李杭燕 高曉飛 許軼洲?

耳針刺激迷走神經治療心房顫動現狀與展望

李杭燕 高曉飛 許軼洲?

心房顫動（atrial fibrillation，AF）是臨床上最常見的心律失常，由于心房快速無序的激動和無效收縮導致心排血量下降，心功能惡化，輕者影響患者的日常生活，重者威脅患者生命［1］。隨著年齡的增加、心電檢測技術水平的提高等因素，使心房顫動（房顫）的患病率和檢出率持續(xù)增加。臨床中，導管消融術治療房顫的近期療效明顯優(yōu)于抗心律失常藥，但其遠期療效仍不理想，故對于難治性房顫患者，需探索一種非藥物治療的新方法。近年來，迷走神經刺激（VNS）治療房顫的研究成為新熱點，本文對耳針刺激迷走神經治療房顫的新進展進行綜述。

1 房顫的流行病學

國外不同的地區(qū)從上世紀50 年代開始，先后開始針對不同人群房顫的流行病學研究。Framingham最早通過全年齡段的檢測證明，男性患者從急性房顫過度至慢性房顫的2年發(fā)病率30%～50%，明顯高于女性患者。房顫發(fā)生風險的增加，主要與風濕性心臟病和心力衰竭相關，這在女性患者中尤為突出。根據近22年的隨訪結果，在男性及女性中，新近房顫發(fā)生率分別為21.5‰和17.1‰［2］。年齡的增長是房顫發(fā)生的主要危險因素，這一觀點已被公認近50余年。房顫的發(fā)病率在＞50歲的患者中，每增加10歲，風險就會加大2倍。每個年齡段的發(fā)病率，男性均高于女性。最近歐洲和美國的幾項研究數據表明，房顫正在成為一個全球性的流行病。然而，其患病率存在種族差異，在最近的一個中國人群中收集的基線患病率數據比同等西方人群低＞50%。此外，非洲裔美國人的房顫發(fā)生率比美國白種人的發(fā)病率低25%［3］。

2 迷走神經與房顫的關系

局灶驅動、電重構、折返機制、離子通道、炎癥反應等多個機制在房顫的發(fā)病機制中被提出。而心臟表面分布的大量自主神經節(jié)和神經纖維束組成的神經節(jié)叢［4］，這些神經網絡的興奮性同樣對房顫的發(fā)生與維持有著重要的意義。該神經網絡包括位于肺靜脈口的心臟神經叢（ganglionated plexi，GP），主要受人體高級調控中樞調配。當高級中樞對GP的抑制作用受損時（如高齡），GP的興奮性增高，可觸發(fā)房顫的發(fā)生。有關研究報道指出通過刺激更高的神經中樞如迷走神經或對心臟神經叢的興奮點位進行消融，可控制房顫的發(fā)生［5］。Zhang等［6］對犬進行不同強度的VNS，觀察其對房顫影響，綜合實驗數據發(fā)現，高強度刺激下可誘發(fā)房顫，而低強度的VNS對房顫有抑制作用?？梢奦NS對房顫的影響存在雙重性。臨床和基礎研究已證實VNS可通過縮短心房有效不應期（AERP）和動作電位時程（APD）、增加AERP和APD 離散度、促進心房電重構等機制誘發(fā)和維持心房顫動［7-8］，但最近有實驗表明VNS 除有導致房顫作用外，在一定條件下具有治療作用，低強度VNS可以抑制房顫的誘發(fā)［9］。Shen MJ等［10］通過記錄犬頸部迷走神經和星狀神經節(jié)神經活動證實自主神經系統(tǒng)在房顫的發(fā)生中起一定的作用，并在實驗中通過對犬行低強度、低頻率刺激迷走神經，結果顯示低強度、低頻率迷走神經刺激可以有效減少房顫的發(fā)作、持續(xù)及維持。且房顫患者常合并心肌的炎癥反應，炎癥反應發(fā)生時，房顫的發(fā)生率也升高［11］。迷走神經刺激后可致藍斑釋放去甲腎上腺素，使其受體激活發(fā)揮抗炎效應［12］。李朋等［13］將126例老年房顫患者根據治療方法的不同分為兩組，進行等量對照實驗，且將實驗組在對照組的基礎上加以頸部低度迷走神經刺激術。治療后，兩組患者的血清 CRP、TNF-α等均較治療前顯著降低，且實驗組顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。實驗組治療后6個月內房顫的發(fā)生率顯著降低，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。試驗結果表明頸部低度迷走神經刺激能夠有效降低老年房顫患者的復發(fā)率，這可能與低強度迷走神經刺激可降低血清CRP、TNF-α等水平相關?？梢姷蛷姸让宰呱窠洿碳た蓽p輕心肌的炎癥反應，有效降低房顫的復發(fā)率。也有相關研究發(fā)現，頸部迷走神經有心支的分支，支配房室結的激動，有效的VNS可起到除顫作用［14］。

