人們的重視，對(duì)于慢性阻塞性肺疾病肺動(dòng)脈高壓患者，臨床上只有改善其動(dòng)脈血?dú)狻⒎蝿?dòng)脈壓以及肺功能，才能從根本上降低其病死率，最終達(dá)到提高患者生活質(zhì)量的目的。波生坦片作為一種口服非肽類活性化合物，可以在肝臟中被細(xì)胞色素P450同工酶CYP3A4代謝，本研究對(duì)照組采用苯磺酸氨氯地平治療方式，而觀察組采用波生坦片治療，比較兩組患者的治療效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療前對(duì)照組和觀察組患者6MWD無(wú)顯著性差異；治療3個(gè)月后，兩組患者的6MWD均有所增加，與治療前相比均有顯著改善，治療后觀察組患者6MWD顯著大于對(duì)照組，提示使用波生坦片治療可顯著改善慢性阻塞性肺疾病并發(fā)肺動(dòng)脈高壓患者的生活質(zhì)量。通過采用超聲心電圖對(duì)患者LVDD和RVDD進(jìn)行測(cè)定，治療后兩組患者LVDD較治療前沒有明顯變化，提示兩種藥物對(duì)患者的LVDD沒有明顯的作用，而兩組患者的RVDD較治療前均有不同程度下降，且觀察組RVDD下降更明顯（P＜0.05），提示波生坦片治療可有效降低慢性阻塞性肺疾病并發(fā)肺動(dòng)脈高壓患者的右室舒張末期內(nèi)徑，起到延緩病情進(jìn)展的效果。血液動(dòng)力學(xué)參數(shù)比較：對(duì)照組mPAP治療前后沒有明顯的改變，而PCWP治療后得到顯著改善（P＜0.05），觀察組治療后mPAP和PCWP均得到明顯改善（P＜0.05），治療后與對(duì)照組相比mPAP改善具有顯著性差異（P＜0.05），而PCWP無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。血清標(biāo)記物：治療后兩組患者BNP和CRP較治療前均有顯著性下降（P＜0.05），且治療后觀察組顯著優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05），提示波生坦片治療可明顯改善慢性阻塞性肺疾病并發(fā)肺動(dòng)脈高壓患者的臨床癥狀。觀察組在用藥2周內(nèi)3例出現(xiàn)面部潮紅以及輕微頭痛的癥狀，但是繼續(xù)用藥后癥狀消失。分別對(duì)觀察組治療前后ALT、AST、Cr進(jìn)行測(cè)定，發(fā)現(xiàn)治療后沒有出現(xiàn)異常升高，提示波生坦片安全性好，無(wú)明顯不良反應(yīng)，患者易于接受。

綜上所述，口服波生坦片可以有效的改善COPD患者的呼吸功能以及血流動(dòng)力學(xué)，提高患者的運(yùn)動(dòng)能力，且不會(huì)引起肝臟相關(guān)指標(biāo)異常升高，可以在臨床中推廣應(yīng)用。

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Effects of bosentan tablets in the treatment of pulmonary arterial hypertension in patients with chronic obstructive pulmonary disease(COPD)

HUANG Jie ZENG Chunlai LV Lingchun
Department of Cardiovascular Medicine，Lishui Central Hospital in Zhejiang Province，Lishui 323000，China

Objective To investigate the effects of bosentan in the treatment of pulmonary hypertension in patients with chronic obstructive pulmonary disease（COPD）.Methods A total of 120 patients with pulmonary hypertension from May 2014 to January 2016 were randomly assigned into two groups.The control group was treated with amlodipine besylate，and the observation group was treated with bosentan.Then the curative effects were analyzed.Results There was no significant difference in 6MWD between the two groups before treatment（P＞0.05），and after treatment，6MWD was significantly higher than that before treatment（P＜0.05）.The observation group was higher than the control group（P＜0.05）；After the treatment，the respiratory conditions were improved in both groups of patients；There was no significant difference in LVDD between the two groups after treatment.The RVDD of the two groups were lower than those of before treatment and the reduction of RVDD in the observation group was more significant（P＜0.05）.There was no significant change of mPAP in the control group before and after treatment，and PCWP was significantly improved after the treatment（P＜0.05）.In the observation group，mPAP and PCWP were both significantly improved after the treatment（P＜0.05），and the difference of mPAP was significant compared with the control group（P＜0.05）.But there was no significant difference in PCWP change between the two groups（P＞0.05）；after the treatment，the levels of BNP and CRP in both groups were decreased significantly（P＜0.05），and the observation group was significantly better than the control group after the treatment（P＜0.05）；Mild symptoms were observed in 3 patients in the observation group，which disappeared after further treatment.In the observation group，there was no abnormally elevated liver related index before and after the treatment.Conclusion Oral Bosentan tablets can effectively improve COPD patients' respiratory function and hemodynamics,improve exercise capacity of patients,and does not cause abnormal liver related index increased,can be widely used in clinical practice.

Chronic obstructive pulmonary disease（COPD）；Pulmonary hypertension；Bosentan tablets

R563

B

1673-9701（2016）29-0039-04

浙江省醫(yī)藥衛(wèi)生科技計(jì)劃項(xiàng)目（2015KYA244）

（2016-05-08）