戴驍意 李婷 朱禮勝 單樂天?

中藥逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥性及其機(jī)制的研究進(jìn)展

戴驍意 李婷 朱禮勝 單樂天?

腫瘤多藥耐藥（multidrug resistance，MDR）是指腫瘤細(xì)胞不僅對(duì)某種抗腫瘤藥物耐藥，且對(duì)其他結(jié)構(gòu)、作用機(jī)制不同的藥物也產(chǎn)生耐藥性的現(xiàn)象。透徹探究其耐藥機(jī)制，對(duì)臨床制定合理的治療方案和采取進(jìn)一步的治療措施具有重要價(jià)值［1］。目前研制的大部分MDR逆轉(zhuǎn)劑作用靶點(diǎn)單一、療效差、毒副作用強(qiáng)，未能廣泛應(yīng)用于臨床。近年來，中藥可在多個(gè)層面、通過多種機(jī)制逆轉(zhuǎn)MDR的功效日益受到研究者的關(guān)注，從中藥中開發(fā)出低毒、高效的MDR逆轉(zhuǎn)劑已成為目前的研究熱點(diǎn)。作者參考國內(nèi)外文獻(xiàn)，現(xiàn)對(duì)近年來中藥逆轉(zhuǎn)MDR的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 腫瘤MDR的產(chǎn)生機(jī)制

1.1 膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的過度表達(dá) 腫瘤細(xì)胞膜上膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白過度表達(dá)，藥物外排增加，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞內(nèi)藥物濃度降低，從而介導(dǎo)MDR的產(chǎn)生。尤其是ATP結(jié)合性盒型轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白超家族（ATP-binding cassette transporters super family，ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體）成員的過度表達(dá)，包括P糖蛋白（P-gp）、MDR相關(guān)蛋白（MRP）、肺耐藥蛋白（LRP）和乳腺癌耐藥蛋白（BCP）等，為目前研究最深入，也是最普遍的一種耐藥機(jī)制。

1.2 細(xì)胞凋亡抑制 腫瘤細(xì)胞的凋亡受抑制是MDR產(chǎn)生的重要機(jī)制之一，細(xì)胞凋亡因子（如NF-κB）的活化，及抗凋亡基因（如Bcl-2）的過量表達(dá)均會(huì)抑制腫瘤細(xì)胞凋亡，使腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物產(chǎn)生耐藥性。

1.3 拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ的表達(dá)異常 拓?fù)洚悩?gòu)酶（Topo）在DNA的復(fù)制、轉(zhuǎn)錄過程中均具有重要的調(diào)控作用，其中TopoⅡ是較多抗腫瘤藥物的作用靶點(diǎn)。這些藥物可與TopoⅡ或TopoⅡ-DNA斷裂復(fù)合物結(jié)合，干擾基因正常斷裂、重接的過程，使基因被破壞，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。故TopoⅡ的表達(dá)異常會(huì)使化療藥物結(jié)合障礙，導(dǎo)致耐藥性的產(chǎn)生。

1.4 藥物解毒酶類活性增強(qiáng)或過表達(dá) 谷胱甘肽及相關(guān)酶類是機(jī)體內(nèi)藥物解毒或消除的重要參與者，主要包括谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶（GSTs）、谷胱甘肽合成酶（GS）等，GSTs等過量表達(dá)或活性增強(qiáng)，使其與親脂性化療藥物如烷化劑、鉑類化合物等的結(jié)合增加，進(jìn)而導(dǎo)致這些藥物的水溶性增加，藥物的分解和排泄增多，腫瘤細(xì)胞內(nèi)藥物濃度降低，從而引起MDR。

1.5 其他 除上述耐藥機(jī)制外，腫瘤MDR還可能與相關(guān)細(xì)胞信號(hào)通路的異常、藥物作用靶點(diǎn)的改變、DNA損傷修復(fù)能力的異常等因素有關(guān)，目前的研究尚認(rèn)為腫瘤微環(huán)境的改變、腫瘤干細(xì)胞等可能與MDR的產(chǎn)生有關(guān)?？傊?，腫瘤MDR的產(chǎn)生是一個(gè)多機(jī)制、多因素共同作用的過程。

