周瑩 鄒琳（共同第一作者） 李鐵巖 費(fèi)青青 張?jiān)妈?吳晶嘉 丁婷 戚晨雯 李騰騰

藥物與臨床

利用MRI Tagging分析β受體阻滯劑對左室心肌運(yùn)動(dòng)的影響

周瑩 鄒琳（共同第一作者） 李鐵巖 費(fèi)青青 張?jiān)妈?吳晶嘉 丁婷 戚晨雯 李騰騰

目的 探討不同劑量β受體阻滯劑對左室心肌運(yùn)動(dòng)特征的影響及其作用機(jī)制。方法 13名志愿者注射不同劑量的短效β受體阻滯劑Esmolol，每個(gè)注射劑量起效4 min后利用MRI Tagging對左室心肌圓周向收縮運(yùn)動(dòng)、放射向收縮運(yùn)動(dòng)及長軸收縮運(yùn)動(dòng)進(jìn)行磁化標(biāo)記追蹤，對獲得的心肌運(yùn)動(dòng)結(jié)果進(jìn)行心肌最大收縮程度、達(dá)到最大收縮時(shí)間、收縮速度及心肌做功分析。結(jié)果注射小劑量Esmolol（5～25 μg·kg-1·min-1）時(shí)，心肌運(yùn)動(dòng)程度增加，所需時(shí)間縮短，心肌做功增加；而當(dāng)劑量增加至50～150 μg·kg-1·min-1時(shí)，心肌運(yùn)動(dòng)明顯較未用藥時(shí)減弱，可以看到β受體阻滯劑Esmolol的負(fù)性肌力作用開始顯現(xiàn)。結(jié)論 小劑量β受體阻滯劑與大劑量相比，更易對心肌運(yùn)動(dòng)產(chǎn)生正性肌力作用，這可能與不同種類心肌細(xì)胞表面β受體分布差異有關(guān)。

心肌細(xì)胞； β受體阻滯劑； MRI標(biāo)記

心力衰竭是一種主要致死性疾病。β受體阻滯劑（β-blocker）作為一種使心衰患者長期獲益的藥物，可以改善患者左室功能、延緩心衰發(fā)展、減少住院時(shí)間、增加患者生存率[1]。目前國際上已經(jīng)把β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素受體阻滯劑（ARB）作為心衰治療的標(biāo)準(zhǔn)用藥。β受體阻滯劑的主要作用是降低心率、延長心室舒張期心肌的血液灌注。但是由于β受體阻滯劑本身存在劑量相關(guān)的負(fù)性肌力作用，在使用過程中仍需進(jìn)行觀察隨訪以減少其副作用[2]。因此，理想的β受體阻滯劑的使用劑量應(yīng)該在降低心率的同時(shí)盡量避免負(fù)性肌力作用。

心力衰竭的一個(gè)特點(diǎn)就是心室結(jié)構(gòu)的重構(gòu)，沿短軸排列透壁心肌細(xì)胞增多，而沿長軸螺旋角度的心肌細(xì)胞減少[3]。我們可以假設(shè)沿短軸排列的透壁心肌細(xì)胞對于β受體阻滯劑更敏感，這樣在注射β受體阻滯劑的過程中，由透壁心肌細(xì)胞產(chǎn)生的拮抗心室收縮的力首先被抑制，心室肌在長軸和圓周方向的收縮則相對增強(qiáng)。為了驗(yàn)證假設(shè)，找到理想化的β受體阻滯劑使用劑量，我們采用MRI 3D Tagging技術(shù)對不同劑量β受體阻滯劑對心室運(yùn)動(dòng)特性的影響進(jìn)行分析。

1 對象與方法

1.1 研究對象 13名健康志愿者參與此項(xiàng)研究，其中包括6名男性7名女性，平均年齡36歲（29～41歲）。在試驗(yàn)前對所有人的既往疾病史及目前的健康狀態(tài)進(jìn)行檢查，確保試驗(yàn)過程中志愿者的安全。此外，在整個(gè)試驗(yàn)過程中實(shí)時(shí)監(jiān)測志愿者的生命體征，包括心率、血氧飽和度（SpO2）、心電圖等，每隔3 min進(jìn)行無創(chuàng)血壓監(jiān)測。此項(xiàng)研究被同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院倫理委員會(huì)及同濟(jì)大學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)及監(jiān)督，嚴(yán)格按照臨床醫(yī)療研究指南進(jìn)行。

