李志斌 陳惠慶 米振國(guó) 宋繼文 韓雪冰 韓存芝

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·臨床研究·

腎盂尿路上皮癌患者尿NMP22、TPS、CYFRA21-1、CA19-9的檢測(cè)與評(píng)估

李志斌 陳惠慶 米振國(guó) 宋繼文 韓雪冰 韓存芝

目的 探討尿液核基質(zhì)蛋白22(nuclear matrix protein 22, NMP22)、組織多肽特異性抗原(tissue polypeptide-specific antigen, TPS)、CYFRA21-1、糖鏈蛋白19-9(carbohydrate antigen 19-9, CA19-9)對(duì)腎盂尿路上皮癌的診斷價(jià)值。 方法 回顧性分析山西省腫瘤醫(yī)院2010年1月至2015年12月檢測(cè)的至少兩種上述尿液腫瘤標(biāo)志物的患者資料，共218人次，包括腎盂尿路上皮癌63例(A組)、膀胱尿路上皮癌46例(B組)、非尿路上皮腫瘤的泌尿系其他疾病62例(C組)、A組行根治術(shù)后2年未復(fù)發(fā)47例(D組)，另有健康志愿者20例(E組)。比較各組尿NMP22、TPS、CYFRA21-1、CA19-9表達(dá)水平，并繪制受試者工作特征(receiver operating characteristic, ROC)曲線，計(jì)算ROC曲線下面積。 結(jié)果 A組NMP22水平高于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.001)。A組與B組的TPS、CYFRA21-1、CA19-9水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。A組和B組的TPS、NMP22、CYFRA21-1、CA19-9水平均高于C組、D組、E組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。C組、D組及E組的NMP22、TPS、CYFRA21-1、CA19-9水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。A組中NMP22、TPS、CYFRA21-1、CA19-9水平在不同病理分級(jí)、臨床分期、腫瘤大小、是否腎積水等的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。A組NMP22、TPS、CYFRA21-1、CA19-9的診斷準(zhǔn)確率高于尿脫落細(xì)胞學(xué)檢查，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。四種腫瘤標(biāo)志物的ROC曲線下面積為0.7～0.9，診斷效能中等，最高者為NMP22與CYFRA21-1的組合，為0.884。 結(jié)論 尿液NMP22、TPS、CYFRA21-1、CA19-9對(duì)腎盂尿路上皮癌的診斷有幫助，診斷效能中等，但它們對(duì)腎盂癌腫瘤分期和病理分級(jí)的預(yù)測(cè)、術(shù)后監(jiān)測(cè)、預(yù)后判斷等方面的作用有待進(jìn)一步研究。

上尿路尿路上皮癌； 腎盂； 核基質(zhì)蛋白22； 組織多肽特異性抗原； CYFRA21-1； 糖鏈蛋白19-9

腎盂癌的發(fā)病率占尿路上皮癌的5%～10%[1]。其診斷主要依賴(lài)無(wú)痛性肉眼血尿病史、影像學(xué)、尿細(xì)胞學(xué)及輸尿管鏡檢查。影像學(xué)與尿細(xì)胞學(xué)檢查的敏感性有限，輸尿管鏡多需要麻醉下操作，侵襲性較大，操作不便捷，而且存在一定的漏診率[2]。腎盂和膀胱尿路上皮癌的細(xì)胞來(lái)源、組織病理學(xué)和生物學(xué)行為相似。研究表明，多種腫瘤標(biāo)志物對(duì)膀胱尿路上皮癌的診斷有益，可以作為尿路上皮癌診斷和隨訪的依據(jù)[3]。本文旨在探討尿核基質(zhì)蛋白22(nuclear matrix protein 22, NMP22)、組織多肽特異性抗原(tissue polypeptide-specific antigen, TPS)、CYFRA21-1、糖鏈蛋白19-9(carbohydrate antigen 19-9, CA19-9)對(duì)腎盂尿路上皮癌的檢測(cè)意義及診斷價(jià)值。報(bào)告如下。

