劉 佳 張曉玲

（1 浙江中醫(yī)藥大學，杭州310000；2嘉興學院附屬第二醫(yī)院神經內科，嘉興314000）

阿爾茨海默病認知障礙與疼痛的關系*

劉 佳1張曉玲2△

（1浙江中醫(yī)藥大學，杭州310000；2嘉興學院附屬第二醫(yī)院神經內科，嘉興314000）

阿爾茨海默病 (alzheimer's disease, AD) 是一種以記憶和認知功能嚴重損害為特征的老年性疾病。近年來，隨著疼痛機制的研究進展，人們開始關注AD病人的疼痛。但由于認知障礙的存在，AD病人的疼痛常常不能得到及時有效的診治。本文綜合近期國內外的研究，對AD認知障礙和疼痛關系進行初步分析。

疼痛；認知障礙；癡呆；阿爾茨海默病

阿爾茨海默病 (alzheimer's disease, AD) 是神經內科的常見疾病，居于老年性癡呆病因的首位，其診斷數量逐年上升。流行病學顯示，65歲以上的人群患病率隨年齡的增加而升高。預計到2050年，全球患病人數將達到現(xiàn)在的4倍[1]。

AD以記憶和認知功能進行性障礙為特征，病理主要表現(xiàn)為β淀粉樣蛋白沉積、神經纖維蛋白原纏結，大量神經元變性消失。經調查，50%以上的AD病人存在經常性疼痛[2]。并且疼痛發(fā)生的概率與認知障礙的嚴重程度呈正相關(DeWaters T等.2008)；疼痛與認知功能相互影響，大大降低了病人的生活質量。國內外研究認為慢性疼痛病人存在認知功能的下降[3]；但關于AD病人疼痛的研究尚缺乏，筆者試圖對AD與疼痛關系進行分析，希望對進一步提高AD病人疼痛評估與有效治療有一定幫助。

1. AD和疼痛病人的腦改變

疼痛與認知障礙有共同的病理生理基礎，主要涉及前額葉、島葉、海馬等部位，兩者具有共病性。

（1）AD早期表現(xiàn)為大腦局部的血流及代謝改變。利用磁共振波譜成像(magnetic resonance spectroscopy, MRS)檢測腦區(qū)代謝變化能提高早期AD的確診率。Kantarci K等(Kantarci K等. 2000)研究發(fā)現(xiàn)AD病人最突出的改變在額葉皮層和海馬區(qū)，主要表現(xiàn)為N-乙酰天冬氨酸(N- acetyl aspartate,NAA)的降低。Zou JX等[4]發(fā)現(xiàn)扣帶回膽堿復合物(choline, Cho) /磷酸肌酸(creatine, Cr)比值升高。張桂青等（張桂青等. 2001）研究發(fā)現(xiàn)，AD病人的額葉NAA/Cr的降低與簡明精神狀態(tài)檢查(mini-mental state examination, MMSE)評分、海馬體積呈正相關，肌肉肌醇(myo-inosito, MI) /Cr的升高與之呈負相關。AD發(fā)展到中后期，腦部結構往往已經發(fā)生改變。郭圣文等[5]對正常老年人(normal elderly, NC)、輕度認知功能障礙(mild cognitive impairment, MCI)、AD病人進行腦部MRI分析發(fā)現(xiàn)，AD組與MCI組的差異主要集中在左側大腦，這可能與AD萎縮更多見于左側大腦有關；而AD組與NC組的差異除了左腦外，比較重要的有右側海馬、海馬旁回、腦島和三角部額下回。其中，雙側海馬是學習、記憶的重要腦區(qū)，是默認網絡(default mode network,DMN)的核心腦區(qū)之一，海馬的萎縮直接導致記憶的減退。近幾年，也有觀點認為神經元纖維纏結最初發(fā)生在內嗅區(qū)皮層，其密度值與病情成正相關，應該作為首項檢測指標。

（2）痛覺是多維度的復合感覺，包括感覺辨別、情感動機和認知評估3種成分。

疼痛信息通過外側、內側痛覺系統(tǒng)傳遞到大腦。其中外側痛覺系統(tǒng)是從脊髓背角沿脊髓丘腦束、丘腦外側核群投射到第一軀體感覺區(qū)(primary somatic,SI)、第二軀體感覺(second somatic, SⅡ)，主管疼痛的定位與定性；而內側痛覺系統(tǒng)從脊髓背角沿較分散的上行通路經丘腦中線核群及板內核群投射到前扣帶回和島葉等，主管相關情緒。