1.2 MRI數(shù)據(jù)采集 試驗(yàn)采用3.0T MRI（R2.5.3，Achieva，Philips Medical Systems，Best，the Netherlands），三維互補(bǔ)空間調(diào)制磁化（complementary spatial modulation of magnetization，CSPAMM）技術(shù)[4]，在3個(gè)垂直方向獲取MRI Tagging的容量數(shù)據(jù)集。試驗(yàn)過程中志愿者取仰臥位，采集基線數(shù)據(jù)后（未注射藥物），靜脈注射短效β受體阻滯劑Esmolol，分6 個(gè)劑量組，即 5、10、25、50、100、150 μg·kg-1·min-1，每個(gè)劑量組注射時(shí)間12～13 min，注射結(jié)束后4 min開始MRI掃描。每個(gè)劑量我們都可以獲得一組完整的7 mm網(wǎng)格間距的三維MRI Tagging左室運(yùn)動(dòng)數(shù)據(jù)。

1.3 數(shù)據(jù)分析 利用TagTrack（Versions 1.5.2 and 1.5.0，GyroTools，Zurich，Switzerland）對采集到的MRI圖像進(jìn)行心肌運(yùn)動(dòng)的追蹤處理[5]。測量數(shù)據(jù)包括心肌組織在心室短軸上的圓周運(yùn)動(dòng)、放射向運(yùn)動(dòng)及長軸方向的運(yùn)動(dòng)。為了增加數(shù)據(jù)的精確性，在數(shù)據(jù)分析中還引入了諧波相位分析（Harmonic Phase，HARP），這是一種結(jié)合心肌運(yùn)動(dòng)的時(shí)間相位信息追蹤任意心肌組織的方法。

從心尖至心底選取4個(gè)代表性層面分析心肌短軸上的運(yùn)動(dòng)情況，其中每個(gè)代表層面被分成6個(gè)區(qū)，室間隔處為1區(qū)從心尖處順時(shí)針方向標(biāo)記，心肌長軸方向的運(yùn)動(dòng)選取心尖處的一個(gè)層面，同時(shí)在分析心肌運(yùn)動(dòng)時(shí)將每個(gè)心動(dòng)周期劃分為24個(gè)時(shí)相。進(jìn)行心肌標(biāo)記時(shí)，選取舒張末期圖像在室壁中線處進(jìn)行標(biāo)記，利用HARP自動(dòng)對標(biāo)記好的心肌組織進(jìn)行一個(gè)完整心動(dòng)周期（24個(gè)時(shí)相）的運(yùn)動(dòng)軌跡追蹤。

心肌運(yùn)動(dòng)結(jié)果曲線中，通過曲線的峰值（maximum amplitude，MAX）、達(dá)到峰值時(shí)間（time to maximum amplitude，TTM）、曲線面積（area under curve，AUC）及斜率（upslope，UPS）4 個(gè)方面對 Esmolol影響心肌運(yùn)動(dòng)（圓周運(yùn)動(dòng)、放射向運(yùn)動(dòng)、長軸運(yùn)動(dòng)）進(jìn)行分析（圖1）。其中曲線峰值反映心肌收縮運(yùn)動(dòng)的最大程度；到達(dá)峰值時(shí)間（TTM）代表心肌達(dá)到最大收縮所需時(shí)間；斜率（UPS）代表心肌收縮速度；而曲線面積（AUC）則代表心肌做功。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有心肌三維運(yùn)動(dòng)結(jié)果均用中位數(shù)±四分位數(shù)（box plots）及±s（diamond plots）進(jìn)行顯示，檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異采用Wilcoxon Test檢驗(yàn)，所有數(shù)據(jù)分析均通過SPSS 19（IBM Corporation，Armonk，New York，USA）和 Analyse-it V2.22（Analyse-it Software，Ltd.,Leeds，UK）完成。