2 中藥單體成分逆轉(zhuǎn)腫瘤MDR的進(jìn)展

2.1 黃酮類 （1）姜黃素：姜黃素是一種廣泛存在于姜黃屬植物姜黃、莪術(shù)等根莖中的天然酚類色素，可通過下調(diào)P-gp的表達(dá)、影響細(xì)胞信號(hào)通路、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡等多種途徑逆轉(zhuǎn)腫瘤MDR。人肝癌細(xì)胞株HepG2高表達(dá)Notch1和NF-κB，楊曉梅等［2］體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，姜黃素能顯著抑制HepG2的增殖，同時(shí)Notch1和NF-κB的表達(dá)明顯下降，推測姜黃素可能通過下調(diào)Notch1的表達(dá)，進(jìn)一步減少NF-κB的活化，從而抑制HepG2的增殖，在一定程度上逆轉(zhuǎn)腫瘤MDR；姚慶華等［3］研究表明姜黃素可抑制HSP70的表達(dá)，升高Bax-2/Bcl的值，進(jìn)一步激活Caspase-9/Caspase-3的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，最終促使A549肺癌細(xì)胞凋亡。（2）槲皮素：槲皮素是一種天然的多功能生物黃酮素，副作用小，可以增強(qiáng)化療藥物抗腫瘤的療效，協(xié)同抑制腫瘤生長［4］。陳超等［5］實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示槲皮素能顯著提高K562/ADM耐藥細(xì)胞中P27蛋白的表達(dá)率，而PI3/AKT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路活化的效果是迅速下調(diào)P27蛋白的表達(dá)，提示其逆轉(zhuǎn)腫瘤MDR的作用是通過影響PI3/AKT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑實(shí)現(xiàn)的。由于槲皮素水解的性質(zhì)，研究均是槲皮素的水解產(chǎn)物，近期有研究表明，槲皮素-谷氨酸共軛物（即完整的槲皮素）抑制P-gp表達(dá)的作用要顯著強(qiáng)于槲皮素水解產(chǎn)物［6］，這為臨床上逆轉(zhuǎn)腫瘤MDR提供新的思路。（3）丹皮酚：《神農(nóng)本草經(jīng)》謂“徐長卿主鬼物百精蠱毒、疫疾、邪惡氣、溫瘧”，丹皮酚是中藥徐長卿的主要成分，具有解熱鎮(zhèn)痛、抗炎抗菌、抗氧化等作用，尤其是其抗腫瘤作用日益受到關(guān)注。錢翠娟等［7］研究結(jié)果顯示，經(jīng)丹皮酚處理后的HepG2再接觸TNF-α后，TNF-α所誘導(dǎo)的NF-κB的活化受到抑制，從而抑制后者拮抗細(xì)胞凋亡的效應(yīng)，同時(shí)也增強(qiáng)TNF-α所誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡作用，故丹皮酚可通過抑制NF-κB的活性誘導(dǎo)HepG2的凋亡，逆轉(zhuǎn)腫瘤MDR；湯海標(biāo)［8］證明丹皮酚能促進(jìn)Bcap 37及MDAMB-453乳腺癌細(xì)胞的凋亡，并能將這兩種癌細(xì)胞阻滯在G1期，這提示細(xì)胞周期阻滯也是丹皮酚抑制癌細(xì)胞增殖的機(jī)制之一。由此可見，丹皮酚作用機(jī)制多樣，可多途徑逆轉(zhuǎn)腫瘤MDR。

