吳霜 高靜

炎性因子水平在失眠療效評(píng)價(jià)中的應(yīng)用思考

吳霜 高靜

基于炎性因子在睡眠生理性調(diào)節(jié)中的重要作用，圍繞與睡眠有關(guān)的主要炎性因子，闡述其對(duì)睡眠的影響及調(diào)節(jié)機(jī)制，從而探討炎性因子水平在失眠療效評(píng)價(jià)中的應(yīng)用意義。

失眠；炎性因子；療效評(píng)價(jià)

失眠是最常見的睡眠障礙，中國(guó)睡眠研究會(huì)公布的最新睡眠調(diào)查結(jié)果顯示，中國(guó)成年人失眠發(fā)生率高達(dá)38.2%。據(jù)報(bào)道[1]，失眠是影響人們身心健康、生活質(zhì)量和工作效率的首要問題。長(zhǎng)期慢性失眠還將導(dǎo)致免疫系統(tǒng)功能減弱、記憶力下降、認(rèn)知功能下降等諸多問題[2]，給社會(huì)造成了巨大的經(jīng)濟(jì)和醫(yī)療負(fù)擔(dān)[3]。隨著醫(yī)學(xué)界對(duì)失眠的廣泛關(guān)注，人們?cè)絹碓蕉嗟陌涯抗馔断蚴吲c炎性反應(yīng)、終末器官發(fā)病率的關(guān)系，尤其是在神經(jīng)認(rèn)知、新陳代謝、心血管疾病及其并發(fā)癥等方面[4]。目前為止，已有大量研究證實(shí)睡眠與炎性因子之間的緊密關(guān)系，但是通過炎性標(biāo)志物對(duì)失眠與炎性反應(yīng)水平的評(píng)估還非常匱乏[5-6]。因而本文將重點(diǎn)闡述炎性因子水平在失眠療效評(píng)價(jià)中的重要意義。

1 炎性因子與睡眠的關(guān)系

研究表明，睡眠與免疫系統(tǒng)間存在著雙向聯(lián)系，即免疫系統(tǒng)的激活可改變睡眠，而睡眠不足也會(huì)對(duì)免疫系統(tǒng)造成影響[7]，炎性因子則是這種雙向作用中至關(guān)重要的介質(zhì)[8]。炎性因子參與機(jī)體的多種生理病理過程，具有廣泛的生物學(xué)效應(yīng)，其不但是人體重要的免疫調(diào)節(jié)因子，且對(duì)中樞神經(jīng)有著廣泛的調(diào)節(jié)作用[9]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，將小鼠剝奪一周睡眠后，小鼠可因免疫功能受損而導(dǎo)致感染死亡[10]。而人體在感染的初期常常會(huì)出現(xiàn)嗜睡、全身無力等癥狀，這種在睡眠上的改變則認(rèn)為是病原體刺激免疫系統(tǒng)而引發(fā)的適應(yīng)性反應(yīng)[11]。除此之外，研究發(fā)現(xiàn)，人體免疫系統(tǒng)隨著睡眠覺醒周期而發(fā)生著改變，免疫細(xì)胞通常在傍晚的時(shí)候活躍，而在早上的時(shí)候減弱，其中炎性因子水平的晝夜節(jié)律變化與睡眠覺醒周期的變化相一致，這一結(jié)果更有利的說明了炎性因子在睡眠調(diào)節(jié)中的重要作用[12]。

2 與睡眠相關(guān)的主要炎性因子

2.1 腫瘤壞死因子(TNF) TNF主要包括TNF-α和TNF-β兩類，前者主要由巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，而后者主要由淋巴細(xì)胞產(chǎn)生，兩者氨基酸序列不同但生物學(xué)作用相似，其中TNF-α生物學(xué)活性更為活躍。研究發(fā)現(xiàn)[13]，機(jī)體內(nèi)TNF水平呈晝夜節(jié)律變化，即通常在入睡前達(dá)到峰值，而在日間處于較低水平。此外，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明[14]，在兔腦室和靜脈注入TNF-α?xí)r可延長(zhǎng)非快速動(dòng)眼(NREM)睡眠，而使用TNF抗體或可溶性TNF受體等抑制TNF作用，將縮短動(dòng)物自發(fā)性睡眠或睡眠剝奪后的睡眠回升。TNF促進(jìn)睡眠的機(jī)制，考慮與其增加了腦內(nèi)5-羥色胺(5-HT)的合成及其代謝產(chǎn)物5-羥吲哚乙酸(5-HIAA)的含量有關(guān)，同時(shí)在中樞可能存在免疫增強(qiáng)-TNF增多-5-HT更新率增加慢波睡眠(-SWS)途徑[15]。