2 結(jié)果

所有志愿者都完成了全部藥物劑量的注射。在整個(gè)試驗(yàn)過程中，志愿者的血液動(dòng)力學(xué)及心率平穩(wěn)，圖像的標(biāo)記追蹤在13位志愿者的心肌運(yùn)動(dòng)圖像中完成（圖2）。選取典型的試驗(yàn)結(jié)果分析（圖3、4）可以看到，當(dāng)給予 5、10、25 μg·kg-1·min-1三個(gè)小劑量Esmolol時(shí)，曲線峰值增大、到達(dá)峰值時(shí)間縮短、收縮斜率增加、心室做功增加、心室收縮功能加強(qiáng)。隨著藥物劑量加大至 50、100、150 μg·kg-1·min-1時(shí)，曲線峰值低于基線（0 μg·kg-1·min-1），收縮時(shí)間延長、收縮速度降低、心臟做功減少。

對13位志愿者試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，可以得到類似的結(jié)果。

2.1 峰值（MAX） 在心肌的圓周運(yùn)動(dòng)、放射向運(yùn)動(dòng)以及長軸運(yùn)動(dòng)中（圖5），當(dāng)劑量從 5增加到25μg·kg-1·min-1時(shí)，峰值中位數(shù)及均值曲線均高于基線（0 μg·kg-1·min-1），心肌最大收縮程度增加；而從 50 μg·kg-1·min-1開始，曲線峰值開始下降。這可以看出，小劑量Esmolol的正性肌力效力高于大劑量。

2.2 到達(dá)峰值時(shí)間（TTM） 心肌運(yùn)動(dòng)至最大程度所需時(shí)間也可以看到類似的結(jié)果（圖6），當(dāng)給予小劑量Esmolol時(shí)，心肌收縮至最大程度的時(shí)間變短；而隨著劑量加大，收縮時(shí)間延長。

2.3 曲線下面積（AUC） 曲線下面積代表心肌在一個(gè)心臟周期中所做的功，當(dāng)給予小劑量藥物時(shí)，心肌做功增加，效率提高；而給予大劑量藥物時(shí)心肌做功減弱，收縮效率降低（圖7）。

2.4 斜率（UPS） 在小劑量藥物作用下（圖8），心肌收縮曲線斜率上升、心肌收縮速度加快，而隨著藥物劑量加大心肌收縮速度下降。

3 討論

采用三維MRI Tagging技術(shù)對β受體阻滯劑Esmolol對于心肌機(jī)械運(yùn)動(dòng)的影響進(jìn)行探究。選擇Esmolol作為研究藥物因?yàn)樗且环N心肌選擇性的β1受體阻滯劑，沒有明顯的交感神經(jīng)刺激作用，也沒有血管舒張及β2受體刺激作用。Esmolol的半衰期較短約9 min，藥物擴(kuò)散半衰期約2 min，起效時(shí)間快[6]。此外藥物半衰期短可以縮短每個(gè)劑量組數(shù)據(jù)采集時(shí)間，并且在發(fā)生意外情況時(shí)更易調(diào)控藥物作用，所以Esmolol是一種非常有效和安全的試驗(yàn)用藥。

3.1 CSPAMM和HARP CSPAMM是一種可以減小由于T1相釋放導(dǎo)致磁化標(biāo)記衰減的MRI Tagging技術(shù)，對于透壁方向心肌分辨率高[7]，可以在MRI圖像上區(qū)分心外膜、心肌層及心內(nèi)膜，可以更準(zhǔn)確檢測透壁方向心肌細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)，而普通的心肌MRI Tagging在舒張末期由于T1相的衰減影響成像。盡管CSPAMM理論上需要雙倍采集時(shí)間，然而通過技術(shù)改良，采用分段平面回波成像序列可以在同一個(gè)屏氣時(shí)間內(nèi)完成心室收縮期及舒張期運(yùn)動(dòng)數(shù)據(jù)的采集，這樣每個(gè)劑量組心肌運(yùn)動(dòng)數(shù)據(jù)采集僅需要3次屏氣（每個(gè)運(yùn)動(dòng)方向1次）。

采用HARP技術(shù)進(jìn)行圖像分析可以檢測心肌運(yùn)動(dòng)的微小改變及局部運(yùn)動(dòng)的異常[8]。HARP可以在心臟舒張期對圖像標(biāo)記后自動(dòng)追蹤標(biāo)記心肌在整個(gè)心動(dòng)周期中的運(yùn)動(dòng)情況，減少每個(gè)時(shí)相手工標(biāo)記時(shí)出現(xiàn)的誤差。

