胡萍萍 王堯坤 項(xiàng)靜靜 陳士明 沈建平?

彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的研究進(jìn)展

胡萍萍 王堯坤 項(xiàng)靜靜 陳士明 沈建平?

彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）是最常見的非霍奇金淋巴瘤，其可侵犯所有年齡段的患者，且具有廣泛的臨床表現(xiàn)。上世紀(jì)70年代DLBCL是以蒽環(huán)類藥物作為基礎(chǔ)化療，而現(xiàn)在利妥昔單抗的出現(xiàn)，利妥昔單抗+環(huán)磷酰胺+阿霉素+長(zhǎng)春新堿+潑尼松（R-CHOP）成為所有年齡段治療DLBCL的一線治療方案。但仍有較多患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)和原發(fā)耐藥，這也是DLBCL病死率的主要組成部分。本文對(duì)DLBCL免疫分型、細(xì)胞形態(tài)、診斷、治療等最新進(jìn)展作如下綜述。

1 免疫分型

通過對(duì)基因表達(dá)譜的分析［1］，DLBCL目前分為三個(gè)主要的分子亞型：生發(fā)中心B細(xì)胞樣（GCB）亞型，活化B細(xì)胞（ABC）的亞型與原發(fā)性縱隔B細(xì)胞淋巴瘤（PMBL）亞型。這些來自不同亞型的B細(xì)胞產(chǎn)生于分化成熟的階段，有良好的基因表達(dá)和對(duì)免疫化療反應(yīng)的不同臨床結(jié)果。GCB有一個(gè)頻譜的遺傳變異，其特征包括t（14；18）（q32；q21）易位、缺失，PTEN基因的擴(kuò)增，miR-17-92簇或TP53突變。相比之下，ABC亞型有著獨(dú)特的遺傳背景，包括t（3；14）（q27；q32）易位，3號(hào)染色體三體，ink4a-arf位點(diǎn)的缺失或基因擴(kuò)增。原發(fā)性縱隔B細(xì)胞淋巴瘤（PMBL）的特點(diǎn)是JAK2的擴(kuò)增，SOCS1的丟失，JAK的抑制，而且這些都激活了JAK2-STAT6信號(hào)通路［1-2］。迄今為止［1］，公布的大約220例DLBCL和DLBCL相關(guān)亞型的全外顯子序列，完全重新定義DLBCL遺傳環(huán)境。盡管DLBCL有巨大的遺傳異質(zhì)性，但在特殊的環(huán)境中較少有突變，因其對(duì)靶向治療有強(qiáng)烈的抗癌反應(yīng)。這些突變直接或間接激活了通路，包括B細(xì)胞受體（BCR）和Toll樣受體（TLR）信號(hào)，NFκB通路，PI3K和MAPK信號(hào)，或更多的表觀遺傳修飾。明確DLBCL的免疫亞型，將對(duì)DLBCL的臨床療效，實(shí)現(xiàn)其個(gè)體化治療，準(zhǔn)確判斷其預(yù)后有較大幫助［3-4］。

2 形態(tài)學(xué)

由于DLBCL形態(tài)學(xué)在不同觀察者之間重復(fù)性差，2000年WHO關(guān)于淋巴造血系統(tǒng)腫瘤分類中使用DLBCL這一名稱［5］。2008年淋巴瘤 WHO 分類中將 DLBCL分為［6］：DLBCL非特指型（NOS）、T細(xì)胞/組織細(xì)胞豐富的大B細(xì)胞淋巴瘤、原發(fā)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的DLBCL、原發(fā)于皮膚的DLBCL（腿型）、老年人EBV陽性的DLBCL及其他大B細(xì)胞淋巴瘤。

2.1 DLBCL非特指型（NOS） 大部分的DLBCL均屬于此類，按照其細(xì)胞形態(tài)可分為［7-8］中心母細(xì)胞、免疫母細(xì)胞、間變性3種常見變型還有一些少見突變型。依據(jù)基因表達(dá)譜（GEP）分析可將DLBCL分為GCB和ABC兩個(gè)分子亞群［6］。以GEP為基礎(chǔ)的研究，整體5年生存率GCB 60%～90%，但ABC僅16%～50%［2］。這兩種亞型均有分子病變，克服固有耐藥性，特別是ABC亞型對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)的R-CHOP方案反應(yīng)較差。

2.2 T細(xì)胞/組織細(xì)胞豐富的大B細(xì)胞淋巴瘤 此種細(xì)胞成分較多，小淋巴細(xì)胞多為反應(yīng)性T細(xì)胞，也混有組織細(xì)胞。其免疫表型CD15、CD30均為陰性，有助于與經(jīng)典的霍奇金淋巴瘤相鑒別。