2.2 白細(xì)胞介素-1(IL-1) IL-1具有廣泛的生物學(xué)活性，其不僅參與機(jī)體免疫反應(yīng)，在生理狀態(tài)還能調(diào)節(jié)睡眠、大腦發(fā)育、胃腸道功能及內(nèi)分泌等。研究證實(shí)[16]，IL-1是一種促睡眠因子，人體血漿IL-1在睡眠啟動(dòng)時(shí)達(dá)到峰值，強(qiáng)制禁睡后血漿IL-1水平升高，接受IL-1治療的病人則出現(xiàn)嗜睡、發(fā)熱等癥狀。有報(bào)道[17]認(rèn)為IL-1的促睡眠作用可能是通過對(duì)前列腺素(PG)、神經(jīng)遞質(zhì)、其他炎性因子及下丘腦-垂體-內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響而達(dá)到促進(jìn)SWS的作用。另外，免疫組化和電生理方面的研究證實(shí)[18]，IL-1可通過抑制促進(jìn)覺醒的神經(jīng)核團(tuán)而發(fā)揮促進(jìn)NREM睡眠的作用。但是有學(xué)者發(fā)現(xiàn)[19]，低劑量的IL-1可以促進(jìn)睡眠，而高劑量則可抑制睡眠，IL-1可能是疾病的原因也可能是疾病的結(jié)果。

2.3 白細(xì)胞介素-2(IL-2) IL-2主要由活化的T細(xì)胞產(chǎn)生并具有廣泛的生物學(xué)活性，其與不同受體結(jié)合所產(chǎn)生的生物學(xué)效應(yīng)不盡相同[20]。IL-2的主要生理功能是促進(jìn)炎癥細(xì)胞的增殖反應(yīng)，在炎性反應(yīng)中有著重要的作用。慢性失眠常引起機(jī)體炎性反應(yīng)及免疫功能的變化，從而改變機(jī)體炎性因子的分泌水平而對(duì)失眠產(chǎn)生重要的調(diào)控作用[21]。同時(shí)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明[22]，給兔藍(lán)斑注射外源性IL-2可導(dǎo)致NREM睡眠的延長(zhǎng)，由此可以推斷外源性IL-2可對(duì)睡眠起到調(diào)節(jié)作用。但是IL-2與睡眠之間的關(guān)系還有待進(jìn)一步研究。

2.4 白細(xì)胞介素-6(IL-6) IL-6主要由單核細(xì)胞分泌產(chǎn)生，可參與機(jī)體內(nèi)多種反應(yīng)，如應(yīng)激反應(yīng)、免疫應(yīng)答反應(yīng)、造血過程等。在生理情況下，Hogan[23]發(fā)現(xiàn)，IL-6參與睡眠調(diào)節(jié)的作用與劑量有關(guān)，將有效劑量人工合成的IL-6(100 ng和500 ng)注入大鼠腦室將顯著延長(zhǎng)NREM睡眠，而低劑量IL-6(50 ng)則無影響。在病理情況下，研究發(fā)現(xiàn)[24]，慢性失眠、急性或慢性睡眠剝奪、慢性痛癥、心理應(yīng)激等情況均可導(dǎo)致體內(nèi)IL-6分泌水平的增高。對(duì)于失眠而言，夜晚睡眠不足或是白天睡眠過多，機(jī)體內(nèi)血循環(huán)的IL-6水平較高，且睡眠質(zhì)量越差、睡眠時(shí)間越少，血清中IL-6水平越高[25]。由此可見，IL-6水平的高低與睡眠有著密切的關(guān)系。

2.5 核轉(zhuǎn)錄因子(NF-B) NF-B為一個(gè)轉(zhuǎn)錄因子蛋白家族成員，通過多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑介導(dǎo)炎癥反應(yīng)、免疫應(yīng)答、氧化應(yīng)激等病理生理過程，尤其對(duì)免疫反應(yīng)早期和炎癥反應(yīng)階段的諸多細(xì)胞因子如TNF、IL-1等的調(diào)節(jié)起到重要作用。NF-B在炎性因子參與的睡眠覺醒行為調(diào)節(jié)中起著十分重要的作用。Kubota等[26]在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中證實(shí)，抑制NF-B將減少自發(fā)性NREM睡眠的出現(xiàn)，并且會(huì)減弱IL-1對(duì)NREM睡眠的促進(jìn)作用。王志偉等[27]研究發(fā)現(xiàn)，睡眠缺失導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)NF-B水平升高，且與血清炎性因子水平呈正相關(guān)，這一結(jié)果可能是急性精神應(yīng)激導(dǎo)致去甲腎上腺素水平增高，從而導(dǎo)致炎性標(biāo)志物釋放入血，同時(shí)也激活NF-B。NF-B與炎性因子的相互作用相當(dāng)于形成了一個(gè)正反饋環(huán)路，促睡眠信號(hào)在該機(jī)制下得到更好的放大[28]。