對(duì)象與方法

一、一般資料

回顧性分析山西省腫瘤醫(yī)院2010年1月至2015年12月檢測(cè)的至少兩種上述尿液腫瘤標(biāo)志物的病例資料，共218人次，分為4組。A組63例，入組標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)后病理證實(shí)為單純腎盂尿路上皮癌，未合并輸尿管、膀胱及尿道腫瘤，無(wú)鱗狀或腺狀化生。B組46例，為同時(shí)期單純膀胱尿路上皮癌，診斷經(jīng)術(shù)后病理證實(shí)。腫瘤分級(jí)采用2004年WHO標(biāo)準(zhǔn)，腫瘤分期采用國(guó)際抗癌聯(lián)盟2009年TNM分期方法。C組62例，為非尿路上皮腫瘤的泌尿系其他疾病，包括腎細(xì)胞癌19例、輸尿管炎性狹窄8例、無(wú)明確原因腎積水5例、泌尿系結(jié)石5例、膀胱慢性炎5例、前列腺增生4例、前列腺癌4例、陰莖癌3例、腎盂腎炎2例、腎結(jié)核2例、輸尿管口囊腫2例、輸尿管息肉2例、膀胱黏膜白斑1例。D組47例，為A組患者于根治術(shù)后3～6個(gè)月再次送檢，2年內(nèi)無(wú)泌尿系統(tǒng)尿路上皮癌復(fù)發(fā)。另選健康志愿者20名作為健康對(duì)照組(E組)，男13名，女7名，平均年齡(64.0±9.8)歲。

二、腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)方法

所有患者在采集標(biāo)本前1周內(nèi)避免行膀胱鏡檢查、導(dǎo)尿等侵入性操作，均留取早晨第一次清潔中段尿約100 ml，2 h內(nèi)送檢，經(jīng)500～1 000 r/min，離心15 min，取上清液1 ml放置于-20 ℃冰箱中保存，24 h 內(nèi)檢測(cè)。檢測(cè)儀器為奧地利Tecan公司Sunrise酶標(biāo)儀，采用ELISA 法進(jìn)行檢測(cè)。TPS檢測(cè)試劑盒購(gòu)自瑞典IDL Biotech公司，NMP22購(gòu)自美國(guó)Matritech公司，CYFRA21-1和CA19-9購(gòu)自瑞典Fujirebio Diagnostics公司，試驗(yàn)方法嚴(yán)格按試劑盒操作說(shuō)明進(jìn)行。

三、尿脫落細(xì)胞學(xué)檢查

取患者及健康志愿者的新鮮尿液，立即低溫離心(400 r/min，離心15 min)后的尿沉渣脫落細(xì)胞于-80 ℃冰箱保存?zhèn)溆?，連續(xù)查3 d，以找到3個(gè)及以上重度核異質(zhì)細(xì)胞為尿脫落細(xì)胞學(xué)檢查陽(yáng)性。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

以SPSS 17.0為統(tǒng)計(jì)軟件，先對(duì)各組腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)數(shù)據(jù)的連續(xù)性計(jì)量資料進(jìn)行單樣本Kolmogorov-Smirnov檢驗(yàn)，P<0.05，數(shù)據(jù)分布形式未確定，故計(jì)量資料以中位數(shù)與四分位間距表示，采用兩獨(dú)立樣本的Mann-Whitney檢驗(yàn)行各組間比較；計(jì)數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用Logistic回歸分析，繪制受試者工作特征(receiver operating characteristic, ROC)曲線并計(jì)算曲線下面積(areas under the receiver operating characteristic curves, AUC)，比較不同腫瘤標(biāo)志物及組合的診斷效能。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

各組的臨床病理資料見(jiàn)表1。A組中，不同臨床分期的例數(shù)比約為：pT1∶pT2∶pT3∶pT4=7.75∶4.75∶2.25∶1，不同病理分級(jí)的例數(shù)比約為：高級(jí)別∶低級(jí)別=12.5∶1。各組的性別、年齡比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。A組與B組的例數(shù)比較，pT分期、腫瘤大小、病理級(jí)別等因素，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

