李敏靜 黃晟 趙玉秀 吳慶國(guó)

·病例報(bào)告·

Castleman病一例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

李敏靜 黃晟 趙玉秀 吳慶國(guó)

Castleman ?。–D）又稱巨大淋巴結(jié)病、血管濾泡性淋巴結(jié)增生癥，是一種較少見(jiàn)的淋巴組織增殖性疾病［1］，1954年由B. Castleman首次對(duì)其進(jìn)行報(bào)道。本病臨床罕見(jiàn)，且無(wú)特異性臨床表現(xiàn)，易與多種疾病混淆，尤其是惡性淋巴瘤，誤診及漏診率較高。其病因及發(fā)病機(jī)制尚不明確，診斷主要依靠組織病理學(xué)檢查。本院收治Castleman病1例，對(duì)其進(jìn)行回顧分析，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)。

1 臨床資料

1.1 病史和體格檢查 患者，女，24歲，因“反復(fù)發(fā)熱18個(gè)月，咳嗽咳痰1個(gè)月”收住入院?；颊哂?014年8月開(kāi)始無(wú)明顯誘因下出現(xiàn)發(fā)熱，體溫38.8℃左右，初期給予抗感染治療后好轉(zhuǎn)，其后1年余反復(fù)出現(xiàn)發(fā)熱，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為“肺部感染”，給予抗感染治療后好轉(zhuǎn)。檢查發(fā)現(xiàn)IgM升高，胸部CT提示：右肺中葉感染性病變，心包少量積液，中動(dòng)脈弓-升主動(dòng)脈擴(kuò)張伴管壁鈣化。2015年3月20日IgE：709 IU/ml，G試驗(yàn)、GM試驗(yàn)陰性，痰培養(yǎng)提示白假絲酵母菌，給予伊曲康唑膠囊抗真菌治療，病情無(wú)好轉(zhuǎn)；后骨髓穿刺提示：骨髓增生活躍，腹股溝淋巴結(jié)活檢病理提示：淋巴結(jié)淋巴組織增生伴大量漿細(xì)胞浸潤(rùn)，多中心型castleman?。∕CD）首先考慮?；颊哂?016年1月再次出現(xiàn)咳嗽、咳痰，痰黃量多，稍感呼吸費(fèi)力，無(wú)發(fā)熱，無(wú)咯血，無(wú)胸痛等，2016年1月29日胸部CT提示：右肺中葉支氣管擴(kuò)張伴局部肺實(shí)變，主動(dòng)脈、主動(dòng)脈弓、部分降主動(dòng)脈擴(kuò)張伴壁鈣化。為進(jìn)一步診治，收住入院。診斷：（1）castleman病（多中心型）（2）支氣管擴(kuò)張伴感染（3）升主動(dòng)脈瘤。既往史：10年前曾因發(fā)熱在浙江省兒童醫(yī)院給予診斷性抗結(jié)核治療9個(gè)月后好轉(zhuǎn)。入院體格檢查：生命體征平穩(wěn)，頸部淺表淋巴結(jié)未觸及，雙肺聞及散在濕啰音及痰鳴音，心率76次/min，律齊，各瓣膜聽(tīng)診區(qū)未聞及病理性雜音，腹軟，無(wú)壓痛，肝臟無(wú)腫大，脾臟輕度腫大，雙下肢無(wú)浮腫。

1.2 實(shí)驗(yàn)室檢查 入院后檢查：血常規(guī)：WBC 1.8×109/L，NE% 70.7%，LY% 14.2%，RBC 3.69×1012/L，HGB 93g/L，PLT 190×109/L。生化：CRP 16.5mg/L，ALB 26.3g/L。免疫功能：IGG 5.55g/L，IGM 24.6g/L，C3 0.62g/L，C4 0.03g/L，IgE 208 IU/ml；痰培養(yǎng)金黃色葡萄球菌生長(zhǎng)；痰找抗酸桿菌陰性。

1.3 治療和轉(zhuǎn)歸 入院后予抗感染、升白細(xì)胞治療3d病情好轉(zhuǎn)。2016年3月14日起行化療：予R-CD+反應(yīng)停治療（美羅華 600mg d0；CTX0.4 d1，15；DXM20mg d1～4，d15～18；反應(yīng)停10mg qn），無(wú)明顯化療反應(yīng)。化療結(jié)束后再次出現(xiàn)咳嗽咳痰增加，痰中帶鮮血，左側(cè)胸痛，低熱，無(wú)胸悶氣促。予抗感染、化痰、止血、升白細(xì)胞等對(duì)癥支持治療，癥狀緩解。此后繼續(xù)按期化療，未再出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽、咳痰、胸痛癥狀。

