邢清梅 李莉 汪圓圓

伴有高脂蛋白α血癥的ACS患者采用瑞舒伐他汀鈣和煙酸治療的效果

邢清梅 李莉 汪圓圓

作者單位：273500 山東省鄒城市，鄒城市兗礦集團(tuán)總醫(yī)院心內(nèi)科

目的 探討伴有高脂蛋白α血癥的急性冠脈綜合征（ACS）患者應(yīng)用瑞舒伐他汀鈣和煙酸治療的效果及對(duì)內(nèi)皮功能的影響。方法 選取2015年6月至2016年7月在我院治療的合并高脂蛋白α血癥的ACS患者178例，隨機(jī)分為觀察組（n=80）和對(duì)照組（n=98），觀察組給予瑞舒伐他汀鈣和煙酸治療，對(duì)照組給予瑞舒伐他汀鈣治療，觀察兩組患者治療前后血脂、脂聯(lián)素（APN）、內(nèi)皮祖細(xì)胞（EPCs）及血流介導(dǎo)的內(nèi)皮依賴(lài)性舒張功能（FMD）水平。結(jié)果 兩組治療后3個(gè)月總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白（LDL-C）和Lp（α）均較治療前降低，而高密度脂蛋白（HDL-C）較治療前升高（P＜0.05）；觀察組治療后3個(gè)月TG、LDL-C和Lp（α）明顯低于對(duì)照組，而HDL-C明顯高于對(duì)照組（P＜0.05）。兩組治療后3個(gè)月APN、EPCs及FMD均較治療前升高（P＜0.05）；觀察組治療后3個(gè)月APN、EPCs及FMD分別為（210.40±40.27）μg/L、（0.050±0.002）%和（6.01±0.70）%，明顯高于對(duì)照組，差異比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。結(jié)論 伴有高脂蛋白α血癥的ACS患者應(yīng)用瑞舒伐他汀鈣和煙酸治療有較好的效果，能有效降低脂蛋白（α）水平，改善血管內(nèi)皮功能。

急性冠脈綜合征； 高脂蛋白α血癥； 瑞舒伐他汀鈣； 煙酸； 內(nèi)皮功能

急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）是臨床常見(jiàn)的心血管疾病，致死率很高，分為不穩(wěn)定型心絞痛、急性心肌梗死[1]。冠脈損害嚴(yán)重程度、缺血時(shí)間及先前心肌壞死數(shù)量決定患者的臨床表現(xiàn)和生存質(zhì)量。脂蛋白 α［lipoprotein，Lp（α）］可與LDL結(jié)合，是公認(rèn)的動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[2]。研究發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)后女性冠心病患病風(fēng)險(xiǎn)隨Lp（α）升高可升高接近2倍[3]。他汀類(lèi)藥物具有調(diào)脂、抗炎、內(nèi)皮保護(hù)、穩(wěn)定粥樣斑塊等作用[4,5]。瑞舒伐他汀鈣作為他汀類(lèi)藥物的一類(lèi)可顯著降低LDL的濃度，同時(shí)升高HDL的濃度，被廣泛用于臨床，但是降低Lp（α）的效果不明顯。最早煙酸作為調(diào)脂藥物應(yīng)用于臨床，是目前唯一能有效降低Lp（α）的調(diào)脂藥物，但會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的不良反應(yīng)[6]。大量臨床試驗(yàn)證實(shí)，緩釋煙酸可降低冠狀動(dòng)脈危險(xiǎn)的發(fā)生，并在一定程度上減少總死亡率[7]。有文獻(xiàn)報(bào)道，緩釋煙酸與他汀類(lèi)藥物聯(lián)合應(yīng)用對(duì)于LDL濃度控制良好的患者，血管事件風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生概率未降低，但在伴有高脂蛋白α血癥的ACS患者中緩釋煙酸與他汀類(lèi)藥物聯(lián)合應(yīng)用其效果尚不清楚。本研究將探討伴有Lp（α）血癥的ACS患者聯(lián)合應(yīng)用瑞舒伐他汀鈣和煙酸的治療效果及血管內(nèi)皮功能的變化，為瑞舒伐他汀鈣和煙酸聯(lián)合應(yīng)用治療合并高脂蛋白α血癥的ACS的效果提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 連續(xù)選取2015年6月至2016年7月在我院治療的合并高脂蛋白α血癥的ACS患者178例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①急性心肌梗死診斷符合WHO制定的標(biāo)準(zhǔn)，不穩(wěn)定型心絞痛診斷符合2012年中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病分會(huì)制定的《非ST段抬高ACS診斷和治療指南》；②Lp（α）≥300 mg/L；③患者知情同意并簽署同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并肝腎功能不全、感染、腫瘤、胃潰瘍、純家族高膽固醇血癥等疾??；②有他汀類(lèi)藥物及煙酸治療禁忌證；③嚴(yán)重慢性心力衰竭，NYHA心功能分級(jí)為Ⅲ～Ⅳ級(jí)；④入選前1年內(nèi)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、雌激素、肝素等其他影響他汀及煙酸代謝的藥物超過(guò)3個(gè)月。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者隨機(jī)分為觀察組（n=80）和對(duì)照組（n=98），兩組患者一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表 1。