3.2 β受體阻滯劑 研究結(jié)果顯示了一個(gè)藥物劑量相關(guān)的左室運(yùn)動(dòng)增強(qiáng)現(xiàn)象。小劑量β受體阻滯劑Esmolol可以增強(qiáng)心肌的圓周運(yùn)動(dòng)、放射向運(yùn)動(dòng)、長軸運(yùn)動(dòng)，這一結(jié)果為未來臨床小劑量應(yīng)用β受體阻滯劑治療提供了參考依據(jù)。Viskin等[9]發(fā)現(xiàn)，90%的出院患者服用β受體阻滯劑的劑量是臨床隨機(jī)試驗(yàn)中有效劑量的一半甚至更低。Wikstrand等[10]發(fā)現(xiàn)，在3個(gè)月的β受體阻滯劑治療期間，大劑量和小劑量藥物使心率降低的程度相似；而3個(gè)月后對患者的血藥濃度檢測發(fā)現(xiàn)，使用小劑量β受體阻滯劑的患者對β受體阻滯劑更敏感。同樣Bristow等[11]也報(bào)道，小到中劑量Metoprolol能夠修復(fù)擴(kuò)張心肌組織中下降的β1受體，從而增強(qiáng)心肌的運(yùn)動(dòng)反應(yīng)。

3.3 心肌結(jié)構(gòu) 在心臟的解剖結(jié)構(gòu)中，心肌細(xì)胞排列在一個(gè)由成纖維細(xì)胞形成的三維膠原網(wǎng)絡(luò)中[12]，心肌細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)方向可以呈短軸運(yùn)動(dòng)（圓周運(yùn)動(dòng)、放射向運(yùn)動(dòng)）和長軸運(yùn)動(dòng)（圖9a）。每個(gè)心肌細(xì)胞的長軸方向可以通過兩個(gè)角度和兩個(gè)平面描述。第一個(gè)角度是沿心臟長軸的螺旋角度（圖9b），心肌細(xì)胞沿心臟長軸螺旋上升或下降排列，與心臟表面成切線方向。第二個(gè)角度是沿心臟短軸的透壁角度（圖9c），部分心肌細(xì)胞從心外膜沿心臟短軸放射狀朝向心內(nèi)膜方向排列。Krehl[13]指出，在健康的心肌層，大部分心肌細(xì)胞呈螺旋方向排列，這些心肌細(xì)胞的排列方向使它們在收縮時(shí)沿短軸圓周方向及長軸方向運(yùn)動(dòng)產(chǎn)生射血力（圖9d），而少量的沿短軸排列透壁心肌細(xì)胞則可以保證左室在收縮期時(shí)形態(tài)的穩(wěn)定[12,14]，同時(shí)產(chǎn)生的拮抗力可以對抗收縮期左室增厚，使左室回復(fù)舒張狀態(tài)（圖9e）[14-16]。

從功能性角度看，心肌壁由大量的螺旋方向心肌細(xì)胞組成，也正是這些細(xì)胞的收縮運(yùn)動(dòng)產(chǎn)生了心室收縮、室壁增厚，完成射血功能。根據(jù)心肌細(xì)胞力學(xué)的測量可以發(fā)現(xiàn)這些螺旋向心肌細(xì)胞群產(chǎn)生一個(gè)可以射血的力，而這個(gè)力在心室收縮程度即將到達(dá)頂點(diǎn)時(shí)逐漸減弱[16]。心臟的組成成分中還有另外一群心肌細(xì)胞，它們的方向沿心外膜至心內(nèi)膜呈一種橫向的或者透壁的方向排列。這一類細(xì)胞在心室收縮早期就已經(jīng)產(chǎn)生了一個(gè)肌緊張信號(hào)，隨著心室收縮期射血期的到來，肌緊張信號(hào)逐漸增強(qiáng)，直至螺旋向心肌細(xì)胞收縮停止，透壁心肌細(xì)胞繼續(xù)收縮以完成心室舒張，恢復(fù)心室正常形態(tài)，它們的收縮拮抗心室收縮過程中室壁增厚，產(chǎn)生與螺旋向心肌細(xì)胞相反的作用。這種螺旋向與透壁心肌細(xì)胞固有的拮抗機(jī)制可以保持正常心臟結(jié)構(gòu)在整個(gè)收縮舒張運(yùn)動(dòng)過程中形態(tài)的穩(wěn)定。但是對于一個(gè)患病的心臟，由于透壁方向心肌細(xì)胞數(shù)量增加打破了心臟自身固有的平衡，從而導(dǎo)致心臟射血功能下降，心室結(jié)構(gòu)改變。