2 討論

CD臨床較少見(jiàn)，臨床及影像學(xué)表現(xiàn)具有多樣性，目前缺乏統(tǒng)一的治療方案。從臨床及組織學(xué)特征兩方面對(duì)本病進(jìn)行分型：臨床分型為單中心型（LCD）和多中心型（MCD）；組織學(xué)分型為透明血管型（HVV）、漿細(xì)胞型（PCV）、混合型（Mix）［2］。目前對(duì)CD的診斷仍需依靠病理學(xué)檢查，免疫組化幫助分型。MCD臨床占19%～53%，發(fā)病年齡50～60歲，以漿細(xì)胞型最常見(jiàn)［2］。

2.1 病因與發(fā)病機(jī)制 CD的病因與發(fā)病機(jī)制目前尚不明確，可能與病毒感染（如人類皰疹病毒、人類免疫缺陷病毒）、細(xì)胞因子調(diào)節(jié)異常（如白介素-6表達(dá)增加）、血管增生有關(guān)［3］。而現(xiàn)明確的發(fā)病機(jī)制是白介素-6（IL-6）異常分泌和人類皰疹病毒（HHV-8）感染［4］。另外，有研究認(rèn)為MCD與人類免疫缺陷病毒（HIV）感染、漿細(xì)胞惡性疾病、卡波西肉瘤（Kaposi肉瘤）及B細(xì)胞淋巴瘤等密切相關(guān)［3］。

2.2 臨床表現(xiàn) MCD常表現(xiàn)為多部位淋巴結(jié)腫大和多臟器受累，部分患者出現(xiàn)胸腔積液、腹腔積液、心包積液等［2］。本病縱隔淋巴結(jié)受累最為多見(jiàn)（60%～70%），頸部淋巴結(jié)次之（10%～14%），腋窩、腹部、皮下淋巴結(jié)等也偶有累及［5］。病理學(xué)上主要表現(xiàn)為漿細(xì)胞型，有全身多處淋巴結(jié)腫大或深部淋巴結(jié)腫大、盜汗、發(fā)熱、乏力、體質(zhì)下降等全身癥狀，并常累及其他系統(tǒng)，可有低蛋白血癥、肝脾腫大、腎功能不全、POEMS綜合征等；部分還可出現(xiàn)某些特殊表現(xiàn)，如腎病綜合征、淀粉樣變性、骨髓纖維化、自身免疫性血細(xì)胞減少、干燥綜合征、口角口腔炎等；累及周圍神經(jīng)和肺部時(shí)，可引起周圍性神經(jīng)炎、閉塞性細(xì)支氣管肺炎等病變［6］。

2.3 診斷及鑒別診斷 本病臨床表現(xiàn)具有多樣性，影像學(xué)檢查無(wú)特異性，實(shí)驗(yàn)室檢查常表現(xiàn)為貧血、紅細(xì)胞沉降率增快、低蛋白血癥、C反應(yīng)蛋白升高、高免疫球蛋白血癥、肝腎功能異常等［7］。1988 年 Frizzera［8］提出 MCD 診斷標(biāo)準(zhǔn)為：具有典型表現(xiàn)的組織病理學(xué)改變，顯著腫大淋巴結(jié)累及外周淋巴結(jié)，有多系統(tǒng)器官受累表現(xiàn)，且排除其他可能病因，化療、放療、手術(shù)僅獲部分緩解。診斷需依靠組織病理學(xué)檢查，免疫組化及基因重排分析有助于分型及鑒別診斷。

在無(wú)組織病理學(xué)診斷支持的情況下需與脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤、纖維組織細(xì)胞瘤、胃腸道間質(zhì)瘤和淋巴瘤鑒別，因這些疾病均無(wú)特異性臨床診斷指標(biāo)［8］。而在臨床病理診斷中，也經(jīng)常因其形態(tài)變異程度廣泛及鑒別診斷方法的有限性等原因，增加組織學(xué)診斷的困難，尤其是與惡性淋巴瘤或其他類型淋巴組織增生性疾病的鑒別。因此，鑒別診斷需結(jié)合臨床、病理形態(tài)學(xué)、免疫表型和基因重排結(jié)果綜合分析。本病目前主要需與肺結(jié)節(jié)病、非特異性反應(yīng)性淋巴濾泡增生、濾泡性淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤等疾病相鑒別。