2.2 生物堿類（1）漢防己堿：漢防己堿又稱粉防己堿、漢防己甲素（Tet），是存在于防己科植物粉防己干燥根中的雙芐基異喹啉類生物堿。胡余昌等［9］實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示Tet能誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡，對(duì)前列腺癌細(xì)胞PC3的生長有明顯的抑制作用，進(jìn)一步研究表明這可能與Tet可誘導(dǎo)PC3細(xì)胞Caspase-3蛋白的表達(dá)，同時(shí)使其底物PARP發(fā)生特異性剪切失活有關(guān)；Wnt/β-catenin信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路異常激活被認(rèn)為與結(jié)腸癌的發(fā)生密切相關(guān)，王東旭等［10］研究發(fā)現(xiàn)Tet能抑制Wnt/β-catenin信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡，抑制癌細(xì)胞增殖，其機(jī)制可能與Tet能下調(diào)結(jié)腸癌細(xì)胞LoVo內(nèi)IGFBP5的表達(dá)有關(guān)，但二者之間具體的調(diào)節(jié)機(jī)制不清；近期又有研究表明［11］，Tet的兩種衍生物HL-42和HL-49能部分阻斷細(xì)胞內(nèi)DNA損傷的修復(fù)通路，從而抑制三陰性乳腺癌MDA-MB-231細(xì)胞的增殖并誘導(dǎo)其凋亡，從而逆轉(zhuǎn)腫瘤MDR。（2）鹽酸千金藤堿：鹽酸千金藤堿是一種從千金藤屬植物中提取的單體化合物，經(jīng)半合成獲得，現(xiàn)已廣泛用于臨床治療由化療引起的白細(xì)胞減少。李煒等［12］采用Hoechst 33342熒光染色法檢測到不同濃度的鹽酸千金藤堿處理CNE-1、CNE-2、5-8F三株鼻咽癌細(xì)胞后，與對(duì)照組比較出現(xiàn)細(xì)胞凋亡現(xiàn)象，且隨濃度增大更加明顯，表明其有促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡的作用。夏薇等［13］研究發(fā)現(xiàn)，鹽酸千金藤堿可降低人乳腺上皮細(xì)胞癌MCF-7/ADR內(nèi)GST-π的表達(dá)水平，且其作用強(qiáng)于維拉帕米，也可促進(jìn)MCF-7/ADR DNA TopoⅡ介導(dǎo)的DNA解旋作用，但對(duì)非耐藥株無影響，由此可以推斷，鹽酸千金藤堿逆轉(zhuǎn)MDR與提高TopoⅡ的活性和降低GST-π的表達(dá)水平有關(guān)。（3）靛玉紅衍生物PHⅡ-7：Peng HW等［14］在早期的研究中就發(fā)現(xiàn)靛玉紅衍生物PHⅡ-7對(duì)耐藥與非耐藥株細(xì)胞均有濃度依賴性的殺傷作用，且IC50相近，可有效降低腫瘤細(xì)胞K562/A02、MCF-7/ADR中多藥耐藥蛋白MDR-1的表達(dá)，而近期又在實(shí)驗(yàn)中證實(shí)PHⅡ-7可通過升高細(xì)胞內(nèi)活性氧水平而上調(diào)乳腺癌細(xì)胞中DR4、DR5的表達(dá)水平，進(jìn)而促進(jìn)TRAIL對(duì)上述細(xì)胞的殺傷［15］。