本研究結(jié)果提示，透壁心肌細(xì)胞可能對β受體阻滯劑更加敏感[15]，而心臟對于不同劑量β受體阻滯劑的反應(yīng)不同也可能由于β受體在這兩種心肌細(xì)胞上的分布不同，透壁心肌細(xì)胞上β1受體分布數(shù)量大于螺旋向心肌細(xì)胞。心肌細(xì)胞的鈣平衡和激動(dòng)是通過β受體來調(diào)節(jié)[17]，因此β受體阻滯劑對于鈣離子需求量大的細(xì)胞作用更明顯。由于透壁心肌細(xì)胞收縮時(shí)相比螺旋向心肌細(xì)胞更長，因此對鈣離子的需求高，這就解釋了為什么透壁心肌細(xì)胞表達(dá)更多的β1受體，從而導(dǎo)致應(yīng)用小劑量β1受體阻滯劑時(shí)，透壁心肌細(xì)胞首先被阻滯，從而導(dǎo)致心室收縮拮抗力下降，心室收縮加強(qiáng)[18]。

MRI 3D Tagging檢測β受體阻滯劑對于心肌運(yùn)動(dòng)影響的敏感度和精確度高，它可以在三維層面對局部心肌的運(yùn)動(dòng)情況進(jìn)行詳細(xì)的記錄，是一種無創(chuàng)的臨床心肌功能檢測手段，同樣該技術(shù)也為量化藥物作用效果的研究提供了一個(gè)新的視角。

靜脈注射小劑量β受體阻滯劑Esmolol可以增加心肌收縮力，這也與心肌收縮過程中兩種不同的力來自方向不同種類心肌細(xì)胞相吻合，因此可以推論，小劑量β受體阻滯劑對于增強(qiáng)心肌收縮效果更好，這也為未來臨床應(yīng)用β受體阻滯劑治療心衰等疾病提供科學(xué)依據(jù)。

（本文圖片見后插三、四）

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Effects of incremental beta blocker dosing on myocardial mechanics of the left ventricle：MRI 3D Tagging insight

ZHOU Ying＊，ZOU Lin，LI Tie-yan，et al.＊Department of the ICU of Cardiac Surgery，Shanghai East Hospital，Tongji University，Shanghai 200120，China

LI Tie-yan，E-mail：jolin.lty@163.com

Objective MRI Tagging was applied to detect different effects on myocytes by different doses of β-blocker.Methods 13 healthy volunteers attended this research by MRI tagging during escalated administration of Esmolol.The circumferential，longitudinal and radial myocardial shortening was determined for each dose.The curves were analyzed for peak value，time-to-peak，upslope，and area-under-the-curve.Results At low doses，from 5-25 μg·kg-1·min-1，the peak value increased，while time-to-peak decreased，yielding a steeper upslope.Combining the values revealed a left shift of the curves at low doses when compared to the curve without Esmolol.At doses of 50-150 μg·kg-1·min-1，a right shift with flattening occurred indicating less pronounced shortening as sign of negative inotropy.Conclusion Differences were found in healthy volunteers in the myocardial effects of beta-blockade at low compared to high dosage.It is tempting to speculate that the response to β-blockade could be even more pronounced in patients suffering from ventricular hypertrophy due to the higher prevalence of the transversely intruding cardiomyocytes.MRI tagging is helpful to monitor dosing.

Cardiomyocyte； Beta-blockers； MRI Tagging

中國博士后科學(xué)基金（項(xiàng)目編號(hào)：2014M551458）；同濟(jì)大學(xué)青年優(yōu)秀人才培養(yǎng)行動(dòng)計(jì)劃（項(xiàng)目編號(hào)：2016KJ063）

作者單位：200120 上海市，同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院心外科監(jiān)護(hù)室（周瑩、費(fèi)青青、張?jiān)妈?、吳晶嘉、丁婷、戚晨雯、李騰騰），心外科（李鐵巖）；第二軍醫(yī)大學(xué)附屬公利醫(yī)院內(nèi)分泌科（鄒琳）

李鐵巖，E-mail：jolin.lty@163.com

10.3969/j.issn.1672－5301.2017.09.018

R542.2

A

1672-5301（2017）09-0837-04

2017-04-29）