李想

隨著人們生活環(huán)境和生活方式的改變,H型高血壓的發(fā)病率呈現(xiàn)出增加趨勢,已經(jīng)成為威脅人類健康和導(dǎo)致心腦血管事件的重要疾病之一[1]。H型高血壓是指伴有高同型半胱氨酸血癥(Hyperhomocysteinemia,HHcy)即血同型半胱氨酸水平>10 μmol/L的原發(fā)性高血壓[2]。大量的臨床資料[3]顯示,我國近75%的高血壓患者常同時(shí)伴有血同型半胱氨酸水平升高。HHcy 已被證實(shí)為心腦血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,而H型高血壓同樣是發(fā)生心血管意外和腦卒中風(fēng)險(xiǎn)的高危因子,積極控制有利于改善心腦血管疾病的預(yù)后,降低死亡風(fēng)險(xiǎn)[4]。

一、同型半胱氨酸的代謝及影響因素

同型半胱氨酸(Homocysteine,Hcy)是人體內(nèi)一種含巰基的氨基酸,是蛋氨酸和半胱氨酸代謝的中間產(chǎn)物,其在細(xì)胞內(nèi)最主要的代謝途徑有2條:(1)甲基化途徑:約50%的Hcy由N5,N10-亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)提供甲基,在蛋氨酸合成酶(MS)的作用下,甲基化生成蛋氨酸,這一過程需要輔助因子維生素B12參與;(2)轉(zhuǎn)硫基途徑:約50%的Hcy與絲氨酸在胱硫醚β合成酶(CBS)的作用下形成胱硫醚,后者可轉(zhuǎn)化生成半胱氨酸,這一過程需要輔助因子維生素B6參與[5]。任何原因引起上述兩條代謝途徑障礙時(shí),均可導(dǎo)致Hcy升高。

有研究[6]發(fā)現(xiàn),Hcy 的代謝受基因影響較大,其中,MTHFR是影響Hcy 代謝最重要的關(guān)鍵酶,MTHFR基因調(diào)控異常將導(dǎo)致Hcy甲基化途徑異常,升高血Hcy含量引發(fā)多種遺傳性疾病。Q Zhang[7]等報(bào)道,MTHFR基因具有多態(tài)性,存在3種基因型:CC型、CT型和TT型,而最常見基因突變是C677T基因,MTHFR的C677T基因多態(tài)性可導(dǎo)致其活性降低,阻礙Hcy轉(zhuǎn)化為S-腺苷甲硫氨酸(SAM),出現(xiàn)HHcy造成細(xì)胞毒性,損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞,最終增加冠心病、腦卒中等心腦血管疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。Li[8]等研究表明,Hcy的代謝與人體內(nèi)葉酸、維生素B12、維生素B6的含量密切相關(guān),當(dāng)上述物質(zhì)缺乏時(shí),將嚴(yán)重影響Hcy代謝酶的活性,從而導(dǎo)致Hcy水平增高,該研究認(rèn)為,中老年人容易出現(xiàn)HHcy可能與機(jī)體吸收代謝上述物質(zhì)的功能逐漸退化有關(guān)。王婷婷[9]等研究還發(fā)現(xiàn),吸煙、飲酒、精神心理因素以及腎功能衰竭、肝病、避孕藥等疾病和藥物同樣可以影響Hcy的代謝造成HHcy,可能是與Hcy代謝酶基因多態(tài)性有關(guān)。

二、H型高血壓的致病機(jī)制

1.H型高血壓與心腦血管疾病的關(guān)系:越來越多的臨床證據(jù)顯示,HHcy是心腦血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,而H型高血壓與冠心病、腦卒中的發(fā)病呈正相關(guān)[10-11],積極控制或干預(yù)H型高血壓具有重要的臨床價(jià)值。有調(diào)查研究發(fā)現(xiàn),H型高血壓患者發(fā)生腦卒中的概率明顯高于正常人,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),其心腦血管事件的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)高出正常人的12倍[12]。在一項(xiàng)關(guān)于H型高血壓與腦卒中關(guān)系的薈萃分析中顯示,H型高血壓患者血Hcy水平每增加5 μmol/L,發(fā)生腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)將增加59%,而Hcy水平每降低3 μmol/L,發(fā)生腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)將降低24%,表明H型高血壓是腦卒中的高危因子[13]。同樣地,一項(xiàng)前瞻性研究顯示,合并HHcy的患者較單純高血壓病患者可使冠心病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)顯著增加33%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)[14]。鄭延松[15]等調(diào)查了42 251例體檢者的冠心病危險(xiǎn)因素特點(diǎn),將研究對象分為H型高血壓組、單純高血壓組、單純高Hcy組及對照組,其中H型高血壓患者有7 748例,結(jié)果發(fā)現(xiàn),H型高血壓組的年齡、體質(zhì)指數(shù)、低密度脂蛋白膽固醇、三酰甘油、C反應(yīng)蛋白等水平均顯著高于其他3組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),認(rèn)為H型高血壓患者更容易發(fā)生冠心病。王蓓[16]等的研究得出了相似的結(jié)論,該研究表明,當(dāng)HHcy與高血壓共存時(shí),發(fā)生冠心病不良事件的風(fēng)險(xiǎn)會增加10倍之多,且預(yù)后更差。

