梁浩文曾四平

【關(guān)鍵詞】前列腺癌；非那雄胺；預(yù)防；治療

中圖分類號：R737.25文獻(xiàn)標(biāo)識碼：ADOI：10.3969/j.issn.10031383.2016.04.023

前列腺癌是男性泌尿系腫瘤中一種重要的惡性腫瘤，目前我國前列腺癌的發(fā)病率遠(yuǎn)低于歐美國家，但隨著人口老齡化、人們生活環(huán)境及飲食結(jié)構(gòu)等的改變，我國前列腺癌發(fā)病率增長的趨勢明顯[1～2]。目前前列腺癌治療方式包括手術(shù)治療、手術(shù)去勢及內(nèi)分泌治療、放射治療等，其中內(nèi)分泌治療已經(jīng)成為前列腺癌的主要治療手段，但幾乎所有的前列腺癌經(jīng)過內(nèi)分泌治療后最終會發(fā)展為雄激素非依賴性前列腺癌（Androgenindependent prostate cancer，AIPC）[3]。前列腺癌進(jìn)展為AIPC后，缺乏有效的治療手段，預(yù)后較差。因此，有學(xué)者提出應(yīng)用非那雄胺防治前列腺癌，并從臨床和基礎(chǔ)方面做了相關(guān)的研究。筆者就非那雄胺防治前列腺癌的現(xiàn)狀綜述如下。

1非那雄胺治療前列腺癌的歷史與現(xiàn)狀

非那雄胺由美國默克公司于20世紀(jì)90年代開發(fā)，為5α還原酶抑制劑，可以與5α還原酶競爭性結(jié)合，阻斷睪酮轉(zhuǎn)化為雙氫睪酮（DHT），從而降低雄激素水平，能有效地抑制前列腺的增長，對前列腺癌的進(jìn)展有一定的抑制作用。近年來有研究報(bào)道5α還原酶在前列腺癌的發(fā)生發(fā)展過程中起到一定的作用[3]，人們開始提出應(yīng)用非那雄胺防治前列腺癌，美國進(jìn)行了一項(xiàng)長達(dá)10年的關(guān)于前列腺癌預(yù)防實(shí)驗(yàn)（PCPT），結(jié)果顯示非那雄胺組前列腺癌的發(fā)生率降低了25%[4]，但可能會影響性功能及導(dǎo)致高等級前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)。因此，現(xiàn)階段以非那雄胺預(yù)防和治療前列腺癌的研究最具有代表性。

1.1雄激素與前列腺癌

迄今為止已有確鑿證據(jù)證明雄激素在前列腺癌的發(fā)生發(fā)展的過程中起著重要作用。雄激素包括睪酮（Testosterone，T）和雙氫睪酮（Dihydrotestosterone，DHT）兩種形態(tài)，T是循環(huán)中主要的雄激素，DHT是前列腺細(xì)胞內(nèi)主要的雄激素，T在前列腺細(xì)胞內(nèi)通過5α還原酶的作用轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚愿鼜?qiáng)的DHT，其與細(xì)胞內(nèi)雄激素受體（AR）的親和性遠(yuǎn)大于T，故可認(rèn)為DHTAR結(jié)合形成的復(fù)合物是前列腺細(xì)胞內(nèi)調(diào)節(jié)細(xì)胞功能的基本單位。

1.25α還原酶與前列腺癌

前列腺癌的發(fā)生和發(fā)展在很大程度上依賴于雄激素雙氫睪酮，其能促進(jìn)前列腺組織新生血管的形成。前列腺組織中雙氫睪酮的產(chǎn)生與5α還原酶的作用密切相關(guān)。5α還原酶有兩種亞型，即類固醇5α還原酶Ⅰ型和類固醇5α還原酶Ⅱ型，兩者的基因編碼不同，Ⅱ型酶主要分布在人肝臟、皮膚、皮脂腺、睪丸和大多數(shù)毛囊中；Ⅱ型酶在男性胎兒發(fā)育中起主要作用，在包皮、胡須、頭發(fā)毛囊和前列腺中雖然也有Ⅰ型酶存在，但Ⅱ型酶占優(yōu)勢。Ⅱ型5α還原酶主要分布在前列腺組織中的基質(zhì)細(xì)胞、基底上皮細(xì)胞，經(jīng)過5α還原酶抑制劑的長期作用，其表達(dá)可以下調(diào)，但不會完全消失。Ⅱ型5α還原酶基因缺失的男子具有兩性畸形可能，出現(xiàn)面部毛發(fā)和體毛減少，甚至出現(xiàn)前列腺功能退化，而且這些男子不會發(fā)生前列腺癌和良性前列腺增生。因此，有學(xué)者提出體內(nèi)5α還原酶的活性（特別是Ⅱ型5α還原酶）可能與前列腺癌的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)[3]。