1.2 治療方法 用藥前指導(dǎo)入選患者合理飲食，空腹8 h以上，肘靜脈抽血取全血5 ml，測(cè)定血液生化指標(biāo)。開(kāi)始用藥：所有患者均于晚飯后30 min口服瑞舒伐他汀10 mg，每天1次；觀察組于早飯后30 min加服煙酸緩釋片500 mg，每天1次，連續(xù)用藥12周，復(fù)查轉(zhuǎn)氨酶及肌酸磷酸激酶，若未超過(guò)正常上限值，則把煙酸緩釋片劑量加大為每天1.0 g[8]。

1.3 檢測(cè)方法

1.3.1 ELISA法檢測(cè)血漿APN濃度的操作方法肝素化抗凝處理靜脈血，1500 g/min離心3～5 min，收集上層血漿，嚴(yán)格按照ELISA試劑盒說(shuō)明書(shū)的操作，檢測(cè)血漿APN濃度。

1.3.2 流式細(xì)胞儀檢測(cè)EPCs水平的操作方法 收集新鮮外周空腹靜脈血標(biāo)本，肝素抗凝處理，加樣槍精確吸取200 μl處理后的血液標(biāo)本轉(zhuǎn)移至新的離心管，加入20 μl的CD34抗體，加入20 μl的CD309單抗，加入等量同型抗體作為對(duì)照，室溫避光30 min，加2 ml溶血素，室溫避光放置8～10 min；1500 g/min離心5 min，流式細(xì)胞儀上機(jī)檢測(cè)分析EPCs水平。

1.3.3 血管內(nèi)皮功能檢測(cè)的操作方法 所有受試者入院空腹8 h以上，檢測(cè)肱動(dòng)脈血管內(nèi)皮功能，須在使用擴(kuò)血管藥物之前測(cè)定。超聲檢測(cè)血管內(nèi)徑變化，血流介導(dǎo)的內(nèi)皮依賴(lài)性舒張功能FMD=（D1－D0）/D0×100%（D1：反應(yīng)性充血后內(nèi)徑，D0：肱動(dòng)脈基礎(chǔ)內(nèi)徑）。

1.3.4 生化和血脂檢測(cè)驗(yàn) 治療前、治療滿3個(gè)月時(shí)測(cè)定空腹12 h全血生化和血清血脂分析，包括TC、TG、HDL-C、LDL-C、Lp（α）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 數(shù)據(jù)整理分析采用SPSS 19.0。計(jì)量資料采用±s表示，組間比較使用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較使用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。以P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 兩組患者一般資料比較（±s，例）

表1 兩組患者一般資料比較（±s，例）

組別 例數(shù) 男/女 收縮壓（mm Hg）舒張壓（mm Hg）空腹血糖（mmol/L） 吸煙 年齡（歲） 疾病急性心肌梗死 不穩(wěn)定型心絞痛對(duì)照組 98 54/44 140.01±27.71 93.04±10.83 6.79±1.12 27 59.82±7.10 23 26觀察組 80 42/38 139.20±23.10 92.10±11.20 6.83±1.02 23 60.54±9.64 18 22 t/χ2值 0.060 -0.209 -0.567 0.247 0.031 0.405 0.033 P值 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后血脂比較 兩組治療前血脂水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組治療后3個(gè)月 TC、TG、LDL-C 和 Lp（α）均較治療前降低，而HDL-C較治療前升高（P＜0.05）；觀察組治療后3個(gè)月TG、LDL-C和Lp（α）明顯低于對(duì)照組，而HDL-C明顯高于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

2.2 兩組APN、EPCs及FMD比較 兩組治療前APN、EPCs及FMD比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組治療后3個(gè)月APN、EPCs及FMD均較治療前升高（P＜0.05）；觀察組治療后3個(gè)月APN、EPCs及FMD明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表 3。

表2 兩組治療前后血脂比較（±s）

表2 兩組治療前后血脂比較（±s）

注：TC：總膽固醇；TG：甘油三酯；LDL-C：低密度脂蛋白；HDL-C：高密度脂蛋白；脂蛋白α：Lp（α）。與本組治療前比較，aP＜0.05；與對(duì)照組治療后3個(gè)月比較，bP＜0.05