急性疼痛對于認知的影響較短暫，目前研究較多的是慢性疼痛。Yang L等[6]發(fā)現(xiàn)弗氏佐劑(Freund's adjuvant, CFA)致痛的小鼠僅在第3天有認知障礙，第7天和第14天認知功能大致正常。從而推測，急性疼痛可能會引起短時間的認知功能損害，是一個可逆過程。Epifanio Bagarinao等[7]對33名慢性盆腔疼痛(chronic pelvic pain, CPP)病人研究發(fā)現(xiàn)，病人的疼痛強度與左側中央后回腦區(qū)/旁后中央小葉、左側前輔助運動區(qū)、右側SⅠ相關。并且，雙側海馬/海馬旁腦回和杏仁核的變化直接影響CPP的分類。Wang XQ等[8]發(fā)現(xiàn)叢集性頭痛病人有扣帶回、前額葉、島葉等腦結構的異常。Napadow V等[9]發(fā)現(xiàn)慢性腰背痛病人內側前額葉的疼痛相關腦區(qū)（如島葉、SⅡ、中扣帶回）等功能連接增強。Cauda F等[10]發(fā)現(xiàn)纖維肌痛癥病人DMN與島葉功能連接增強，且隨著疼痛的緩解連接也相應減弱。Ichesco E等[11]發(fā)現(xiàn)伴有神經病理性疼痛(neuropathic pain, NP)的糖尿病病人DMN與島葉前部、后部的功能連接增強。Loggia ML等[12]發(fā)現(xiàn)慢性疼痛病人DMN與前扣帶回、左頂下小葉和右側島葉的功能連接增加。Baliki MN等[13]發(fā)現(xiàn)慢性背痛、骨性關節(jié)炎和復雜區(qū)域疼痛綜合征病人內側前額葉皮層(medial prefrontal cortex, mPFC)與DMN的功能連接異常，且mPFC與島葉的功能連接強度隨疼痛加重而增強。Geha PY等(Geha PY等. 2008)發(fā)現(xiàn)慢性肌肉骨骼疼痛病人后扣帶回與左側島葉、顳上回和左側小腦的功能連接增加。

2.慢性疼痛病人的異常認知功能

疼痛發(fā)生時常激活部分腦區(qū)，稱為“疼痛矩陣”，主要包括：額葉皮質、前扣帶回、島葉前部、丘腦、前運動皮質及初級軀體運動皮質。McCracken LM等(McCracken LM等. 2001)慢性壓迫Wistar大鼠單側坐骨神經主干制備NP模型，并進行八臂迷宮實驗。發(fā)現(xiàn)NP組的空間記憶功能明顯減退。Dick BD等(Dick BD等. 2007)對275名慢性疼痛病人的認知功能進行調查發(fā)現(xiàn)，54%病人存在不止一種認知功能問題，主要表現(xiàn)為注意力不集中、理解能力差、不能正確解決問題、反應慢、定向力障礙、精神錯亂。溫媛媛[14]對特發(fā)性三叉神經痛(idiopathic trigeminal neuralgia, TN)病人影像學發(fā)現(xiàn)，胼胝體、扣帶回、后放射冠和上縱束表現(xiàn)為部分各向異性(ractional anisotropy, FA)降低、平均彌散性(average disseminated, MD)和放射狀彌散性(radial diffuse,RD)升高。白質異?？缭诫蓦阵w全長，提示TN可能影響認知、感覺、運動信息的整合。Apkarian AV(Apkarian AV等. 2005)研究發(fā)現(xiàn)疼痛刺激不僅可以激活SⅠ、SⅡ、島葉和前中扣帶回，還能激活運動皮質、輔助運動區(qū)、前額葉皮質以及部分皮質下結構（基底節(jié)區(qū)、丘腦、腦干）。說明疼痛不僅簡單傳導，并可能與認知和運動腦區(qū)相聯(lián)系，進而影響病人的認知與行為。Epifanio Bagarinao等[7]認為海馬和杏仁核對情感和記憶有重要的調節(jié)作用，在疼痛和疼痛相關活動（比如，焦慮、抑郁、厭惡調控）中也占重要地位。Pais -Vieira等[15]實驗發(fā)現(xiàn)，疼痛會影響大鼠的決策能力及認知功能。不同的慢性疼痛可能會有不同的腦區(qū)改變。但慢性疼痛均可能降低注意力、影響記憶，造成病人認知功能的損害。