TPS、NMP22、CYFRA21-1、CA19-9四種腫瘤標(biāo)志物在各組的中位數(shù)及四分位間距見(jiàn)表2，組間比較P值見(jiàn)表3。

表1 臨床病理資料 [例(%)]

項(xiàng)目A組(n=63)B組(n=46)C組(n=62)D組(n=47)E組(n=20)性別 男36(57.1%)27(58.7%)37(59.7%)25(53.2%)13(65.0%) 女27(42.9%)19(41.3%)25(40.3%)22(46.8%)7(35.0%)年齡 ≥60歲 <60歲48(76.2%)15(23.8%)34(73.9%)12(26.1%)39(62.9%)23(37.1%)36(76.6%)11(23.4%)12(60.0%)8(40.0%)pT分期 pT1 pT2 pT3 pT4病理分級(jí) 高級(jí)別 低級(jí)別腫瘤大小 ≥3cm <3cm是否腎積水 是 否31(49.2%)19(30.2%)9(14.3%)4(6.3%)57(90.5%)6(9.5%)45(71.4%)18(28.6%)27(42.9%)36(57.1%)17(37.0%)20(43.5%)8(17.4%)1(2.2%)38(82.6%)8(17.4%)26(56.5%)20(43.5%)

表2 NMP22、TPS、CYFRA21-1、CA19-9在各組的中位數(shù)及四分位間距

A組NMP22高于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.001)。A組與B組的TPS、CYFRA21-1、CA19-9差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。A組和B組的NMP22、TPS、CYFRA21-1、CA19-9均高于C組、D組、E組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。C組、D組、E組的NMP22、TPS、CYFRA21-1、CA19-9差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

A組中NMP22、TPS、CYFRA21-1、CA19-9水平在不同病理分級(jí)、臨床分期、腫瘤大小、是否腎積水等的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表4。

表3 NMP22、TPS、CYFRA21-1、CA19-9在各組組間比較的P值

表4 A組不同病理分級(jí)、臨床分期、腫瘤大小、是否腎積水的檢測(cè)結(jié)果比較

根據(jù)實(shí)驗(yàn)室報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)，NMP22以≥10 U/ml為陽(yáng)性、TPS以≥150 U/L為陽(yáng)性、CYFRA21-1以≥4 ng/ml為陽(yáng)性、CA19-9以≥20 U/ml為陽(yáng)性，分別計(jì)算NMP22、TPS、CYFRA21-1、CA19-9的診斷符合率指標(biāo)(表5)。采用配對(duì)樣本McNemar檢驗(yàn)比較，A組TPS、NMP22、CYFRA21-1、CA19-9的診斷準(zhǔn)確率高于尿脫落細(xì)胞學(xué)檢查，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。

表5 NMP22、TPS、CYFRA21-1、CA19-9的診斷符合率指標(biāo)

以A組作為陽(yáng)性對(duì)照組，C組作為陰性對(duì)照組，就TPS、NMP22、CYFRA21-1、CA19-9四種腫瘤標(biāo)志物的連續(xù)性資料建立Logistic回歸方程，將一種或幾種標(biāo)志物數(shù)據(jù)分別組合，做ROC曲線分析，通過(guò)AUC值比較不同腫瘤標(biāo)志物組合的診斷效能，結(jié)果見(jiàn)表6、圖1。由此推算，TPS、NMP22、CYFRA21-1、CA19-9診斷腎盂癌的敏感性、特異性、約登指數(shù)及最佳診斷閾值見(jiàn)表7。讀表可知，四種腫瘤標(biāo)志物的AUC值為0.7～0.9，診斷效能中等，最高者為NMP22與CYFRA21-1的組合。