2.3 原發(fā)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的DLBCL 原發(fā)于腦內(nèi)或眼內(nèi)，不包括發(fā)生在硬腦膜、血管內(nèi)、繼發(fā)性和免疫缺陷相關(guān)的LBCL。瘤細(xì)胞顯示 CD10+（10%～20%）、Bcl-6+（60%～80%）、MUM1+（90%），提示大多數(shù)起自非GCB細(xì)胞，預(yù)后差。

2.4 原發(fā)于皮膚的DLBCL（腿型） 腫瘤細(xì)胞較單一，主要包括中心母細(xì)胞和免疫母細(xì)胞組成。GEP和免疫組化顯示瘤細(xì)胞為ABC樣DLBCL，預(yù)后較差。

2.5 老年人EBV陽性的DLBCL 其特點(diǎn)為好發(fā)年齡＞50歲，好發(fā)于結(jié)外，腫瘤由片狀分布的大B 細(xì)胞組成，預(yù)后差。最近少數(shù)研究報(bào)道［9］，EBV 陽性DLBCL可發(fā)生于免疫功能正常的年輕人，其病理特點(diǎn)及生物學(xué)行為與老年人一致。

3 臨床特點(diǎn)及診斷

DLBCL主要發(fā)生人群為中老年人，發(fā)病中位年齡約70歲［10］，男性多于女性，最先發(fā)生于淋巴結(jié)，且易侵犯淋巴結(jié)外器官和組織，如胃腸道、皮膚、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、骨、睪丸、腮腺等。且發(fā)病部位相對(duì)隱蔽，患者在巨大腫物出現(xiàn)后或就醫(yī)檢查時(shí)才能發(fā)現(xiàn)。

DLBCL患者可以依據(jù)典型的淋巴結(jié)腫大，也可依據(jù)影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)深部淋巴結(jié)腫大來診斷。目前，唯一可靠的診斷DLBCL的標(biāo)準(zhǔn)是組織病理學(xué)檢查［11］。患者病理標(biāo)本皆采用甲醛固定，常規(guī)石蠟切片，分別行HE染色、免疫組化染色，結(jié)合形態(tài)學(xué)表現(xiàn)及PAX-5、L26、CD20、CD79α等表達(dá)的情況確診DLBCL［4］。一旦確診，應(yīng)根據(jù)患者病史、體格檢查、血液化學(xué)測(cè)試進(jìn)行分期。ESMO 指南建議胸部和腹部CT掃描是為患者制定根治性治療的前提，同時(shí)強(qiáng)烈建議使用PET掃描，以便更好劃定疾病的程度［12］。有共識(shí)認(rèn)為對(duì)應(yīng)用一線方案治療的進(jìn)展期DLBCL患者2～3個(gè)療程時(shí)應(yīng)用PET/CT對(duì)患者進(jìn)行評(píng)估，對(duì)治療方案的調(diào)整和預(yù)后情況的評(píng)估均有較大作用。

4 治療

4.1 DLBCL的標(biāo)準(zhǔn)治療 在上世紀(jì)70年代，DLBCL是以蒽環(huán)類藥物為基礎(chǔ)聯(lián)合化療。緊接著環(huán)磷酰胺、阿霉素、長(zhǎng)春新堿和強(qiáng)的松（CHOP）化療成為DLBCL的一線治療。Ⅲ期隨機(jī)研究899例晚期中高危淋巴瘤患者［13］，反應(yīng)率和生存率無差異，但CHOP方案相對(duì)于第三代蒽環(huán)類藥物有較低的毒性。然而嵌合抗CD20 單克隆抗體利妥昔單抗的出現(xiàn)，是10年前治療B細(xì)胞淋巴瘤包括DLBCL的一個(gè)里程碑，提高患者的無進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）。

德國(guó)成人淋巴瘤研究組（GELA）［11］，率先開始研究利妥昔單抗的優(yōu)勢(shì)，在這項(xiàng)研究中，選?。?0歲的患者，隨機(jī)分配接受CHOP聯(lián)合利妥昔單抗（R-CHOP）或CHOP方案治療。結(jié)果顯示，完全緩解率（76% vs.63%，P=0.005）和2年無事件生存率（EFS）（57% vs.39%，P＜0.001）。通過10年隨訪也證實(shí)R-CHOP方案的優(yōu)勢(shì)，最終轉(zhuǎn)化為10年整體存活率（43.5%vs.27.6%，P=0.005）。同時(shí)也證明6年EFS（74.3%vs.55.8%，P＜0.0001）。在這些結(jié)果的基礎(chǔ)上，R-CHOP成為所有年齡段DLBCL患者的標(biāo)準(zhǔn)治療。