3 炎性因子水平在失眠療效評(píng)價(jià)中的研究現(xiàn)狀及思考

隨著生活節(jié)奏的加快，社會(huì)壓力的增大，失眠發(fā)病率逐年增高。長(zhǎng)期慢性失眠不僅影響患者夜間睡眠和日間狀態(tài)，還可能成為抑郁癥、心血管疾病及糖尿病等的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[29]。目前，中西醫(yī)針對(duì)失眠及其并發(fā)癥方面的研究較多，如何客觀、全面的評(píng)價(jià)其療效顯得尤為重要。炎性因子是睡眠的重要調(diào)節(jié)因子之一[30]，大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已證實(shí)其與睡眠的密切關(guān)系，因此，炎性因子水平的評(píng)估在失眠的療效評(píng)價(jià)中有著重要意義。李紅等[31]研究發(fā)現(xiàn)，低劑量的IL-1、TNF可促進(jìn)睡眠，從而改善肝郁所致的睡眠節(jié)律紊亂，而長(zhǎng)期的肝郁心理應(yīng)激使得IL-1、TNF持續(xù)升高而抑制睡眠。劉振華等[32]指出，采用調(diào)營(yíng)養(yǎng)心湯治療亞健康失眠可有效抑制患者血清NF-B、IL-2、IL-6的高表達(dá)水平，顯著提高臨床療效。張祖煌等[33]在針灸治療失眠患者的研究中觀察到，針灸治療后IL-6和TNF水平較治療前顯著降低。由此可見，炎性因子水平在失眠治療前后有著顯著變化。

綜上所述，炎性因子參與機(jī)體睡眠的調(diào)節(jié)已通過大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)得到證實(shí)，盡管已有研究對(duì)失眠患者治療前后的炎性因子水平進(jìn)行觀察和評(píng)估，但是炎性因子水平高低與失眠嚴(yán)重程度的關(guān)系、對(duì)失眠預(yù)后的影響等還需要更多的臨床試驗(yàn)以達(dá)到量化的評(píng)判，具體機(jī)制還有待進(jìn)一步探討。

[1]Morin CM，Belanger L，LeBlanc M，et al.The natural history of insomnia：a population-based 3-year longitudinal study[J].Arch Intern Med，2009，169(5)：447-453．

[2]Knutsson A.Health disorders of shift workers[J].Occup Med(Lond)，2003，53(2)：103-108．

[3]Vincent N，Walsh K，Lewycky S.Determinants of success for computerized cognitive behavior therapy：examination of an insomnia program[J].Behav Sleep Med，2013，11(5)：328-342.

[4]Hurtado-Alvarado G，Pavón L，Castillo-García SA，et al.Sleep loss as a factor to induce cellular and molecular inflammatory variations[J].Clinical and Developmental Immunology，2013，32(2)：210-214．

[5]Vgontzas AN，Zoumakis M，Papanicolaou DA，et al.Chronic insomnia is associated with a shift of interleukin-6 and tumor necrosis factor secretion from nighttime to daytime[J].Metabolism，2002，51(7)：887-892．

[6]Burgos I，Richter L，Klein T，et al.Increased nocturnal interleukin-6 excretion in patients with primary insomnia：a pilot study[J].Brain Behav Immun，2006，20(3)：246-253.

[7]Opp MR．Sleep and psychoneuroimmunology[J].Immunol Allergy Clin North Am，2009，29(2)：295-307.

[8]Opp MR.Cytokines and sleep[J].Sleep Med Rev，2005，9(5)：355-364.

[9]Ubogu EE，Cossoy MB，Ransohoff RM.The expression and function of chemokines involved in CNS inflammation.Trends Pharmacol Sci，2006，27(1)：48-55.

[10]Besedovsky L，Lange T，Born J.Sleep and immune function[J].Pflugers Arch，2012，463(1)：121-137.

[11]Dantzer R，O Connor JC，F(xiàn)reund GG，et al.From inflammation to sickness and depression：when the immune system subjugates the brain[J].Nat Rev Neurosci，2008，9(1)：46-56.

[12]Redwine L，Dang J，Irwin M.Cellular adhesion molecule expression，nocturnal sleep and partial sleep deprivation[J].Brain Behav Immun，2004(18)：333-340.

[13]陳睿，趙忠新.IL-1β及TNF-α對(duì)非快速眼球運(yùn)動(dòng)睡眠的影響及其調(diào)節(jié)機(jī)制[J].解放軍醫(yī)學(xué)雜志，2010，35(8)：1032-1034．

[14]Shoham S，Levitz SM.The immune response to fungal infections[J].Br J Haematol，2005，129(5)：569-582.

