汪春榮　劉勇　邱士軍

[摘要] 目的 探討穩(wěn)定期亞臨床認知障礙慢性阻塞性肺疾?。–OPD）患者較對照組腦灰質(zhì)體積是否有差異。 方法 選擇2012年7月～2015年3月廣東醫(yī)學院附屬南山醫(yī)院就診的60例簡易精神狀態(tài)檢查量表（MMSE）評分正常的穩(wěn)定期COPD患者（COPD組）和60例對照組。利用基于體素的形態(tài)學（VBM）方法分析COPD組和對照組腦灰質(zhì)體積變化。 結(jié)果 兩組MMSE總評分比較差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05），COPD組蒙特利爾認知評估量表（MoCA）總分較對照組明顯降低，且兩組視空間與執(zhí)行能力、命名能力和記憶能力差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05或P < 0.01）。與對照組比較，COPD組的左側(cè)顳下回、頂下小葉、顳中回和距狀溝腦灰質(zhì)體積明顯減少（P < 0.01）。 結(jié)論 本研究提示穩(wěn)定期COPD患者腦灰質(zhì)體積有明顯改變，為認識COPD發(fā)病機制提供新的見解，可以幫助臨床盡早檢測COPD腦認知損傷指導早期干預治療，延緩或逆轉(zhuǎn)腦認知障礙發(fā)生的進程。

[關(guān)鍵詞] 基于體素的形態(tài)學；腦灰質(zhì)體積；慢性阻塞性肺疾病

[中圖分類號] R563.1 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2016）10（a）-0060-04

Gray matter volume changes in stable chronic obstructive pulmonary disease

WANG Chunrong1* LIU Yong2，3* QIU Shijun4▲ SHEN Bixian1▲ GAO Dehong1 GAO Hui1 ZHONG Wenxin1 ZHANG Kai1

1.Department of Radiology， Nanshan Hospital Affiliated to Guangdong Medical University， Guangdong Province， Shenzhen 518052， China； 2.Brainnetome Center， Institute of Automation， Chinese Academy of Sciences， Beijing 100190， China； 3.National Key Laboratory of Pattern Recognition， Institute of Automation， Chinese Academy of Sciences， Beijing 100190， China； 4.Department of Radiology， the First Affiliated Hospital of Guangzhou University of Chinese Medicine， Guangdong Province， Guangzhou 510405， China

[Abstract] Objective To examine gray matter differences between the patients with stable chronic obstructive pulmonary disease （COPD） with subclinical cognitive impairment and normal controls. Methods Sixty patients with stable COPD whose mini-mental state examination （MMSE） scores were normal in Nanshan Hospital Affiliated to Guangdong Medical College （COPD group） and sixty normal controls （control group） from July 2012 to March 2015 were recruited. Voxel-based morphometry （VBM） analysis was performed to examine gray matter differences between COPD and NCs. Results The MMSE scores of the two groups had statistically significant difference （P < 0.05）. However， the total scores of Montreal cognitive assessment （MoCA） in COPD group were significantly lower than those of control group， and the visuospatial and executive function， naming ability and memory functions between the two groups had significant differences （P < 0.05 or P < 0.01）. Compared with control group， the gray matter volumes in several brain regions in COPD group were significantly decreased， including the inferior temporal gyrus， inferior parietal lobule， middle temporal gyrus and calcarine （P < 0.01）. Conclusion Gray matter volume alterations are present in stable COPD patients with subclinical cognitive impairment. These findings may provide new insight into the pathogenesis of COPD. This can also help detect COPD interventions that can be used before the disease significantly diminishes cognitive function and prevent the occurrence and progression of cognitive impairment.