2.4 治療 目前對(duì)于CD治療尚無(wú)統(tǒng)一治療方案，推薦的治療方法包括激素治療、化療、靶向治療及手術(shù)切除等。MCD是一種潛在的惡性淋巴增生性疾病，病變廣泛，大多具有侵襲性，手術(shù)切除比較困難，且易復(fù)發(fā)，預(yù)后差，不推薦手術(shù)切除。如患者自身愿望和一般狀況允許，建議系統(tǒng)治療。對(duì)于MCD的治療，經(jīng)查閱相關(guān)文獻(xiàn)，目前大多推薦化療、免疫調(diào)節(jié)劑及靶向治療。（1）化療：大多數(shù)有癥狀的MCD患者首選化療，而化療尚無(wú)統(tǒng)一方案，多是基于非霍奇金淋巴瘤的治療經(jīng)驗(yàn)作選擇。MCD大多具有侵襲性，故推薦多藥聯(lián)合化療，常用方案有COP（環(huán)磷酰胺+長(zhǎng)春新堿+潑尼松）、CHOP（環(huán)磷酰胺+多柔比星+長(zhǎng)春新堿+潑尼松）、CVAD（環(huán)磷酰胺+多柔比星+長(zhǎng)春新堿+地塞米松）或依托泊苷（VP-16）。對(duì)于一般情況較差或無(wú)需迅速緩解病情的患者，單藥化療是比較合理的選擇，如口服長(zhǎng)春新堿、苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺或干擾素［9］。（2）免疫調(diào)節(jié)劑治療 ：①糖皮質(zhì)激素：糖皮質(zhì)激素或其他皮質(zhì)醇類激素能夠迅速改善MCD患者臨床癥狀，尤其是改善淋巴結(jié)腫大和糾正實(shí)驗(yàn)室檢查異常，一般宜短期應(yīng)用以控制癥狀。②干擾素-α（INF-α）：INF-α具有免疫調(diào)節(jié)和抗病毒的雙重作用。INF-α治療CD可能與以下機(jī)制有關(guān)：通過(guò)下調(diào)IL-6受體從而抑制信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路；抑制HHV-8的復(fù)制從而發(fā)揮抗病毒作用；上調(diào)HHV-8感染細(xì)胞的人類白細(xì)胞抗原-1（HLA-1）表達(dá)從而導(dǎo)致細(xì)胞死亡。③全反式維甲酸（ATRA）：ATRA具有抑制細(xì)胞增殖和IL-6依賴性細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的作用。④沙利度胺：沙利度胺具有抑制IL-6表達(dá)和抗血管生成的作用。（3）靶向治療：①抗IL-6或抗IL-6受體單抗：由病因病機(jī)可見(jiàn)，IL-6的過(guò)量生成以及對(duì)IL-6的過(guò)度反應(yīng)在一定程度上對(duì)MCD的發(fā)生發(fā)展起促進(jìn)作用，人IL-6受體單抗主要針對(duì)混合型MCD，可明顯改善淋巴結(jié)腫大及各炎癥指標(biāo)，副反應(yīng)較輕?？笽L- 6抗體和抗IL-6受體抗體可聯(lián)合化學(xué)治療，化學(xué)治療后癥狀緩解，淋巴結(jié)消失可達(dá)完全緩解，部分患者可取得明顯的臨床療效，多數(shù)可達(dá)到完全緩解，但停止治療后易復(fù)發(fā)。②利妥昔單抗：利妥昔單抗可有效改善MCD患者淋巴結(jié)腫大及伴隨的全身癥狀，且患者對(duì)其耐受性較好，利妥昔單抗對(duì)HIV陰性或陽(yáng)性患者的治療均有完全緩解的報(bào)道［1］，但HIV+MCD患者利妥昔單抗治療主要副作用是Kaposi肉瘤惡化（35%～67%）。因此對(duì)于HIV患者或Kaposi肉瘤患者，應(yīng)慎用利妥昔單抗。自體造血干細(xì)胞移植、抗HHV-8治療、高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法（HAART）、硼替佐米等治療方法在少數(shù)患者治療過(guò)程中取得一定的效果，但仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。

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310005 浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院（李敏靜 黃晟吳慶國(guó)）310053 浙江中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院（趙玉秀）