朱彥蓉 張代民 陳紹良 葉鵬

綜 述

鈣激活鉀通道與冠脈支架內(nèi)新生動脈粥樣硬化機制

朱彥蓉 張代民 陳紹良 葉鵬

冠狀動脈疾??；支架內(nèi)新生動脈粥樣硬化；巨噬細(xì)胞；鈣激活鉀通道；經(jīng)皮冠狀動脈支架置入術(shù)

冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┦俏：θ祟惤】档膰?yán)重心血管疾病之一。經(jīng)皮冠狀動脈支架植入術(shù)（PCI）已經(jīng)成為治療冠心病的常規(guī)手段。支架生物工程技術(shù)的飛速發(fā)展，支架結(jié)構(gòu)、生產(chǎn)工藝、藥物載體及涂層藥物等工藝改進(jìn)[1-4]，提高了支架植入術(shù)臨床冠心病介入治療的療效。相比再狹窄率高達(dá)50%的經(jīng)皮冠脈成形術(shù)（PTCA）[5]，裸金屬支架（BMS）及藥物涂層支架（DES）再狹窄率大幅下降；但10%～20%的支架內(nèi)再狹窄（in-stent restenosis，ISR）率及晚期支架血栓（LST）仍是制約DES植入術(shù)后臨床效果的重要因素[6,7]。支架內(nèi)再狹窄及晚期支架內(nèi)血栓可致患者再次發(fā)生包括心絞痛、急性心肌梗死，甚至心源性猝死等主要心血管不良事件（MACE），是目前冠心病介入支架治療后面臨的嚴(yán)峻問題。本文就鈣激活鉀通道與冠脈介入治療支架內(nèi)再狹窄的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 支架內(nèi)新生動脈粥樣硬化

支架內(nèi)新生動脈粥樣硬化（in-stent neoatherosclerosis，ISNA）是具有或不具有壞死核心的新生內(nèi)膜內(nèi)富含脂質(zhì)的泡沫巨噬細(xì)胞簇[8]。DES及BMS植入后，血管內(nèi)超聲（IVUS）發(fā)現(xiàn)新生內(nèi)膜增殖、鈣化及壞死，且支架植入時間越長，新生內(nèi)膜中壞死及鈣化的成分越多[9]。分辨率達(dá)到微米水平的光學(xué)干涉斷層成像（OCT）技術(shù)證據(jù)及尸檢結(jié)果顯示，ISNA是DES植入后支架內(nèi)再狹窄及晚期支架內(nèi)血栓的重要原因[7,10-13]，即支架治療失敗的共同路徑。

2 內(nèi)膜損傷所致炎癥反應(yīng)與支架內(nèi)再狹窄

對于動脈粥樣斑塊旋切術(shù)患者，斑塊中巨噬細(xì)胞浸潤及血液中單核細(xì)胞活化狀態(tài)與再狹窄相關(guān)[14]。病理發(fā)現(xiàn)大量的炎癥細(xì)胞聚集在斑塊內(nèi)，主要是巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞[11]；在兔、豬球囊損傷模型中，早期單核細(xì)胞從管腔浸潤至血管損傷局部血栓內(nèi)[15]。DES植入時血管內(nèi)膜在球囊及支架作用下遭受破壞，觸發(fā)損傷修復(fù)急性炎癥反應(yīng)[16]；斑塊擠破后釋放大量組織因子，激活凝血酶，進(jìn)而激活血小板并釋放大量活性物質(zhì)及炎性因子，中性粒細(xì)胞及單核細(xì)胞游走并浸潤于內(nèi)膜下形成巨噬細(xì)胞。以巨噬細(xì)胞為主導(dǎo)的炎癥反應(yīng)促進(jìn)中膜平滑肌細(xì)胞遷移，同時損傷處的血栓為平滑肌細(xì)胞增殖提供了一個可吸收的載體[15]。DES誘發(fā)靶病變血管慢性而持續(xù)的炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致靶病變以“再內(nèi)皮化延遲”為特點“愈合延遲”[7,17]。