[15]宋媛，趙倉(cāng)煥，任莉.不同穴位處分麥粒灸對(duì)失眠大鼠下丘腦細(xì)胞因子IL-1β、TNF-α、IL-6含量的影響[J].中國(guó)中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志，2009，15(4)：304-305.

[16]Dinarello CA.Interleukin-1 and interleukin-1 antagonism[J].Blood，1991，77(8)：1627-1652.

[18]Baker FC，Shah S，Stewart D，et al.Interleukin 1 beta enhances nonrapid eye movement sleep and increases c-Fos protein expression in the median preoptic nucleus of the hypothalamus[J].Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol，2005，288(4)：9998-1005.

[19]Manfridi A，Brambilla D，Bianchi S，et al.Interleukin-1 beta enhances non-rapid eye movement sleep when microinjected into the dorsal raphe nucleus and inhibits serotonergic neurons in vitro[J].Eur J Neurosci，2003，18(5)：1041-1049.

[20]Palesh OG，Roscoe JA，Mustian KM，et al.Prevalence，demographics，and psychological associations of sleep disruption in patients with cancer：University of Rochester Cancer Center-Community Clinical Oncology Program[J].J Clin Oncol，2010，28(2)：292-298.

[21]Prather AA，Vogelzangs N，Penninx BW.Sleep duration，insomnia and markers of systemic inflammation：results from the Netherlands study of depression and anxiety(NESDA)[J].J Psychiatr Res，2015，(60)：95-102.

[22]Della Gioia N，Hannestad J.A critical review of human endotoxin administration as an experimental paradigm of depression[J].Neurosci Biobehav Rev，2010，34(1)：130-143.

[23]Hogan D.Interleukin-6 alters sleep of rats[J].Neuro immunol，2003，137(2)：59-66.

[24]李利華，庫寶善.慢波睡眠的激素與細(xì)胞因子調(diào)節(jié)[J].生理科學(xué)進(jìn)展，2000，31(1)：30-34.

[25]Vgontzas AN，Zoumakis M，Papanicolaou DA，et al.Chronic insomnia is associated with a shift interleukin-6 and tumor necrosis factor secretion from nighttime to daytime[J].Metabolism，2002，51(7)：887-892.

[26]Kubota T，Kushikata T，F(xiàn)ang J，et al.Nuclear factor-kappaB inhibitor peptide inhibits spontaneous and interleukin-1 beta induced sleep[J].Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol，2000，279(2)：404-413.

[27]王志偉，汪青松.原發(fā)性失眠患者血清炎性因子水平，PBMC中NF-B表達(dá)、外周血免疫細(xì)胞計(jì)數(shù)變化及意義[J].山東醫(yī)藥，2015，55(23)：8-11.

[28]黃艷.原發(fā)性失眠患者記憶和TNF-α改變[D].安徽：安徽醫(yī)科大學(xué)，2013.

[29]趙娜，胡萬華，袁拯忠，等.亞健康失眠陰虛火旺證與心脾兩虛證癥狀構(gòu)成分析[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志，2011，31(4)：500-503.

[30]Gamaldo CE，Shaikh AK，Mcarthur JC.The sleep-immunity relationship[J].Neurol Clin，2012，30(4)：1313-1343.

[31]李紅，陳瑩，郭麗華.圍絕經(jīng)期非器質(zhì)性失眠婦女肝郁證素與白細(xì)胞介素1β、腫瘤壞死因子-α的相關(guān)性[J].中醫(yī)雜志，2016，57(7)：584-587.

[32]劉振華，王世軍.調(diào)營(yíng)養(yǎng)心湯治療亞健康失眠及對(duì)血清核轉(zhuǎn)錄因子-κB，炎癥因子的作用研究[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2016，22(6)：177-180．

[33]張祖煌，劉振華.針灸治療失眠患者臨床療效觀察及對(duì)炎癥因子水平的影響[J].陜西中醫(yī)，2015，36(10)：1420-1422．

Based on the important role of inflammatory factors in physiological regulation of insomnia，the paper focuses on the main inflammatory factors related to insomnia，elaborates the influence on insomnia and the regulatory mechanism，thus to explore the applicable significance of inflammatory factor level in therapeutic evaluation of insomnia.

Insomnia；Inflammatory factor；Therapeutic evaluation

2016-07-04)

1005-619X(2017)01-0027-04

10.13517/j.cnki.ccm.2017.01.010

611137成都中醫(yī)藥大學(xué)護(hù)理學(xué)院

高靜