3 心與耳的聯(lián)系

古人云，心寄竅于耳，唐代醫(yī)著《千金要方》對此解釋：“心氣通舌，非竅也，其通于竅者，寄見于耳，榮華于耳”。明代醫(yī)著《醫(yī)貫》更明確：“蓋心竅本在舌，以舌無孔竅，因寄于耳，此腎為耳竅之主，心為耳竅之客”。古人醫(yī)學記載均表明心與耳的密切關系。根據傳統(tǒng)醫(yī)學理論解釋，十二正經中的手少陽三焦經和足少陽膽經不僅入于耳中，且其循行部位也與心迷走神經存在解剖位置上相聯(lián)系，耳迷走神經與心迷走神經相聯(lián)系的通路機制可以在中醫(yī)經絡理論中獲得詮釋［15］。

4 耳穴與迷走神經

“耳為宗脈之所聚”，耳穴特別是耳甲區(qū)穴位刺激作為針灸診療學的一個分支的應用受到古今中外臨床醫(yī)師的青睞，其適應證多為高血壓病、糖尿病、癲癇、失眠等。近年來，不少學者開展通過耳針治療（特別是耳甲區(qū)穴位刺激）房顫的新方法，其相應的機制可能通過刺激穴位和耳迷走神經發(fā)揮作用，但具體機制仍未明確。許瑞征［16］等20世紀70年代末綜述65篇針灸文獻，根據耳廓不同解剖結構的神經分布情況不同統(tǒng)計具有治療內臟疾患功能的穴位百分率，比較迷走神經分布區(qū)與非迷走神經分布區(qū)耳穴（穴區(qū)）的功效，結果得出耳甲艇耳甲腔具有治療內臟疾患功能的穴位數和百分比均占首位，表明內臟在耳廓上的反射點和迷走神經耳支的分布區(qū)較為密切。梅志剛［17］等通過在大鼠耳甲部注射HRP，于大鼠孤束核和迷走運動背核處明確觀察到標記細胞，證實耳甲區(qū)迷走神經耳支投射至孤束核及迷走神經背核，孤束核接受迷走神經耳支的傳入繼則與脊髓及腦干的軀體運功和軀體感覺中樞發(fā)生軸突聯(lián)系，這可能是耳迷走神經與內臟功能相關聯(lián)的重要機制。

5 耳針刺激外耳迷走神經區(qū)域抑制房顫的價值評估

有關研究人員表明，使用完全無創(chuàng)的方法，采用耳針經皮對外耳迷走神經分布區(qū)域低頻低電壓刺激（低頻率指20 Hz，刺激電壓設為引起心率下降或房室傳導阻滯最低電壓的50%），可顯著的減少房顫的誘發(fā)，并縮短房顫的持續(xù)時間。Stavrakis等［18］在多項動物實驗研究的基礎上進行一項臨床研究，該研究共納40例行射頻消融術的陣發(fā)性心房顫動患者，將其隨機分成實驗組與對照組，對實驗組行外耳耳屏處低頻低電壓刺激，研究結果證明經皮低頻低電壓刺激迷走神經耳支，可以抑制房顫的發(fā)生、縮短房顫的持續(xù)時間，同時降低TNF-α和CRP水平。Stavrakis等［18］建議此種非侵入性自主神經調節(jié)療法用于臨床治療。Gao等［19］發(fā)現低強度迷走神經干刺激可預防和抑制房顫，而支配外耳道和耳甲區(qū)的迷走神經耳支是迷走神經分布于周圍皮膚的唯一分支-迷走神經耳支，除有纖維投射至三叉神經脊束核外，還有少量纖維投射至孤束核。耳針可以通過激活NTS神經元的活動增強副交感緊張效應，引發(fā)耳-心-迷走神經反射從而治療房顫。YU L等［20］將多電極片導管置入16例苯巴比妥鈉靜脈麻醉后實驗犬的肺靜脈和心房內，三鎢涂層微電極插入前右側神經節(jié)叢記錄神經活動，同時在右耳耳屏處進行低頻低電壓迷走神經刺激（頻率20Hz，電壓設為引起心率下降或房室傳導阻滯最低電壓的80%）。程序性進行1～3h的心房快速起搏（RAP），隨后進行心房快速起搏聯(lián)合低強度耳屏刺激4～6h，在基線和每個小時末測量有效不應期（ERP）和房顫誘發(fā)窗口（WOV）。程序性刺激1～3h的心房快速起搏（RAP）后，有效不應期（ERP）顯著縮短，房顫誘發(fā)窗口（WOV）進行性增大，同時伴有神經活動基線水平提高（P＜0.05）。進行心房快速起搏聯(lián)合低強度耳屏刺激4～6h后，有效不應期出現線性回歸，及神經活動向基線水平靠攏。實驗證明，外耳耳屏處低強度迷走神經刺激可延長有效不應期同時減少及防止房顫的發(fā)生。

6 展望

耳針療法是我國傳統(tǒng)醫(yī)學中應用較為廣泛的治療方法，其作用位置和耳屏低頻低電壓刺激相近，且耳針療法傳統(tǒng)悠久，可操作性強，易于普及。因而，對于房顫射頻消融術后患者，通過探索耳針療法可以改善房顫射頻消融術后復發(fā)、降低房顫負荷。但目前尚無相應的臨床研究探討耳針療法對于房顫射頻消融術后的作用及相關機制。亟待通過大量臨床研究進一步證實中國傳統(tǒng)醫(yī)學對于心房顫動患者術后復發(fā)的預防作用，更加廣泛地運用于臨床，服務于患者，具有實際意義。