2.H型高血壓致動脈粥樣硬化的機(jī)制:H型高血壓引發(fā)心腦血管疾病主要與其導(dǎo)致動脈粥樣硬化有關(guān),目前認(rèn)為可能的病理生理機(jī)制有[17-18]:(1)HHcy直接損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞:內(nèi)皮細(xì)胞功能受損被認(rèn)為是冠心病發(fā)病的始動因素,因而內(nèi)皮細(xì)胞的完整性在防止血管病變方面意義重大,H型高血壓患者血Hcy明顯高于正常人,后者是冠心病的易患因素,能造成細(xì)胞毒性損害,破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞功能;(2)HHcy刺激炎性反應(yīng)因子生成:動脈粥樣硬化常伴有炎性細(xì)胞如淋巴細(xì)胞、單核-巨噬細(xì)胞的浸潤,而HHcy可促進(jìn)上述細(xì)胞侵犯血管壁,進(jìn)而分泌大量的炎性因子如白介素-1、腫瘤壞死因子等,造成血管增生病變;(3)HHcy促進(jìn)血栓形成:HHcy能導(dǎo)致血小板黏附性增加,易于聚集,促進(jìn)血管內(nèi)原位血栓形成,堵塞管腔發(fā)生心腦血管意外;(4)HHcy與高血壓協(xié)同作用:HHcy可能與高血壓相互影響,相互作用,共同促進(jìn)血管病變,加重了腦卒中和冠心病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

三、H型高血壓的治療進(jìn)展

H型高血壓導(dǎo)致腦卒中與冠心病主要與HHcy相關(guān),因此,其治療不止在于調(diào)控血壓,更重要的是降低血Hcy水平,從而有利于降低發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

1.補(bǔ)充葉酸:臨床資料顯示,對H型高血壓患者補(bǔ)充適量的葉酸治療后,體內(nèi)血Hcy水平平均下降了25%,且心腦血管事件的總體發(fā)病率可降低18%[19]。晏彪[20]等研究表明,B族維生素治療H型高血壓在預(yù)防冠心病和腦卒中方面療效顯著,長期補(bǔ)充一定量的葉酸可使血Hcy水平較基線值下降20%左右,能較好改善冠心病和腦卒中的預(yù)后,減少死亡風(fēng)險(xiǎn),患者獲益更大。翟哲民[21]觀察葉酸片對于治療H型高血壓患者的臨床療效,選取 H型高血壓患者68例隨機(jī)分為對照組與觀察組各34例,對照組給予常規(guī)治療,觀察組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上每日給予葉酸片0.8 mg進(jìn)行治療,療程12周,對臨床療效進(jìn)行回顧性比較分析,結(jié)果顯示,觀察組患者治療前后血Hcy及血壓值降低程度均顯著優(yōu)于對照組(P<0.05),而經(jīng)隨訪后發(fā)現(xiàn),觀察組患者心腦血管事件發(fā)生率顯著低于對照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),表明采用葉酸片治療H型高血壓能夠在顯著降低血漿Hcy的同時(shí)進(jìn)一步調(diào)控血壓。

2.依那普利聯(lián)合葉酸:一項(xiàng)最新的臨床研究發(fā)現(xiàn),ACEI類降壓藥不僅可以降壓,一定程度上還能降低血漿Hcy水平,其與葉酸在預(yù)防心腦血管事件發(fā)生上具有協(xié)同作用[22]。有研究表明,依那普利聯(lián)合葉酸治療H型高血壓患者中,其發(fā)生腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)下降了約25%,從而為臨床上采用依那普利聯(lián)合葉酸防治H型高血壓提供了參考[23]。魏新旺[24]觀察依那普利葉酸片復(fù)方制劑治療H型高血壓的臨床效果,將69例H 型高血壓患者分成觀察組和對照組,分別給予依那普利葉酸和依那普利治療,結(jié)果顯示,治療前后觀察組血Hcy水平下降幅度顯著高于對照組 (P<0.01),而降壓效果提升了22%(P<0.01),且觀察組心腦血管疾病發(fā)生率為8.6%,顯著低于對照組的17.6%(P<0.01),差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,該研究表明依那普利葉酸片治療H型高血壓有利于降低心腦血管事件的發(fā)生,改善患者的預(yù)后。

3.中醫(yī)藥治療:有研究[25-26]發(fā)現(xiàn),一些中藥成分提取物如大蒜素、葛根素等可以降低血Hcy水平,且具有降低血黏度、抗血小板聚集、抗自由基氧化、保護(hù)血管內(nèi)皮功能、防止心腦血管疾病發(fā)生的功效,中藥制劑黃連溫膽湯、半夏白術(shù)天麻湯等不僅能降壓,還能降低血Hcy濃度,適宜H型高血壓患者服用。

4.其他:HHcy的發(fā)生與遺傳基因密不可分,尤其是MTHFR基因多態(tài)性是造成Hcy代謝異常的重要原因,因此,未來采取一定方法針對代謝酶的調(diào)控進(jìn)行基因靶向治療或許能成為治療H型高血壓的新手段[27]。

四、小結(jié)

H型高血壓是指合并有血Hcy水平>10 μmol/L的原發(fā)性高血壓,是近年來誘發(fā)心腦血管風(fēng)險(xiǎn)的重要因素。HHcy是腦卒中、冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,能夠損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞,促進(jìn)血小板黏附性和聚集,形成血栓導(dǎo)致心腦血管意外。H型高血壓的治療重點(diǎn)是降低血Hcy水平,預(yù)防腦卒中和冠心病的發(fā)生。葉酸片是治療H型高血壓效果確切的藥物,而復(fù)方降壓藥依那普利葉酸片能明顯降低不良事件的風(fēng)險(xiǎn),改善患者預(yù)后。H型高血壓對血管的危害性較大,需進(jìn)一步研究防治措施,便于提高患者的生命質(zhì)量。

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