組別 時(shí)期 TC（mmol/L） TG（mmol/L） HDL-C（mmol/L） LDL-C（mmol/L） Lp（α）（mg/L）對(duì)照組 治療前 4.39±0.42 1.97±0.50 1.10±0.17 2.68±0.50 390.34±38.87治療后 3 個(gè)月 3.20±0.20a 1.75±0.47a 1.30±0.09a 1.84±0.16a 354.51±40.24a觀察組 治療前 4.42±0.31 1.95±0.47 1.09±0.08 2.70±0.47 387.24±22.10治療后 3 個(gè)月 3.10±0.41a 1.40±0.30ab 1.84±0.17ab 1.67±0.24ab 297.22±32.24b

表3 兩組APN、EPCs及FMD 比較（±s）

表3 兩組APN、EPCs及FMD 比較（±s）

注：APN：脂聯(lián)素；EPCs：內(nèi)皮祖細(xì)胞；FMD：血流介導(dǎo)的內(nèi)皮依賴(lài)性舒張功能。與本組治療前比較，aP＜0.05；與對(duì)照組治療后3個(gè)月比較，bP＜0.05

組別 時(shí)期 APN（μg/L） EPCs（%） FMD（%）對(duì)照組 治療前 112.47±30.16 0.018±0.007 1.29±0.27治療后 3個(gè)月 160.24±34.15a 0.035±0.008a 4.20±0.60a觀察組治療前 115.24±32.14 0.019±0.003 1.30±0.31治療后 3個(gè)月 210.40±40.27ab 0.050±0.002ab 6.01±0.70ab

2.3 不良反應(yīng) 兩組患者無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，觀察組有7例出現(xiàn)面色潮紅，伴有皮膚瘙癢，均可耐受，3周后癥狀消失。

3 討論

ACS為臨床常見(jiàn)心血管疾病。絕大部分ACS是在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的基礎(chǔ)上，粥樣斑塊脫落或破裂，血栓阻塞管腔引起心肌缺血，發(fā)生心肌壞死。冠脈損害嚴(yán)重、缺血時(shí)間長(zhǎng)和心肌壞死數(shù)量大的患者生存率和生存質(zhì)量很低[9]，故有效減少冠脈損害、縮短缺血時(shí)間、減少壞死心肌數(shù)量是需要，將極大改善患者臨床預(yù)后。

脂蛋白α含有一分子載脂蛋白apoB100和一個(gè)與血凝有關(guān)的apo（a）分子，被認(rèn)為是受遺傳因素決定的動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素[10]，其導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化與LDL密切相關(guān)[11,12]。他汀類(lèi)藥物作為冠心病防治首選藥物之一，可降低患者血液中總膽固醇、低密度脂蛋白、甘油三酯水平，輕度升高高密度脂蛋白水平，還可改善血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能，有效降低動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因子，表現(xiàn)出抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用。瑞舒伐他汀鈣可顯著降低LDL-C的濃度，同時(shí)升高HDL-C的濃度[13]，在臨床應(yīng)用中有較大優(yōu)勢(shì)，但它降低脂蛋白α的效果并不明顯。20世紀(jì)60年代發(fā)現(xiàn)煙酸的調(diào)脂作用[14]，并作為調(diào)脂藥物用于臨床治療，后來(lái)研究發(fā)現(xiàn)煙酸也是目前唯一能有效降低脂蛋白α的調(diào)脂藥物，而其諸多不良反應(yīng)使得它的使用非常受限，直到緩釋型煙酸出現(xiàn)，改善了煙酸的藥物安全性有效減輕不良反應(yīng)，在臨床治療中才再次被關(guān)注。