[Key words] Voxel-based morphometry； Gray matter volume； Chronic obstructive pulmonary disease

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）以持續(xù)不完全可逆氣流受限為特征，主要累及肺臟，也影響腦認知功能。穩(wěn)定期亞臨床認知障礙COPD患者常規(guī)磁共振（magnetic resonance imaging，MRI）檢查多為陰性，但腦內(nèi)神經(jīng)的結(jié)構(gòu)、代謝、灌注等已發(fā)生改變，如果能早期診斷并治療，可以延緩或逆轉(zhuǎn)腦認知障礙發(fā)生的進程。本研究利用基于體素的形態(tài)學（voxel-based morphometry，VBM）方法探討穩(wěn)定期亞臨床認知障礙COPD患者腦灰質(zhì)體積的改變。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2012年7月～2015年3月到廣東醫(yī)學院附屬南山醫(yī)院就診的穩(wěn)定期COPD患者及曾經(jīng)住院且近半年無急性加重的COPD患者60例（COPD組）作為研究對象，并選取我院同期60例健康體檢者為對照組。其中COPD組男43例，女17例，平均年齡（54±12）歲；對照組男39例，女21例，平均年齡（51±12）歲。兩組年齡、性別等一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05），具有可比性。所有被試者參加本研究前均簽署知情同意書。

1.2 納入及排除標準

COPD患者符合全球協(xié)議診斷標準[1]，存在呼吸困難、慢性咳嗽或咳痰，和/或長期接觸危險因素者，肺功能檢查吸入支氣管舒張劑后，第1秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in one second，F(xiàn)EV1）<80%預計值，且FEV1/用力肺活量（forced vital capacity，F(xiàn)VC）<70%可確定為不完全可逆性氣流受限。所有受試者簡易精神狀態(tài)檢查量表（minimum mental state examination，MMSE）得分≥26分。

COPD組排除標準：除COPD外其他呼吸系統(tǒng)疾病。COPD組與對照組均排除：頭外傷史、腦實質(zhì)疾病、癲癇、濫用藥物、心血管疾病、糖尿病、未治愈的腫瘤、阻塞性睡眠呼吸暫停（obstructive sleep apnea，OSA）、精神疾病、癡呆、睡眠障礙、貧血和不適合做MR的患者。

1.3 研究方法

1.3.1 生理學測試 收集人口流行病學和臨床病史，生理學（心率、動脈血氧壓力、動脈血氣分析和肺功能測量）及神經(jīng)心理學[MMSE、蒙特利爾認知評估量表（MoCA）]測試在MRI掃描前獲得，并對患者進行圣喬治呼吸問卷調(diào)查（St.George respiratory questionnaire，SGRQ）[2]評估呼吸系統(tǒng)臨床癥狀。

1.3.2 神經(jīng)心理學測試 神經(jīng)心理學測試采用MMSE、MoCA量表，對所有受試者認知功能進行評價。MMSE量表可簡易評估被試的認知功能，總分30分，26～30分為正常，<26分提示存在認知功能損害。MoCA量表較MMSE更敏感、全面，評定項目包括視空間與執(zhí)行力、命名、注意力、語言、抽象、延遲回憶、定向力，記錄單項得分和總分，總分為30分，以26分為分界值，≥26分為正常，<26分為認知障礙[3]。

1.4 磁共振數(shù)據(jù)采集

所有被試者用德國西門子skyra 3.0T磁共振掃描，頭顱32通道線圈。常規(guī)掃描后行磁化強度預備梯度回波序列高分辨率T1WI（MPRAGE）掃描全腦。掃描參數(shù)：TE=2.19 ms，TR=2250 ms，TI=900 ms，F(xiàn)OV=256 mm×256 mm，矩陣=256×256，層厚=1.0 mm，層間隔=0，層數(shù)=176，共176層，F(xiàn)lip angle=9°，各向同性體素，體素=1 mm×1 mm×1 mm。

1.5 數(shù)據(jù)預處理

MR數(shù)據(jù)分析基于Matlab 2010（The Math Works，Natick，MA，USA），統(tǒng)計參數(shù)圖（statistical parametric mapping，SPM）8（http：//www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm）工具箱中的VBM8軟件包（http：//dbm.neuro.uni-jena.de/vbm）進行處理，主要步驟：①圖像配準；②圖像校正；③圖像分割；④圖像平滑。