1.3非那雄胺防治前列腺癌的臨床研究

美國進(jìn)行了一項(xiàng)關(guān)于前列腺癌預(yù)防實(shí)驗(yàn)（PCPT），結(jié)果顯示非那雄胺組前列腺癌的發(fā)生率降低了25%[5]，但可能會影響性功能及導(dǎo)致高等級前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)。Donna P. Ankerst等[6]通過臨床研究也發(fā)現(xiàn)男性服用非那雄胺后有效減少了前列腺癌的發(fā)病率；Thompson等[6]收集了從2003年至2011年的前列腺癌預(yù)防實(shí)驗(yàn)中所有患者的數(shù)據(jù)，分析其生存率，結(jié)果發(fā)現(xiàn)非那雄胺對前列腺癌患者的遠(yuǎn)期生存率并無影響。Andrew J. Vickers等[7]通過對9058名男性患者進(jìn)行臨床研究發(fā)現(xiàn)非那雄胺用于預(yù)防前列腺癌的最佳對象是那些易于被篩選出前列腺癌的高危人群。采用非那雄胺治療前列腺癌及前列腺增生的患者，可明顯縮小前列腺體積，改善臨床癥狀[8]。經(jīng)尿道等離子電切聯(lián)合非那雄胺治療可有效解除晚期前列腺癌致膀胱出口梗阻，延緩疾病進(jìn)展，提高患者生活質(zhì)量[9]。非那雄胺治療可降低前列腺癌組織中低氧誘導(dǎo)因子1α（HIF1α）及血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的表達(dá)，從而抑制前列腺癌組織血管形成，抑制腫瘤生長及轉(zhuǎn)移[10]，但非那雄胺對PCa病理分級的影響及能否預(yù)防高級別PCa有待進(jìn)一步的研究。從提出非那雄胺用于預(yù)防前列腺癌至今，不少研究結(jié)果表明非那雄胺在預(yù)防前列腺癌方面的確是有利的，但同時也存在著不可忽視的缺陷，因此，對于非那雄胺能否真正用于防治前列腺癌尚未有明確定論。