表6 腫瘤標(biāo)志物及各種組合的AUC值比較

a：在非參數(shù)假設(shè)下；b：零假設(shè)，實(shí)面積=0.5

表7 ROC曲線計(jì)算腫瘤標(biāo)志物的最佳診斷點(diǎn)指標(biāo)比較

圖1 ROC曲線分析

討 論

核基質(zhì)蛋白是一種以RNA-蛋白質(zhì)為骨架的三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)蛋白，參與維持細(xì)胞核的結(jié)構(gòu)和功能。NMP22 是核基質(zhì)蛋白的一種，為核有絲分裂器蛋白的一個(gè)亞單位，細(xì)胞惡變時(shí)，核有絲分裂器蛋白合成激增，核基質(zhì)蛋白濃度隨之增加，Lokeshwar等[4]研究發(fā)現(xiàn)膀胱癌患者細(xì)胞中核基質(zhì)蛋白濃度為正常細(xì)胞的25倍。NMP22在細(xì)胞凋亡后從細(xì)胞核釋出，以可溶性復(fù)合物或片段的形式存在于尿中，研究表明，膀胱癌患者尿NMP22含量為非癌對(duì)照組的20～80倍[5]。定量檢測(cè)尿中NMP22含量，于2000年經(jīng)過(guò)美國(guó)FDA批準(zhǔn)，現(xiàn)廣泛用于膀胱尿路上皮癌的篩查、診斷和術(shù)后監(jiān)測(cè)。邱峰等[6]報(bào)告在排除血尿與尿路感染的影響后，尿NMP22的特異性接近于尿細(xì)胞學(xué)，同樣適用于上尿路與下尿路的尿路上皮癌的診斷，NMP22陽(yáng)性預(yù)示著患者處于高危的可能性大。肖云翔等[7]報(bào)告，以10 U/ml為標(biāo)準(zhǔn)，NMP22對(duì)上尿路移行細(xì)胞癌的敏感性達(dá)87.5%,遠(yuǎn)高于尿細(xì)胞學(xué)的58.3%。Jovanovic等[8]報(bào)告在上尿路尿路上皮癌，脫落尿液標(biāo)本中NMP22檢測(cè)的敏感性為70.5%，特異性為92%，尿細(xì)胞學(xué)檢查的敏感性為58.8%，特異性為96%。文博等[9]報(bào)告采用ELISA法對(duì)13例上尿路尿路上皮癌行尿NMP22的測(cè)定，9例高于10 U/ml,敏感性為69.2%。本研究中，腎盂癌患者尿液NMP22水平為非尿路上皮癌患者的35.53倍，為膀胱癌患者的4.14倍。文獻(xiàn)[10]建議膀胱癌尿NMP22以10 U/ml為臨界值“金標(biāo)準(zhǔn)”，與本研究腎盂癌的10.54 U/ml相近。

細(xì)胞角蛋白(cytokeratin, CK)是細(xì)胞骨架蛋白的組成部分，主要功能是維持上皮組織的完整性和連續(xù)性，與上皮細(xì)胞的增殖分化密切相關(guān)。在正常上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化為癌細(xì)胞的過(guò)程中，CK持續(xù)存在，癌細(xì)胞凋亡時(shí)，形成碎片釋放到細(xì)胞外間隙，進(jìn)入血液、囊腫液及尿液中，以CK8、CK18、CK19最為豐富。CYFRA21-1是CK19 的可溶性片段，正常情況下，在組織液和體液中無(wú)表達(dá)或低表達(dá)。當(dāng)細(xì)胞癌變時(shí)，激活的蛋白酶加速了細(xì)胞的降解，釋放大量可溶性的CK19片段，即 CYFRA21-1，造成體液及外周血中的 CYFRA21-1的濃度升高。其水平被認(rèn)為可反映腫瘤細(xì)胞的增殖能力。尿液CYFRA21-1在膀胱癌的診斷中具有較高的敏感性，可達(dá)75%～96%，而且特異性可達(dá)67%～74%[11]。 Huang等[12]總結(jié)了6個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究，包括1 262例膀胱癌和1 233例非膀胱癌患者，尿CYFRA21-1的敏感性為0.82 (95%CI：0.70～0.90),特異性為0.80(95%CI：0.73～0.86),AUC為0.87(95%CI：0.84～0.90)。Jeong等[13]報(bào)告膀胱癌尿CYFRA21-1和NMP22高于對(duì)照者，前后者的AUC值分別為0.90和0.89，診斷效能高于尿膀胱癌抗原和纖維蛋白原降解產(chǎn)物。Satyam等[14]認(rèn)為尿CYFRA21-1可以預(yù)測(cè)低級(jí)別尿路上皮癌，用于術(shù)后隨訪。Nisman等[15]則報(bào)告血清CYFRA21-1是上尿路尿路上皮癌的獨(dú)立預(yù)后因素。