大量研究表明，高脂蛋白α血癥可增加罹患急性冠脈綜合征的風(fēng)險(xiǎn)[15]，特別是絕經(jīng)婦女的相關(guān)研究中，脂蛋白α濃度過(guò)高使患病風(fēng)險(xiǎn)增加至接近2倍，因此伴有高脂蛋白α血癥的急性冠脈綜合征患者，單純使用他汀類(lèi)藥物治療并不能有效降低脂蛋白α的濃度，還必須要考慮與降Lp（α）的藥物聯(lián)合使用，本次研究結(jié)果顯示，治療前與治療后3個(gè)月相比，兩組總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白和Lp（α）均有降低，高密度脂蛋白較治療前升高，說(shuō)明瑞舒伐他汀鈣和煙酸聯(lián)合應(yīng)用和瑞舒伐他汀鈣單獨(dú)使用對(duì)伴有高脂蛋白α血癥的急性冠脈綜合征（ACS）患者均起到治療作用。觀察組TG、LDL-C和Lp（α）明顯低于對(duì)照組，HDL-C觀察組較對(duì)照組明顯上升，說(shuō)明煙酸能有效降低脂蛋白α的濃度，瑞舒伐他汀鈣和煙酸聯(lián)合應(yīng)用的治療效果比單獨(dú)使用瑞舒伐他汀鈣要好。脂聯(lián)素APN作為脂肪細(xì)胞分泌的內(nèi)源性生物活性物質(zhì)，可降低單核細(xì)胞在動(dòng)脈粥樣硬化早期血管壁損傷時(shí)的黏附作用，循環(huán)血內(nèi)皮祖細(xì)胞EPCs的水平與內(nèi)皮依賴(lài)性舒張功能FMD綜合反映血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能，觀察組治療后3個(gè)月APN、EPCs及FMD均明顯高于對(duì)照組，提示觀察組患者血管內(nèi)皮功能較對(duì)照組改善，說(shuō)明煙酸在有效降低脂蛋白α濃度的同時(shí)協(xié)同瑞舒伐他汀鈣改善血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能，有效降低動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素，與前面所述機(jī)制相符合。

本研究將患者資料進(jìn)行合理分組，分別采取瑞舒伐他汀鈣聯(lián)合煙酸和單純?nèi)鹗娣ニ♀}治療ACS患者，動(dòng)態(tài)檢測(cè)總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白水平變化，進(jìn)行組內(nèi)治療前后比較、組間治療前后比較，檢測(cè)治療前后兩組APN、EPCs及FMD的水平，評(píng)價(jià)藥物對(duì)血管內(nèi)皮的改善作用。但本研究數(shù)據(jù)有限，未能對(duì)兩組患者進(jìn)行更長(zhǎng)時(shí)間的監(jiān)測(cè)，故兩種用藥方法對(duì)患者的長(zhǎng)期影響還需要進(jìn)一步研究。

綜上所述，聯(lián)合應(yīng)用瑞舒伐他汀鈣和煙酸對(duì)合并高脂蛋白α血癥的ACS患者治療效果優(yōu)于單純運(yùn)用瑞舒伐他汀鈣的治療效果，聯(lián)合應(yīng)用瑞舒伐他汀鈣和煙酸較單純運(yùn)用瑞舒伐他汀鈣有效降低脂蛋白（α）水平，改善血管內(nèi)皮功能的優(yōu)勢(shì)。

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Effects of Rosuvastatin calcium and nicotinic acid in the treatment of ACS patients with high plasma lipoprotein（α）

XING Qing-mei，LI Li，WANG Yuan-yuan.Department of Cardiology，Zoucheng General Hospital of Yankuang Group，Zoucheng 273500，China

Objective To investigate effects of Rosuvastatin calcium and nicotinic acid in the treatment of ACS patients with high plasma lipoprotein（α）and the changes of endothelial function.Methods From June 2015 to July 2016，178 ACS patients with high plasma lipoprotein（α）who were treated in our hospital were randomly divided into observation group（n=80） and control group（n=98）.The observation group was given the treatment of Rosuvastatin calcium and nicotinic acid，the control group was treated with Rosuvastatin calcium.The levels of blood lipids，adiponectin（APN），endothelial progenitor Cells（EPCs）and flow-mediated dilation（FMD） were observed in two groups before and after treatment.Results TC，TG，LDL-C and Lp（α）in the two groups after treatment 3 months were lower than before treatment，while HDL-C was higher than before treatment（P＜0.05）.The TG，LDL-C and Lp（α）in the observation group at 3 months after treatment were significantly lower than those in the control group，while HDL-C was significantly higher than that in the control group（P＜0.05）.APN，EPCs and FMD in the two groups after treatment 3 months were higher than before treatment（P＜0.05）.The observation group after treatment 3 months APN，EPCs and FMD were（210.40±40.27）μg/L，（0.050±0.002）%and（6.01±0.70）%，significantly higher than the control group，the difference was statistically significant（P＜0.05）.No serious adverse reactions occurred in the two groups.Conclusion The Rosuvastatin calcium and nicotinic acid can reduce the level of lipoprotein（α）and improve the vascular endothelial function in patients with ACS with high plasma lipoprotein（α）.

Acute coronary syndrome； High plasma lipoprotein（α）； Rosuvastatin calcium； Nicotinic acid；Endothelial function

10.3969/j.issn.1672－5301.2017.09.019

R543.3

A

1672-5301（2017）09-0841-04

2017-05-09）