4.2 復(fù)發(fā)/難治耐藥的DLBCL治療 ＞50%的DLBCL患者可以通過標(biāo)準(zhǔn)R-CHOP方案治療，約30%～40%的患者會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)和原發(fā)耐藥，這也是DLBCL發(fā)病率和病死率的重要組成部分。最近的研究結(jié)果［14］，DLBCL分子亞型的異質(zhì)性，將亞型特異性的分子靶向藥物和精度個(gè)性化的組合用來預(yù)防和治療復(fù)發(fā)/難治性DLBCL。

對(duì)于復(fù)發(fā)/難治的彌漫性大B細(xì)胞的后期治療，現(xiàn)在的條件是有限的。只有少數(shù)患者進(jìn)行二線治療。加深對(duì)于DLBCL亞型和病因的認(rèn)識(shí)，可以開發(fā)出有針對(duì)性的藥物［15］。將亞型特異性和分子靶向性放在一起考慮，并找到有效的個(gè)性化一線治療方案，去治療對(duì)于利妥昔單抗無效果、復(fù)發(fā)/難治性DLBCL的患者。從DLBCL分子的亞型和特征，患者對(duì)治療選擇的反應(yīng)，綜合做出更適合的策略。

如能夠更深入的理解新藥物靶點(diǎn)如PLCγ2、PRPS2、Notch1 / 2，STAT1、DTX3L，或ARTD9的潛在功能和新一代高選擇性小分子抑制劑一些忽略的作用。就有機(jī)會(huì)針對(duì)新的亞型特異性途徑，制定出新的個(gè)性化治療策略，從而減少患者的暴露機(jī)會(huì)，也減少無法避免的毒副反應(yīng)。此外，不同患者耐藥性也不同，對(duì)復(fù)發(fā)/難治性DLBCL患者的基因組和蛋白質(zhì)組學(xué)進(jìn)行分析，會(huì)檢測(cè)到患者對(duì)藥物的反應(yīng)，并恢復(fù)對(duì)藥物的敏感性。有初步證據(jù)表明［14］，新的藥物如來那度胺或依帕珠單抗聯(lián)合利妥昔單抗或R-CHOP，可以非常有效的治療復(fù)發(fā)/難治性DLBCL。還有用非聚乙二醇化的脂質(zhì)體包裹阿霉素來替換阿霉素，可以降低使用R-CHOP方案一線治療DLBCL的毒性［16］。此外，復(fù)發(fā)/難治性DLBCL腫瘤和其微環(huán)境間的相互作用在生物學(xué)和臨床上至關(guān)重要。因此，了解新的潛在藥物靶點(diǎn)如STAT1、ARTD9和DTX3L可以調(diào)節(jié)復(fù)發(fā)或難治DLBCL腫瘤及其微環(huán)境間的相互作用，可以提供新的治療選擇。因此，在目前利妥昔單抗治療失敗的情況下，使用多個(gè)新藥物組成的精密治療，高選擇性地針對(duì)不同的細(xì)胞途徑并且與DLBCL亞型（即ABC，GCB）或亞群（即，BCR，氧化磷酸化，MD或HR）結(jié)合ADC或常規(guī)以利妥昔單抗為基礎(chǔ)的化療，最有可能做為未來的主要治療初診高危DLBCL 患者和復(fù)發(fā)/難治性DLBCL患者的策略［17-18］。

4.3 放療在治療DLBCL的應(yīng)用 一些隨機(jī)試驗(yàn)研究在阿霉素基礎(chǔ)化療后，給予放射（RT）治療，但由于實(shí)驗(yàn)的人群和實(shí)驗(yàn)的變化設(shè)計(jì)，結(jié)果是不一致的［19-20］。由Jack Phan等研究分析［21］，在一群接受6個(gè)療程R-CHOP方案中，那些接受放射治療的患者OS、PFS明顯提高。由Hodgson和Mikhaeel發(fā)表的一篇綜述［22］，提及RT對(duì)于免疫化療后的DLBCL患者有積極的影響。

在一個(gè)隨機(jī)試驗(yàn)中，患者年齡＞60歲未經(jīng)CD20+治療的DLBCL，I～I(xiàn)V期，隨機(jī)接受6～8個(gè)周期的CHOP方案治療，有或無利妥昔單抗。放射治療用于淋巴結(jié)外侵犯的位置（淋巴結(jié)腫大直徑≥7.5cm）。接受6個(gè)療程的CHOP聯(lián)合利妥昔單抗治療的患者收到最好的效果。在這些患者中做一個(gè)補(bǔ)充實(shí)驗(yàn)，接受6個(gè)周期 R-CHOP治療未作RT與對(duì)照組有淋巴結(jié)外侵犯接受R-CHOP聯(lián)合RT治療的患者進(jìn)行比較［23］，放射治療的優(yōu)勢(shì)得到體現(xiàn)。