CA19-9是細(xì)胞膜上的一種糖鏈蛋白，屬于唾液酸化 Lewis 血型抗原，非腫瘤細(xì)胞所特有，可存在于正常組織細(xì)胞上，主要在胎兒的胃、腸和胰等上皮細(xì)胞，正常人胰腺、膽管、胃、結(jié)腸、子宮內(nèi)膜和唾液腺等上皮細(xì)胞亦可合成。發(fā)生腫瘤惡變時(shí)，CA19-9分泌亢進(jìn)。目前血清CA19-9的檢測(cè)主要用于消化道腫瘤，也可用于膀胱尿路上皮癌的診斷、療效判斷、隨訪及預(yù)后[24-25]。關(guān)于CA19-9在尿液中的檢測(cè)，也有報(bào)道。李楊等[26]報(bào)告，34例膀胱癌患者的尿CA19-9水平高于50例健康人，術(shù)前高于術(shù)后，晚期患者得到同樣結(jié)果。Roy等[27]對(duì)比了35例低級(jí)別與20例高級(jí)別尿路上皮癌的血清及尿液CA19-9水平，發(fā)現(xiàn)尿液CA19-9檢測(cè)的優(yōu)勢(shì)比為20.16，遠(yuǎn)高于血清標(biāo)本的7.5，能更好地對(duì)不同病理級(jí)別的膀胱尿路上皮癌進(jìn)行篩選，尤其對(duì)低級(jí)別尿路上皮癌更為有效。Pal等[28]報(bào)告，47例膀胱尿路上皮癌和50例正常人的尿CA19-9分別為(194.59±110.56)和(11.67±8.42)U/ml，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，低級(jí)別與高級(jí)別尿路上皮癌的尿CA19-9分別為(206.56±114.56)和(174.80±94.06)U/ml，所有患者尿細(xì)胞學(xué)檢查陰性。

本研究顯示腎盂尿路上皮癌尿NMP22、TPS、CYFRA21-1、CA19-9水平高于泌尿系其他疾病及術(shù)后未復(fù)發(fā)者，此結(jié)果和文獻(xiàn)報(bào)道與本研究中的膀胱尿路上皮癌相似。與文獻(xiàn)報(bào)道不同的是，四種標(biāo)志物不受腎盂癌的腫瘤分期、病理級(jí)別、腫瘤大小及是否腎積水的影響。根據(jù)ROC曲線，四種標(biāo)志物對(duì)腎盂尿路上皮癌的AUC均在0.7～0.9之間，診斷效能中等，與文獻(xiàn)報(bào)道中對(duì)膀胱癌的效能類(lèi)似。同時(shí)發(fā)現(xiàn)尿NMP22與CYFRA21-1組合的診斷效能最高，與二者在膀胱癌的相關(guān)研究結(jié)果更相符合。本研究中雖然對(duì)照組尿細(xì)胞學(xué)檢查的樣本量不足，其對(duì)腎盂癌診斷效能的統(tǒng)計(jì)并不充分，但統(tǒng)計(jì)主要影響特異性，其敏感性與準(zhǔn)確率均低于腫瘤標(biāo)志物的結(jié)論同樣有效。本研究為回顧性研究，本身有一定的偏倚，術(shù)后檢測(cè)只有未復(fù)發(fā)患者的數(shù)據(jù)，沒(méi)有復(fù)發(fā)患者的數(shù)據(jù)情況，無(wú)法確定四種腫瘤標(biāo)志物在腎盂癌術(shù)后監(jiān)測(cè)中的作用。進(jìn)一步的研究應(yīng)該結(jié)合腎盂癌的其他診斷方法，對(duì)不同腫瘤標(biāo)志物組合的診斷效能進(jìn)行前瞻性的深入探究。

