杜三軍

(河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院，河北張家口075061)

改良序貫療法聯(lián)合雙歧四聯(lián)活菌片、復(fù)方嗜酸乳桿菌片根除幽門螺桿菌的效果及機(jī)制

杜三軍

(河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院，河北張家口075061)

目的 觀察改良序貫療法聯(lián)合雙歧四聯(lián)活菌片、復(fù)方嗜酸乳桿菌片根除幽門螺桿菌(Hp)感染的效果，探討其作用機(jī)制。方法 將210例Hp感染患者隨機(jī)分為A、B、C三組，每組70例，A組給予改良序貫療法治療，B組給予改良序貫療法聯(lián)合雙歧四聯(lián)活菌片治療，C組給予改良序貫療法聯(lián)合復(fù)方嗜酸乳桿菌片治療，均連續(xù)治療10天。治療結(jié)束時(shí)計(jì)算Hp根除率及不良反應(yīng)發(fā)生率，治療前后采用雙抗體夾心ELISA法檢測血清IL-4、IL-8、IL-10、IFN-γ。結(jié)果 A、B、C組Hp根除率分別為84.3%、95.7%、94.3%，B、C組Hp根除率均高于A組(P均<0.05)。治療過程中A組不良反應(yīng)發(fā)生率為14.3%、B組為2.9%、C組為4.3%，B、C組不良反應(yīng)率均低于A組(P均<0.05)。治療后三組血清IL-4、IL-10水平均較同組治療前升高，血清IL-8、IFN-γ水平均較同組治療前降低，B、C組較A組變化更顯著，組內(nèi)及組間比較P均<0.05。結(jié)論 改良序貫療法聯(lián)合雙歧四聯(lián)活菌或復(fù)方嗜酸乳桿菌均可提高單純改良序貫療法的Hp根除率，減少不良反應(yīng)；抑制致炎因子IL-8、IFN-γ產(chǎn)生，誘導(dǎo)抗炎因子IL-4、IL-10產(chǎn)生，維持Th1/Th2動(dòng)態(tài)平衡，可能是益生菌的作用機(jī)制。

幽門螺桿菌；改良序貫療法；雙歧四聯(lián)活菌；復(fù)方嗜酸乳桿菌

幽門螺桿菌(Hp)感染是導(dǎo)致消化性潰瘍、慢性胃炎、消化不良、胃黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤、胃癌等多種消化系統(tǒng)疾病的重要原因，在普通人群中Hp感染率較高，嚴(yán)重威脅公眾健康[1,2]。研究表明，改良序貫療法聯(lián)合益生菌根除Hp的效果較好，根除率達(dá)90%以上，而且可減少不良反應(yīng)[3,4]。但是，由于益生菌種類繁多，與序貫療法聯(lián)用的益生菌種類、劑量、應(yīng)用時(shí)間及作用機(jī)制等問題尚不明確。本研究觀察改良序貫療法聯(lián)合雙歧四聯(lián)活菌片、復(fù)方嗜酸乳桿菌片根除Hp感染的效果，探討其作用機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2015年3月～2016年6月我院收治的Hp感染患者210例，男109例、女101例，年齡18～70(46.19±11.43)歲，其中淺表性胃炎伴糜爛103例、消化性潰瘍50例、萎縮性胃炎48例?；颊呔猩细雇础⒎此?、燒心、呃逆等消化道癥狀，均經(jīng)呼氣試驗(yàn)首次證實(shí)存在Hp感染。納入標(biāo)準(zhǔn)：①首次確診Hp感染，入組前未進(jìn)行過根除Hp治療；②近4周未使用質(zhì)子泵抑制劑、H2受體拮抗劑、鉍劑及抗生素；③對(duì)本研究所用藥物無過敏史；④無消化道大出血、幽門梗阻、穿孔、癌性潰瘍等病史；⑤無消化道疾病手術(shù)史；⑥無嚴(yán)重心、肺、肝、腎功能不全；⑦非妊娠及哺乳期婦女；⑧意識(shí)清楚，可正確表達(dá)自己的癥狀并配合治療。隨機(jī)分為A、B、C三組，每組70例，三組性別、年齡、原發(fā)病等基本資料具有可比性。

1.2 治療方法 三組均予改良序貫療法治療，即第1～5天口服蘭索拉唑腸溶片20 mg+阿莫西林膠囊1 000 mg，2次/d；第6～10天口服蘭索拉唑腸溶片30 mg+克拉霉素分散片500 mg+左氧氟沙星200 mg，2次/d。在此基礎(chǔ)上，B組加服雙歧四聯(lián)活菌片2.0 g，3次/d，餐后2 h頓服；C組加服復(fù)方嗜酸乳桿菌片2.0 g，3次/d，餐后2 h頓服。三組均連續(xù)治療10天。