2.3 皂苷類 （1）柴胡皂苷：柴胡皂苷是傘形科植物柴胡干燥根中的生物活性成分，具有解熱鎮(zhèn)痛、抗炎、抗病毒、抗腫瘤等作用。劉志華［16］在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，柴胡皂苷能抑制宮頸癌細(xì)胞增殖，10μM以上甚至?xí)?dǎo)致細(xì)胞死亡，且柴胡皂苷處理組在高濃度（10μM）和低濃度（1μM）均能夠顯著增加宮頸癌細(xì)胞的凋亡率。在經(jīng)柴胡皂苷處理Hela細(xì)胞48h后進(jìn)一步檢測發(fā)現(xiàn)，隨著柴胡皂苷濃度增加，G1期細(xì)胞比例增加而S期細(xì)胞比例減少，這表明其抑制癌細(xì)胞增殖是通過干擾細(xì)胞周期實(shí)現(xiàn)的。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞周期素CyclinD1和CyclinE表達(dá)水平顯著降低，周期抑制蛋白p53和p21表達(dá)顯著增加，另外還發(fā)現(xiàn)Bcl-2表達(dá)降低而Bax表達(dá)升高，這表明柴胡皂苷一方面可通過干擾細(xì)胞周期抑制癌細(xì)胞的增殖，另一方面引起細(xì)胞凋亡相關(guān)基因的表達(dá)改變促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，在一定程度上逆轉(zhuǎn)腫瘤MDR。（2）重樓皂苷：重樓來源于百合科植物或七葉一枝花的根莖，有清熱解毒、消腫止痛、免疫調(diào)節(jié)、抗腫瘤等作用，而重樓皂苷即是其抗腫瘤的主要成分，其逆轉(zhuǎn)腫瘤MDR的作用機(jī)制越來越受到研究者的關(guān)注。胡煒彥等［17］實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，重樓皂苷Ⅰ能抑制體內(nèi)外乳腺癌細(xì)胞MCF-7的生長，Western blot法檢測結(jié)果顯示，高、中劑量的重樓皂苷Ⅰ可明顯降低腫瘤細(xì)胞中Bcl-2和Bax的水平，同時(shí)上調(diào)Caspase-3的表達(dá)，這表明重樓皂苷Ⅰ是通過調(diào)節(jié)凋亡蛋白的表達(dá)而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。張嘉玲等［18］也得到相似的結(jié)果，其在實(shí)驗(yàn)中也檢測內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)基因XBP1和ATF4的表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)這兩個(gè)基因的表達(dá)水平上升，證明內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激也參與了重樓皂苷Ⅰ誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，這也為臨床治療卵巢癌提供了新思路。

2.4 苯丙素類 近年來，有研究表明某些苯丙素類物質(zhì)也有逆轉(zhuǎn)腫瘤MDR的作用。如大黃素，朱雅琪等［19］實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，大黃素可以促進(jìn)阿霉素抑制K562的增殖并誘導(dǎo)其凋亡，從而逆轉(zhuǎn)腫瘤MDR，進(jìn)一步分析認(rèn)為其機(jī)制是直接降低P-gp、Bcr-Abl和STAT5蛋白的表達(dá)，而不是抑制P-gp的外排功能；張孟仁［20］用補(bǔ)骨脂提取物R3處理耐藥乳腺癌細(xì)胞株MCF-7/ADR 48h后，發(fā)現(xiàn)P-gp表達(dá)明顯下降，腫瘤細(xì)胞內(nèi)阿霉素的濃度升高，從而逆轉(zhuǎn)MCF-7/ADR的耐藥性；還有研究發(fā)現(xiàn)［21］，蛇床子素能通過下調(diào)Bcl-2并上調(diào)Bax的表達(dá)來誘導(dǎo)人肺癌細(xì)胞A549凋亡，進(jìn)而逆轉(zhuǎn)耐藥性，下調(diào)Cyclin B1和p-Cdc2的表達(dá)進(jìn)而引起腫瘤細(xì)胞G2/M期的阻滯也是其機(jī)制之一。

3 中藥復(fù)方逆轉(zhuǎn)腫瘤MDR的進(jìn)展

3.1 復(fù)方藤梨根制劑 何好臣［22］在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，高劑量的復(fù)方藤梨根制劑可顯著減小裸鼠人胃癌轉(zhuǎn)移瘤的瘤重，提示其可抑制胃癌細(xì)胞的生長，在一定程度上逆轉(zhuǎn)腫瘤MDR，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)方藤梨根制劑可降低胃癌移植瘤組織內(nèi)NF-κB的表達(dá)，從而調(diào)控腫瘤細(xì)胞的耐藥、增殖和轉(zhuǎn)移。姚慶華［23］也在其早期的實(shí)驗(yàn)中觀察到，隨著復(fù)方藤梨根制劑劑量加大，人紅白血病細(xì)胞K562/ADM內(nèi)P-gp的表達(dá)下降，表明抑制P-gp的功能或下調(diào)P-gp的表達(dá)也是復(fù)方藤梨根制劑逆轉(zhuǎn)腫瘤耐藥性的機(jī)制之一。