1.6 統(tǒng)計學方法

利用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件包分析所得數(shù)據(jù)。計量資料以均數(shù)±標準差（x±s）來表示，對COPD組與對照組的人口學資料和生理、神經(jīng)認知量表資料進行兩樣本t檢驗，性別采用χ2檢驗，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

在SPM8中使用兩樣本t檢驗比較兩組腦灰質(zhì)體積差異圖，閾值設定P < 0.01[t = 3.16，df = （1，116），未校正]，連續(xù)cluster體積大于20有統(tǒng)計學意義，提取出有顯著差異的腦區(qū)。為了確定這些腦區(qū)腦灰質(zhì)體積的變化，采用兩樣本t檢驗（false discovery rate，F(xiàn)DR校正）比較兩組有顯著差異腦區(qū)腦灰質(zhì)體積均值。

采用皮爾森相關(guān)分析腦灰質(zhì)體積與認知功能和生理學測量等相關(guān)性，利用偏相關(guān)分析（年齡、性別、教育程度、病程或者氧分壓、FEV1/FVC、年齡、性別、教育程度作為協(xié)變量）腦灰質(zhì)體積與認知或生理學測量的相關(guān)性。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組人口統(tǒng)計學、吸煙情況比較

兩組吸煙狀態(tài)、吸煙時間比較差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05），而年齡、性別、體重指數(shù)（BMI）、受教育年限比較差異無統(tǒng)計學意義（均P > 0.05）。見表1。

2.2 COPD組臨床表現(xiàn)、肺功能和血氣分析

與正常參考值比較，COPD組患者心率[（83.5±13.1）次/min]稍增加，SGRQ評分[（20.9±12.9）分]下降，肺功能參數(shù)下降，呼吸次數(shù)[（20.5±2.8）次/min]增加，有中度氣道受限，F(xiàn)EV1/FVC[（59.8±9.2）%]、FEV1占預計值的百分比[（66.2±18.4）%]下降。按照COPD分級標準，28.3%為1級，50.0%為2級，21.7%為3級。COPD患者動脈氧分壓[（80.2±15.4）mmHg]（1 mmHg=0.133 kPa）、血氧飽和度[（96.0±2.2）%]降低，二氧化碳分壓[（38.30±5.4）mmHg]升高，但無明顯缺氧和高碳酸血癥，且有65%的COPD患者規(guī)范化治療。

2.3 兩組MMSE和MoCA量表評分比較

兩組MMSE總評分比較差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05），MoCA總評分比較差異有高度統(tǒng)計學意義（P < 0.01）。與對照組比較，COPD組MoCA量表中視空間與執(zhí)行能力、命名能力及延遲回憶明顯下降（P < 0.05或P < 0.01），而兩組注意力、語言流暢、抽象思維、空間定向比較差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）。見表2。

2.4 腦灰質(zhì)密度

與對照組的腦灰質(zhì)密度比較，COPD組的左側(cè)顳下回、頂下小葉、顳中回、距狀溝的腦灰質(zhì)密度降低。見表3、圖1。

表3 COPD組與對照組相比腦灰質(zhì)減少區(qū)域

（P < 0.01，cluster size>20 voxels）

注：COPD：慢性阻塞性肺疾??；Brodmann：大腦布魯?shù)侣謪^(qū)；MNI：蒙特利爾神經(jīng)學研究所

2.5 相關(guān)分析

SGRQ與距狀溝腦灰質(zhì)體積呈正相關(guān)（r = 0.277，P = 0.032）。偏相關(guān)（控制病程、年齡、性別和教育程度）分析，COPD患者左側(cè)頂下小葉腦灰質(zhì)體積與動脈血二氧化碳分壓（PaCO2）呈正相關(guān)（r = 0.273，P = 0.041）；偏相關(guān)[控制動脈血氧分壓（PaO2）、FEV1、FEV1/FVC、年齡、性別、受教育程度]分析，左側(cè)頂下小葉腦灰質(zhì)體積與注意力評分呈正相關(guān)（r = 0.281，P = 0.038）。疾病嚴重程度與認知功能障礙和灰質(zhì)體積無顯著相關(guān)性。