ISNA不但與支架植入處的炎癥反應(yīng)及損傷血管的“愈合延遲”有關(guān)，而且與血管損傷修復(fù)過程及動脈粥樣硬化過程密切相關(guān)。損傷修復(fù)過程及動脈粥樣硬化過程是個炎癥過程。巨噬細(xì)胞及遷移的中膜平滑肌細(xì)胞開啟了吞噬過程的關(guān)鍵步驟[18]，巨噬細(xì)胞在炎癥因子的作用下，上調(diào)清道夫受體，大量吞噬支架下原有聚集的脂質(zhì)成分，快速誘發(fā)泡沫細(xì)胞的形成、凋亡、壞死及崩解，形成新的脂核。支架涂層上的藥物釋放完后，對平滑肌細(xì)胞增殖的抑制作用逐漸消失，加之DES結(jié)構(gòu)持續(xù)的慢性炎癥反應(yīng)，共同作用刺激平滑肌細(xì)胞過度增殖，并合成大量的細(xì)胞外基質(zhì)，使內(nèi)膜發(fā)生重構(gòu)[19]。DES支架植入1個月至3年內(nèi)累計有約1/3支架內(nèi)病變階段發(fā)生ISNA，甚至早在DES植入后4個月就出現(xiàn)了ISNA，且一半以上的粥樣斑塊內(nèi)可以發(fā)現(xiàn)泡沫巨噬細(xì)胞簇[11,18]，經(jīng)皮介入治療后，新生內(nèi)膜處的炎癥細(xì)胞量增加2.4倍[20]。因此，炎癥反應(yīng)貫穿于支架植入后損傷修復(fù)整個過程，是ISNA形成關(guān)鍵因素。

3 KCa通道與巨噬細(xì)胞

鈣激活鉀通道（KCa channel）屬于化學(xué)門控型的鉀通道家族成員之一。其門控行為受細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度和膜電位的控制，按電導(dǎo)大小分為小電導(dǎo)、中電導(dǎo)和大電導(dǎo)3個亞型。KCa3.1屬于中電導(dǎo)型鈣激活鉀通道，在可興奮細(xì)胞及非可興奮細(xì)胞膜上都有分布[21]。TRAM-34為其特異性阻斷劑[22]。KCa3.1參與細(xì)胞分泌、細(xì)胞周期調(diào)控、細(xì)胞遷移和增殖等多種生理活動[21]。

免疫細(xì)胞中，KCa3.1的主要功能是通過調(diào)節(jié)膜電位及鈣信號來調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的激活、增殖等許多鈣依賴性的生理活動。KCa3.1通道對于T淋巴細(xì)胞的激活和增殖有重要作用，參與T細(xì)胞膜復(fù)極化、胞內(nèi)鈣信號調(diào)節(jié)、T淋巴細(xì)胞活化和凋亡等一系列重要的生理過程[23-25]。Nicolaou等[26]報道，在T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的免疫突觸形成中，KCa3.1與巨噬細(xì)胞的吞噬活動及隨后抗原呈遞行為有關(guān)。KCa3.1選擇性阻斷劑TRAM-34對膠原蛋白抗體誘導(dǎo)的風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎有治療作用[25]。KCa3.1通道也分布肥大細(xì)胞[27]和巨噬細(xì)胞[28]，KCa3.1對巨噬細(xì)胞的遷移活動起重要作用受到了免疫學(xué)界的關(guān)注[29]。KCa3.1通道通過維持膜的復(fù)極化電位來調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)的鈣離子流動，進(jìn)而影響細(xì)胞的激活和增殖，其阻斷劑作為可能的免疫抑制的靶點，有望治療多種自身免疫缺陷病[27,28,30,31]。

4 展望

KCa3.1調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞吞噬功能。但KCa3.1如何發(fā)揮調(diào)節(jié)作用，對支架內(nèi)新生動脈粥樣斑塊形成機制研究還有待進(jìn)一步深入探討。這將有助于人們更好地認(rèn)識支架內(nèi)再狹窄的機制，對指導(dǎo)篩選支架內(nèi)狹窄治療的新靶點具有重要的理論意義和實用價值。

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Coronary artery disease；In-stent neoatherosclerosis；Macrophage；Calcium activated potassium channel；Percutaneous coronary intervention

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1672-5301（2017）11-0961-03

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張代民，E-mail：daiminzh@126.com

2017-06-02）