綜上所述，尿NMP22、TPS、CYFRA21-1、CA19-9對(duì)腎盂尿路上皮癌的診斷有幫助，其診斷效能中等，但它們對(duì)腎盂癌的腫瘤分期和病理分級(jí)的預(yù)測(cè)、術(shù)后監(jiān)測(cè)、預(yù)后判斷等方面的作用有待于進(jìn)一步研究。

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(本文編輯：熊鈺芬)

Evaluation of NMP22, TPS, CYFRA21-1 and CA19-9 in the urine of patients for the diagnosis of urothelial carcinoma of renal pelvis

LIZhi-bin﹡,CHENHui-qing,MIZhen-guo,SONGJi-wen,HANXue-bing,HANCun-zhi.

﹡DepartmentofUrology,ShanxiTumorHospital,Taiyuan030013,China

LIZhi-bin,E-mail:15834076868@163.com

Objective To study the diagonsis value of urinary tissue polypeptide-specific antigen (TPS), nuclear matrix protein 22 (NMP22), CYFRA21-1 and carbohydrate antigen 19-9 (CA19-9) in urothelial carcinoma of renal pelvis. Methods The study was a retrospective analysis with clinical data of cases of urothelial carcinoma of renal pelvis in Shanxi Provincial Tumor Hospital from 2010 January to 2015 December, including 238 urine samples from 63 cases with urothelial carcinoma of the renal pelvis (group A), 46 cases with urothelial carcinoma of the urinary bladder (group B), 62 cases with other urological diseases (group C), 47 cases with no recurrence after radical resection from the renal pelvis group for at least 2 years (group D), 20 volunteers from our hospital (group E).Voided urine samples were collected before cystoscopies or surgeries.NMP22, TPS, CYFRA21-1, CA19-9 were measured by chemiluminescent immunoassays.We evaluated their concentration of urine and draw receiver operating characteristic cutoffs curves, and calulated the areas under the ROC curves for further statistical analysis.Results The urine concentration of NMP22 in group A was higher than that in group B, the difference was statistically significant (P=0.001).There was no significant difference in the urine concentrations of TPS, CYFRA21-1 and CA19-9 between group A and group B (P>0.05).The urine concentrations of CA19-9, NMP22, CYFRA21-1 and TPS in group A were higher than that in group C,group D and group E, and the differences were statistically significant (P<0.05).The urine concentrations of NMP22, TPS, CYFRA21-1 and CA19-9 in group B were higher than those in group C, group D and group E, and there were significant differences (P<0.05).There was no significant difference in the urine concentrations of NMP22, TPS, CYFRA21-1 and CA19-9 among the group C, group D and group E (P>0.05).The urine concentrations of NMP22,TPS, CYFRA21-1, CA19-9 in the group A were not statistically significant (P>0.05) between group of different pathological grades, clinical stages, tumor size, and whether there was hydronephrosis or not.The diagnostic accuracy of NMP22, TPS, CYFRA21-1 and CA19-9 were higher than that of urine cytology in group A by paired sample McNemar tests, and the differences were statistically significant (P<0.05).The areas under the ROC curves of the four tumor markers were all in 0.7-0.9, and the diagnostic efficacies were moderate, with the highest one was the combination of NMP22 and CYFRA21-1, which was 0.884. Conclusions NMP22, TPS, CYFRA21-1, CA19-9 in urine have moderate diagnostic value for patients with urothelial carcinoma of the renal pelvis.However more study should be performed for their value for prediction of tumor stage, and pathological classification, and prognosis.

Upper tract urothelial carcinoma； Kidney pelvis； NMP22； TPS； CYFRA21-1； CA19-9

030013 太原，山西省腫瘤醫(yī)院泌尿外科(李志斌、陳惠慶、米振國(guó)、宋繼文、韓雪冰)；病因室(韓存芝)

李志斌，E-mail：15834076868@163.com

10.3870/j.issn.1674-4624.2016.04.004

2016-07-03)