但高劑量的放射治療對(duì)那些患有血液惡性腫瘤患者有長(zhǎng)期的毒性，給予霍奇金淋巴瘤患者長(zhǎng)期的放射治療可繼發(fā)心臟毒性與繼發(fā)惡性腫瘤［24］。一些研究表明，長(zhǎng)期放射治療對(duì)于老年NHL毒性不大［25］。放療對(duì)DLBCL的患者的毒性是溫和、可以接受的，可以改善DLBCL患者的預(yù)后［26］。

綜上，放射治療對(duì)一部分DLBCL有效。Randa Tao等專門研究一個(gè)特定的?。?7］，例如原發(fā)性骨淋巴瘤，去了解哪些患者適合RT，哪些副作用可以避免。在這個(gè)研究中，放射可以提高治療效果，但不能確定適合的劑量反應(yīng)點(diǎn)。給予患者30～35Gy，和給予患者＞36Gy無差別，那些完全緩解的患者化療后可以給予30.6Gy治療，部分緩解的患者給予總劑量36Gy治療。因此對(duì)于放射聯(lián)合化療方案治療的應(yīng)用，需要個(gè)體化。對(duì)于具體放射劑量的制定和適應(yīng)證還有待于進(jìn)一步研究。

4.4 造血干細(xì)胞移植在DLBCL的應(yīng)用 美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)（NCCN）NHL指南2013年第2版對(duì)于分期第Ⅲ、Ⅳ期DLBCL患者的治療方案為［28］：利妥昔單抗+ CHOP方案（R-CHOP方案）或臨床試驗(yàn)（包括大劑量化療）；對(duì)于復(fù)發(fā)難治可以擬行大劑量化療的患者，可推薦大劑量化療+自體外周血造血干細(xì)胞移植（Auto-PBSCT）聯(lián)合/不聯(lián)合受累野放療或臨床試驗(yàn)或?qū)x定病例實(shí)施異基因干細(xì)胞移植。這種治療方案的療效在國(guó)內(nèi)也已經(jīng)有多項(xiàng)臨床研究證實(shí)［11，29］。

Auto-PBSCT無人類白細(xì)胞抗原（HLA）配型限制、無移植物抗宿主?。℅VHD）、適用范圍廣泛等特點(diǎn)，其被廣泛應(yīng)用于淋巴瘤的治療，但移植術(shù)后仍有部分患者達(dá)不到完全緩解甚至復(fù)發(fā)。做到定期隨訪及必要的維持治療、局部放射，鞏固強(qiáng)化、甚至二次移植，患者的無病生存時(shí)間會(huì)不斷延長(zhǎng)，甚至可能治愈。

但復(fù)發(fā)/難治性NHL的治療一直是個(gè)難點(diǎn)，目前有效的治療模式是應(yīng)用二線治療方案取得CR或PR后進(jìn)行大劑量化療加Auto-PBSCT［30］；但一部分患者在接受Auto-PBSCT后仍會(huì)復(fù)發(fā)，尤其是難治性淋巴瘤術(shù)后復(fù)發(fā)率相當(dāng)高。對(duì)于這樣的患者，如無異基因造血干細(xì)胞移植供體或無條件行此手術(shù)，可選擇再次大劑量化療Auto-PBSCT。

4 展望

DLBCL在免疫表型、形態(tài)學(xué)、臨床表現(xiàn)、對(duì)化療的反應(yīng)等方面具有高度異質(zhì)性，聯(lián)合化療、免疫治療及造血干細(xì)胞的移植是治療DLBCL 的主要手段。雖然由于利妥昔單抗的出現(xiàn)，改善了DLBCL患者的預(yù)后，但仍有部分患者預(yù)后不良。隨著人們對(duì)DLBCL認(rèn)識(shí)更加深入，分類亞型更加細(xì)化，治療更加規(guī)范、個(gè)體化，某些特殊基因改變及相應(yīng)表達(dá)的特異蛋白成為靶向藥物的研究熱點(diǎn)，這將有希望提高DLBCL患者的療效和預(yù)后。

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國(guó)家中醫(yī)臨床研究基地科研專項(xiàng)（JDZX2015110）；浙江省衛(wèi)生廳省部共建項(xiàng)目（2015ZDA021）

310053 浙江中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院

*通信作者