1.3 相關(guān)指標(biāo)觀察 ① Hp根除效果：根據(jù)我國《第四次全國幽門螺桿菌感染處理共識(shí)報(bào)告》[5]要求和Maastricht-Ⅳ共識(shí)[5]推薦標(biāo)準(zhǔn)，患者停藥后復(fù)查14C-尿素呼氣試驗(yàn)為陰性，確定Hp已根除；若為陽性，則此次根除失敗。治療結(jié)束時(shí)計(jì)算三組Hp根除率。②不良反應(yīng)：記錄患者服藥過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)。③血清IL-4、IL-8、IL-10、IFN-γ：治療前后均取外周靜脈血，離心分離血清，采用雙抗體夾心ELISA法檢測IL-4、IL-8、IL-10、IFN-γ，步驟均參照試劑盒說明書。

2 結(jié)果

2.1Hp根除效果A組Hp根除成功59例，Hp根除率為84.3%；B組分別為67例，95.7%；C組分別為66例，94.3%；B、C組Hp根除率均高于A組(P均<0.05)，B、C組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2.2 不良反應(yīng) 三組治療過程中均未出現(xiàn)出血、穿孔等嚴(yán)重并發(fā)癥，A組出現(xiàn)惡心嘔吐3例、頭暈頭痛2例、腹瀉2例、腹痛2例、皮疹1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為14.3%；B組出現(xiàn)頭暈頭痛1例、皮疹1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為2.9%；C組出現(xiàn)惡心嘔吐1例、頭暈頭痛1例、皮疹1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為4.3%；B、C組不良反應(yīng)率均低于A組(P均<0.05)，B、C組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.3 血清IL-4、IL-8、IL-10、IFN-γ治療后三組血清IL-4、IL-10水平均較同組治療前升高，血清IL-8、IFN-γ水平均較同組治療前降低，B、C組較A組變化更顯著，組內(nèi)及組間比較P均<0.05；B、C組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見表1。

表1 三組血清IL-4、IL-8、IL-10、IFN-γ水平比較

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與A組治療后比較，△P<0.05。

3 討論

Hp是人類上消化道的主要病原體，主要存在于胃上皮細(xì)胞，可導(dǎo)致以嗜中性粒細(xì)胞為主的炎性細(xì)胞在胃黏膜浸潤，引起胃部慢性活動(dòng)性炎性反應(yīng)。2014年《幽門螺桿菌胃炎京都全球共識(shí)》將Hp感染定義為具有傳染性的感染性疾病，對(duì)Hp陽性者均建議及時(shí)進(jìn)行Hp根除治療[6]。

序貫療法是目前臨床常用的根除Hp感染的方法，最早由意大利De Franceseo等[7]提出，其經(jīng)典治療方案為質(zhì)子泵抑制劑+阿莫西林5～7天，之后質(zhì)子泵抑制劑+克拉霉素+甲硝唑5～7天，總療程10～14天。由于經(jīng)典序貫療法中含有耐藥率普遍較高的甲硝唑，我們對(duì)經(jīng)典序貫療法進(jìn)行改良，以左氧氟沙星或呋喃唑酮取代甲硝唑。Hp根除方案常使用兩種甚至多種抗生素，且用藥劑量較大、用藥時(shí)間較長，易導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)微生態(tài)環(huán)境失調(diào)，引發(fā)腹部不適、腹脹、惡心嘔吐等不良反應(yīng)，患者用藥依從性下降，部分患者不能完成規(guī)定療程，最終導(dǎo)致根除失敗。近年來，微生態(tài)制劑尤其是益生菌在抗Hp治療中的作用日益受到臨床關(guān)注。益生菌是一種能改善人體微生態(tài)平衡，對(duì)人體有益的微生物制劑，可通過修復(fù)Hp感染導(dǎo)致的化學(xué)屏障、生物屏障、機(jī)械屏障以及免疫屏障的破壞，恢復(fù)消化系統(tǒng)的正常防御功能，發(fā)揮輔助根除Hp的作用，但是單獨(dú)應(yīng)用益生菌并不能有效根治Hp[8]。一項(xiàng)Meta分析結(jié)果顯示，雙歧桿菌與傳統(tǒng)三聯(lián)療法聯(lián)用能提Hp高根治效果，并可減少不良反應(yīng)[9,10]。益生菌種類繁多，與改良序貫療法聯(lián)用的益生菌種類及其效果目前尚無定論。