3 討論

關(guān)于COPD患者腦灰質(zhì)體積的研究少且不一致，有研究認為[4]，COPD患者全腦灰質(zhì)、白質(zhì)和總腦體積均無明顯改變。Li等[5]報道COPD患者海馬體積減少，但也有報道海馬體積無明顯減少。Zhang等[6]報道COPD患者灰質(zhì)密度降低的腦區(qū)主要集中在邊緣系統(tǒng)和旁邊緣系統(tǒng)。

顳下回主要參與語言處理、記憶和視覺重現(xiàn)，顳中回是負責記憶、空間學習、語言的關(guān)鍵腦區(qū)[7]。本研究COPD患者視空間執(zhí)行能力、命名和記憶能力下降可能與顳中回、顳下回腦灰質(zhì)體積減少有關(guān)，尚無類似文獻報道，但與之較近的邊緣系統(tǒng)及海馬區(qū)研究較多[6]。COPD腦損傷最主要的機制可能是缺氧和肺功能低下，缺氧可損傷記憶力、視覺處理、數(shù)字再現(xiàn)等[8]，而顳下回、顳中回、海馬及邊緣系統(tǒng)對缺氧最敏感[6]。最近研究顯示缺氧COPD患者的旁邊緣系統(tǒng)腦灰質(zhì)體積減少與低氧血癥呈正相關(guān)[6]。Chen等[9]發(fā)現(xiàn)COPD患者腦皮質(zhì)厚度與動脈血氧飽和度呈正相關(guān)。而本研究COPD患者顳下回和顳中回腦灰質(zhì)體積減少與動脈血PaO2無明顯相關(guān)性，與之前報道[6]不太一致，可能是規(guī)范化治療改善了血氧狀態(tài)。而COPD患者工作記憶損傷在血氧恢復后仍存在，推測缺氧引起的損傷不可逆[10]。本研究顯示FEV1%與腦灰質(zhì)體積無顯著相關(guān)，與Taki等[11]的報道一致。

頂下小葉參與語言、視空間處理及記憶[12]，本研究命名能力下降可能與頂下小葉腦灰質(zhì)體積減少有關(guān)，目前尚無類似報道，但Joo等[8]發(fā)現(xiàn)OSA患者頂下小葉灰質(zhì)體積顯著減少。COPD可能參與阿爾茨海默病（Alzheimer disease，AD）的發(fā)病機制，且MCI和AD頂下小葉的腦灰質(zhì)體積減少[13]。目前關(guān)于COPD與AD的相關(guān)機制仍不清楚，可能高危因素是吸煙、慢性炎癥、C反應蛋白、氧化應激等。首先，吸煙是COPD的關(guān)鍵致病因素，也是MCI和AD認知和神經(jīng)元損傷的獨立危險因素[14]。慢性吸煙可引起多發(fā)腦灰質(zhì)體積下降，且煙草暴露時間與腦灰質(zhì)體積呈負相關(guān)[15]。Zhang等[6]檢測COPD腦灰質(zhì)體積減少腦區(qū)與吸煙時間或量無關(guān)，與本研究一致。此外，吸煙也能導致頂下小葉和緣上回腦灌注降低[16]。即使戒煙也會加重神經(jīng)元損傷[17]。COPD組吸煙史較對照組長，可能是頂下小葉腦灰質(zhì)體積減少的原因。距狀溝腦灰質(zhì)參與自傳體記憶，包括一般視覺重建和事件回憶[18]。因此，距狀溝腦灰質(zhì)體積減少可能導致執(zhí)行和記憶功能的輕度缺陷。

綜上所述，本文研究穩(wěn)定期COPD患者存在認知功能損害及廣泛的腦灰質(zhì)體積減少，為進一步研究COPD認知功能損害的神經(jīng)病理提供依據(jù)。

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（收稿日期：2016-06-05 本文編輯：張瑜杰）