［1］ Morris GR, Gloss D, Buchhalter J, et al． Evidence-based guideline update: vagus nerve stimulation for the treatment of epilepsy:report of the guideline development subcommittee of the american academy of neurology． Epilepsy Curr,2013,13(6):297-303．

［2］ Kannel WB, Abbott RD, Savage DD, et al． Epidemiologic features of chronic atrial fibrillation: the Framingham study． N Engl J Med,1982,306(17):1018-1022．

［3］ Jensen PN, Thacker EL, Dublin S, et al． Racial differences in the incidence of and risk factors for atrial fibrillation in older adults: the cardiovascular health study． J Am Geriatr Soc,2013,61(2):276-280．

［4］ Randall W C, Ardell J L, O'Toole M F, et al． Differential autonomic control of SAN and AVN regions of the canine heart: structure and function． Prog Clin Biol Res,1988,275:15-31．

［5］ Male S, Scherlag BJ． Role of neural modulation in the pathophysiology of atrial fibrillation． Indian J Med Res, 2014,139(4): 512-522．

［6］ Zhang Y, Scherlag BJ, Lu Z, et al． Comparison of atrial fibrillation inducibility by electrical stimulation of either the extrinsic or the intrinsic autonomic nervous systems． J Interv Card Electrophysiol,2009,24(1):5-10．

［7］ 王健,劉興鵬． 心房顫動肺靜脈起源的電生理機制研究進展． 中國心臟起搏與心電生理雜志,2002(06):72-74．

［8］ Haissaguerre M, Jais P, Shah DC, et al． Spontaneous initiation of atrial fibrillation by ectopic beats originating in the pulmonary veins． N Engl J Med,1998,339(10):659-666．

［9］ Shen MJ, Hao-Che C, Park HW, et al． Low-level vagus nerve stimulation upregulates small conductance calciumactivated potassium channels in the stellate ganglion． Heart Rhythm,2013,10(6):910-915．

［10］ Shen MJ, Shinohara T, Park HW, et al． Continuous low-level vagus nerve stimulation reduces stellate ganglion nerve activity and paroxysmal atrial tachyarrhythmias in ambulatory canines．Circulation, 2011, 123(20):2204-2212．

［11］ Brack KE, Winter J, Ng GA． Mechanisms underlying the autonomic modulation of ventricular fibrillation initiationtentative prophylactic properties of vagus nerve stimulation on malignant arrhythmias in heart failure． Heart Fail Rev,2013, 18(4):389-408．

［12］ Khodaparast N, Hays SA, Sloan AM, et al． Vagus nerve stimulation during rehabilitative training improves forelimb strength following ischemic stroke． Neurobiol Dis,2013,60:80-88．

［13］ 李朋,李睿,胡威,等．頸部低度迷走神經刺激對老年房顫患者血清CRP、TNF-α及MMP-9/TIMP-1水平的影響． 現代生物醫(yī)學進展,2015(33):6476-6479．

［14］ Gebhardt N, Bar K J, Boettger M K, et al． Vagus nerve stimulation ameliorated deficits in one-way active avoidance learning and stimulated hippocampal neurogenesis in bulbectomized rats． Brain Stimul,2013,6(1):78-83．

［15］ 劉儒鵬,榮培晶． 耳甲部電針刺激術與迷走神經刺激術對相關疾病差異性的研究．中國中醫(yī)基礎醫(yī)學雜志,2012(11):1248-1249．

［16］ 許瑞征,陳守基．述評耳穴的命名和定位．江蘇醫(yī)藥(中醫(yī)分冊),1979(3):7-10．

［17］ 梅志剛,朱兵,李艷華,等．大鼠孤束核葡萄糖敏感神經元、胰島素敏感神經元對耳甲電針的反應． 中國針灸,2007(12):917-922．

［18］ Stavrakis S, Humphrey MB, Scherlag BJ, et al． Low-level transcutaneous electrical vagus nerve stimulation suppresses atrial fibrillation． J Am Coll Cardiol,2015,65(9):867-875．

［19］ Gao XY, Li YH, Liu K, et al． Acupuncture-like stimulation at auricular point Heart evokes cardiovascular inhibition via activating the cardiac-related neurons in the nucleus tractus solitarius． Brain Res,2011,1397:19-27．

［20］ Yu L, Scherlag BJ, Li S, et al． Low-level transcutaneous electrical stimulation of the auricular branch of the vagus nerve: a noninvasive approach to treat the initial phase of atrial fibrillation．Heart Rhythm,2013,10(3):428-435．

浙江省中醫(yī)藥科技計劃項目（2017ZQ021）

311115 杭州市余杭區(qū)第三人民醫(yī)院（李杭燕）310006 杭州市第一人民醫(yī)院（高曉飛 許軼洲）* 通信作者