1.4非那雄胺在體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中的研究

非那雄胺用于防治前列腺癌這一觀點(diǎn)頗受爭議，特別是對其能否降低前列腺癌的發(fā)病率以及誘導(dǎo)高級別前列腺癌是爭議的焦點(diǎn)。JuTon Hsieh等[11]研究發(fā)現(xiàn)非那雄胺可使良性前列腺增生和前列腺癌LNCaP細(xì)胞的雄激素受體（AR）表達(dá)上調(diào)，認(rèn)為使用非那雄胺后睪酮向雙氫睪酮轉(zhuǎn)變減少，低水平的雙氫睪酮環(huán)境致使雄激素依賴性前列腺癌向雄激素非依賴性癌轉(zhuǎn)變，從而導(dǎo)致高級別前列腺癌發(fā)生克隆生長，非那雄胺減少了雙氫睪酮的生成，短期來說其減少了激素對正常組織和癌細(xì)胞的刺激，在一定程度上抑制了腫瘤細(xì)胞的發(fā)生和生長，但隨著時間的延長，由于長期低水平的雙氫睪酮刺激原有的癌組織，又可引起癌組織的AR發(fā)生上調(diào)和擴(kuò)增，從而導(dǎo)致更高級別的前列腺癌發(fā)生。而Ito S等[12]研究發(fā)現(xiàn)Pax2轉(zhuǎn)錄子的水平在雄激素非依賴性前列腺癌細(xì)胞株明顯高表達(dá)，Pax2可促進(jìn)AR基因的擴(kuò)增和表達(dá)，從而促進(jìn)癌細(xì)胞的生長與轉(zhuǎn)移。因此，我們在選擇非那雄胺用于預(yù)防前列腺癌時需考慮到人群的特殊性，同時，仍需要進(jìn)一步明確其引起雄激素受體上調(diào)和擴(kuò)增的調(diào)控途徑是否與Pax2的轉(zhuǎn)錄有關(guān)。DoKyung Yun等[13]通過體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)非那雄胺可以誘導(dǎo)PC3細(xì)胞中（HO1）和NFE2相關(guān)因子2（Nrf2）蛋白表達(dá)，而在DU145細(xì)胞僅表達(dá)Nrf2蛋白，不表達(dá)（HO1）蛋白。Nrf2是一種轉(zhuǎn)錄因子，其介導(dǎo)的信號通路是一種適應(yīng)性反應(yīng)，有助于排除化學(xué)致癌物和化學(xué)反應(yīng)的各種內(nèi)源性和外源性的壓力，但是，當(dāng)Nrf2依賴的基因表達(dá)異?；罨瘯r有助于促進(jìn)癌細(xì)胞的存活[14]，認(rèn)為非那雄胺選擇性地誘導(dǎo)Nrf2蛋白的表達(dá)異常與高級別腫瘤的發(fā)生有密切關(guān)系。Andrei Moroz等[15]通過體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)非那雄胺可以使前列腺癌PC3細(xì)胞中的MMP2和 MMP9、DU145細(xì)胞中的MMP2表達(dá)下調(diào)，基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPS）是一種依賴鋅和鈣的蛋白水解酶，負(fù)責(zé)細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的重構(gòu)，當(dāng)其表達(dá)增加時，有助于癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。同時他們也發(fā)現(xiàn)TIMP2在RWPE1中表達(dá)是上調(diào)的，TIMPs是一種基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑[16]，認(rèn)為非那雄胺通過下調(diào)MMPS、上調(diào)TIMPs的表達(dá)抑制了前列腺癌細(xì)胞的侵襲。相關(guān)的細(xì)胞實(shí)驗(yàn)表明使用非那雄胺處理PC3細(xì)胞時，發(fā)現(xiàn)雖然非那雄胺無法誘導(dǎo)PC3細(xì)胞凋亡，但其能抑制細(xì)胞的侵襲，這對非那雄胺聯(lián)合其他化療藥物治療前列腺癌有一定的臨床意義。

2結(jié)語

非那雄胺通過降低前列腺組織中的雙氫睪酮含量可以用于防治前列腺癌，降低前列腺癌的發(fā)病率，但其所帶來的副作用仍不能忽視，現(xiàn)階段的循證醫(yī)學(xué)資料表明其是一把雙刃劍。從診斷方面來講，由于使用了非那雄胺的患者前列腺體積明顯縮小，在進(jìn)行前列腺穿刺活檢時，更容易檢測到癌組織甚至是高級別的癌組織；從這一角度上看，非那雄胺對前列腺癌的預(yù)防、治療和診斷都有積極的作用，臨床上有廣闊的應(yīng)用前景。從療效方面來講，使用非那雄胺后患者的前列腺特異抗原下降，減少了雄激素對前列腺癌組織的刺激，前列腺體積縮小，臨床癥狀緩解，短期來說其療效是客觀的；但隨著時間的遷移，部分患者會出現(xiàn)更高級別的前列腺癌的發(fā)生，長期效果不佳；從這一角度上看，只要我們掌握好用藥的指征，非那雄胺在降低前列腺癌的發(fā)生和發(fā)展方面還是有積極的作用。因此，從基礎(chǔ)方面研究非那雄胺對前列腺癌的作用，了解其作用機(jī)制，為臨床用藥提供更高質(zhì)量資料和依據(jù)。

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（收稿日期：2016-06-15修回日期：2016-08-20）

（編輯：梁明佩）