雙歧四聯(lián)活菌是由嬰兒雙歧桿菌、嗜酸乳桿菌、糞腸球菌、蠟樣芽孢桿菌組成的復(fù)方制劑。雙歧桿菌能分泌熱穩(wěn)定活性蛋白，對(duì)于抗菌藥敏感和不敏感的Hp均具有抑制作用[11]。復(fù)方嗜酸乳桿菌片是中國株嗜酸乳桿菌、日本株嗜酸乳桿菌、糞鏈球菌和枯草桿菌等組成的復(fù)方制劑，可通過分泌乳酸、過氧化氫等物質(zhì)抑制Hp生長，亦可分泌某些抗細(xì)菌黏附的活性物質(zhì)影響Hp在胃黏膜定植[12]。本研究B、C組HP根除率均顯著高于A組，不良反應(yīng)發(fā)生率均明顯低于A組，B、C組根除率及不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。上述結(jié)果提示，雙歧四聯(lián)活菌和復(fù)方嗜酸乳桿菌片聯(lián)合改良序貫療法均可明顯提高Hp根除率，減少不良反應(yīng)發(fā)生率，且兩種益生菌的效果相近。

輔助性T(Th)細(xì)胞是免疫系統(tǒng)主要的效應(yīng)及調(diào)節(jié)細(xì)胞，按照產(chǎn)生的細(xì)胞因子不同分為Th1和Th2細(xì)胞，正常狀態(tài)下兩種細(xì)胞通過分泌不同的細(xì)胞因子相互調(diào)節(jié)，保持Th1/Th2的動(dòng)態(tài)平衡。Th1細(xì)胞主要分泌以IFN-γ、IL-8為代表的細(xì)胞因子，Th2細(xì)胞主要分泌以IL-4、IL-10為代表的細(xì)胞因子。IL-4可促進(jìn)體液免疫應(yīng)答和抗體產(chǎn)生，抑制局部炎癥反應(yīng)；但是，IL-4亦可增強(qiáng)嗜酸性粒細(xì)胞在局部組織的浸潤，趨化肺泡巨噬細(xì)胞，加重炎癥反應(yīng)[13]；提示IL-4的作用可能具有組織異質(zhì)性。IL-8是趨化性細(xì)胞因子，主要生物學(xué)作用是趨化并激活中性粒細(xì)胞，增加中性粒細(xì)胞的溶酶體酶活性和吞噬作用，導(dǎo)致機(jī)體局部出現(xiàn)炎癥反應(yīng)[14]。IL-10是近年來發(fā)現(xiàn)的具有抗炎作用的細(xì)胞因子，可通過抑制嗜酸性粒細(xì)胞表達(dá)CD40 而發(fā)揮抗過敏效應(yīng)；阻止T 細(xì)胞受體介導(dǎo)的CD4+T細(xì)胞活化，抑制免疫應(yīng)答[15，16]。IFN-γ可誘導(dǎo)活化單核巨噬細(xì)胞，使其分泌IL-1、IL-6、IL-8等細(xì)胞因子，促進(jìn)炎癥反應(yīng)的發(fā)生；還可促進(jìn)Th1細(xì)胞活化、抑制Th2細(xì)胞活化與增殖，刺激B細(xì)胞產(chǎn)生的抗體類型向調(diào)理素方向轉(zhuǎn)變。本研究結(jié)果顯示，治療后三組血清IL-4、IL-10水平均較同組治療前升高，血清IL-8、IFN-γ水平均較同組治療前降低，B、C組較A組變化更顯著；提示雙歧四聯(lián)活菌和復(fù)方嗜酸乳桿菌均可抑制致炎因子IL-8、IFN-γ產(chǎn)生，誘導(dǎo)抗炎因子IL-4、IL-10產(chǎn)生，調(diào)節(jié)Th1/Th2的動(dòng)態(tài)平衡。

綜上所述，改良序貫療法聯(lián)合雙歧四聯(lián)活菌或復(fù)方嗜酸乳桿菌均可提高單純改良序貫療法的Hp根除率，并能糾正抗生素聯(lián)用所導(dǎo)致的不良反應(yīng)；抑制致炎因子IL-8、IFN-γ產(chǎn)生，誘導(dǎo)抗炎因子IL-4、IL-10產(chǎn)生，維持Th1/Th2動(dòng)態(tài)平衡，可能是益生菌的作用機(jī)制。

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R515.9;R57

B

1002-266X(2016)44-0078-03

2016-04-02)