3. AD病人的疼痛評估與治療

AD常常伴隨有癡呆的精神行為癥狀(behavioral and psychological symptoms of dementia, BPSD)。BPSD是指癡呆病人出現(xiàn)的知覺、思維內容、心境或行為的紊亂，是疾病和社會環(huán)境相互作用的結果，主要表現(xiàn)為漫無目的的行走、喊叫或尖叫、身體抖動、激越狀態(tài)、睡眠障礙、妄想和社會破壞性行為等。Lyketsos CG等(Lyketsos CG等. 2001)將所有癥狀分為三類，分別是：情感癥狀綜合征，精神病性綜合征和其他精神行為癥狀。AD病人的異常精神行為不是單純的心理表現(xiàn)，更可能是病人結構功能改變和疼痛導致的結果。研究顯示，頂葉皮層病理改變與行為異常（焦慮、失落）有緊密的聯(lián)系，并且會因為慢性疼痛而加重（趙欣等. 2007）。25%～71%的AD病人有焦慮[16]。95%的社區(qū)病人有疼痛表現(xiàn)，且大多數疼痛為中重度[17]。隨著病情發(fā)展，疼痛程度增加，異常行為、精神病性癥狀和攻擊往往也會顯著攀高。認知障礙越嚴重，往往會表現(xiàn)出越多的癥狀，比如躁動、妄想、焦慮、不安和好爭辯。疼痛行為是人體內部不適反應于外的表現(xiàn)，對BPSD的有效評估可發(fā)現(xiàn)疼痛。1987年Reisberg等（Reisberg等. 1987）提出了阿爾茨海默病行為量表(the behavioral pathology in Alzheimer's disease rating scale, Behave-AD)，1994年首次提出神經精神量表(neuropsychiatric inventory, NPI)和問題行為量表(problem behavior scale, TBS)，近期Abea K等[18]提出新的簡易評分(a new simple score, ABS)。

為了更好的治療AD，緩解病情進展，對疼痛和認知功能的有效評估是首要問題。對于認知，現(xiàn)在臨床上已經有了很深的了解，但疼痛的評估方式尚未統(tǒng)一，國際上常使用晚期老年性癡呆癥疼痛評估量表(pain assessment in advanced dementia scale,PAINAD)和Doloplus-2量表。目前，這兩種量表已經譯成中文，并在我國臨床上試行。但由于個體差異的存在，建議評估時結合病人的經歷過往、生活習慣和疼痛原因，以提高準確性。

PAINAD由美國醫(yī)護人員設計，主要用于有認知功能損害或者表達能力受限的病人。評估由家屬或者護理人員執(zhí)行，觀察內容包括五個與疼痛有關的方面：呼吸、異常聲音、面部表情、身體姿勢、可安撫程度。每項0～2分，總分0～10，限時5分鐘。評估結束后，分值越高表示病人的疼痛程度越嚴重。該量表評估可靠性強(Pearsonr: 0.75～0.97,大部分在0.80以上）[19]。C-PAINAD在我國臨床研究上表現(xiàn)出良好的可信度、有效度和可行性，評分不受評定者因素干擾，相較于一般量表有明顯的優(yōu)勢（彭美慈等. 2007）。值得注意的是，國外研究中曾發(fā)現(xiàn)，在“可能疼痛發(fā)作期”的評分將高于“不可能疼痛發(fā)作期”，提示PAINAD量表可能可以“預防疼痛的發(fā)作”[19]。

Doloplus-2由法國老年病學專家設計，最初用于評估腫瘤患兒的疼痛，經過修改后發(fā)展為癡呆病人的疼痛評估工具。該量表主要從3個方面10個條目進行觀測，每條目0～3分，共計30分。大于或等于5分評為可能疼痛，分值大小與疼痛程度成正比。在法國和瑞士證實良好的信度后，Doloplus-2已經成為國外比較成熟的疼痛評估工具。而中文版Doloplus-2在我國廣州等多個地區(qū)也證實有良好的信效度，研究顯示Cmnbach's ɑ系數為0.813，分半信度為0.777，因子分析的貢獻率是61.274%[20]。

目前，針對AD病人疼痛的對因治療尚處于研究階段，臨床暫行對癥處理。其中，藥物是最常用的止痛方法。但在治療時應注意根據疼痛情況及時予以藥物更換及劑量調整，同時建議聯(lián)合非藥物止痛措施（比如冷敷、撫摸），可達到增加療效、減少副作用的效果。

4. 小結

AD是最常見的老年癡呆性疾病。在Herr調查(Herr K. 2002)中，62%的癡呆病人有疼痛，但由于認知障礙的存在，只有25%的疼痛得到處理。國際上，AD病人的疼痛評估量表尚未統(tǒng)一，治療也非常有限，解除AD病人疼痛的道路任重而道遠。

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10.3969/j.issn.1006-9852.2017.04.012

浙江省醫(yī)藥衛(wèi)生一般研究計劃（2013KYB260）；浙江省醫(yī)學會神經內科科研專項（20122YC-A64）

△通訊作者 zhangxiaolin-jx@163.com