3.2 健脾解毒方 Sun等［24］研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞中PI3K/AKT信號(hào)通路過度激活并參與腫瘤MDR的形成，健脾解毒方不僅可抑制裸鼠肝癌原位癌細(xì)胞PI3K/AKT信號(hào)通路的激活，也可同時(shí)抑制肝癌細(xì)胞增殖，這提示抑制PI3K/AKT信號(hào)通路激活可能是健脾解毒方逆轉(zhuǎn)腫瘤MDR的機(jī)制之一。李敬瑜［25］比較長春新堿和健脾解毒方促進(jìn)大腸癌多藥耐藥細(xì)胞株HCT-8/VCR凋亡的效果，其實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，經(jīng)健脾解毒方處理的腫瘤細(xì)胞內(nèi)Bax mRNA的表達(dá)明顯高于空白組，Bcl-2 mRNA的表達(dá)明顯低于空白組，表明健脾解毒方可通過線粒體凋亡途徑的調(diào)控促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，有效逆轉(zhuǎn)多重耐藥HCT-8/VCR細(xì)胞株對(duì)長春新堿的耐受。

3.3 左金丸 付曉伶［26］等實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，左金丸可抑制P-gp和ABCB1 mRNA的表達(dá)，降低耐藥細(xì)胞對(duì)化療藥物奧沙利鉑（L-OHP）的外排，從而增加腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性；杜佳［27］等制備了左金丸血清，以探究其對(duì)乳腺癌細(xì)胞的作用及機(jī)制，其研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，左金丸藥物血清能明顯下調(diào)細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白Cyclin D1和Cyclin E的表達(dá)，將細(xì)胞周期阻滯于G0/G1期，從而抑制乳腺癌細(xì)胞MCF-7的增殖，此外，他們還發(fā)現(xiàn)左金丸藥物血清可以上調(diào)凋亡相關(guān)蛋白p53、Bax、p21、p27的表達(dá)，進(jìn)而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。

3.4 腸胃清 鉑類藥物主要通過hCTR1進(jìn)入細(xì)胞，而ATP7A/ATP7B為鉑類藥物的輸出泵，張勇等［28］研究發(fā)現(xiàn)，腸胃清可上調(diào)hCTR1的表達(dá)，降低ATP7A、ATP7B、GST-π和MRP2的蛋白表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞攝入化療藥物并抑制其排出，從而增加藥物在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的蓄積，達(dá)到逆轉(zhuǎn)耐藥、誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡的效果；近期又有研究發(fā)現(xiàn)腸胃清逆轉(zhuǎn)人結(jié)腸癌的耐藥性與其促進(jìn)腫瘤細(xì)胞DNA損傷、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡相關(guān)［29］。

3.5 益氣養(yǎng)陰方 益氣養(yǎng)陰方由黃芪、白花蛇舌草、太子參、半枝蓮、生地黃、白術(shù)、茯苓、甘草等組成，有滋補(bǔ)肝腎、填精養(yǎng)血、健脾益氣、理氣活血功效，其在抗腫瘤方面的研究不斷深入，已得到臨床應(yīng)用。李紅玉［30］實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，相較于益氣養(yǎng)陰方單獨(dú)處理，益氣養(yǎng)陰方含藥血清20μl、40μl聯(lián)合柔紅霉素（DNR）對(duì)白血病干細(xì)胞KGla有更明顯的抑制作用，流式細(xì)胞儀檢測發(fā)現(xiàn)KGla細(xì)胞G0/G1期比率下降，G0/G2期、G0/S期比率升高，這提示益氣養(yǎng)陰方可能通過促進(jìn)KGla細(xì)胞滯留于G1期，從而增強(qiáng)DNR的體外殺傷作用，顯著降低白血病細(xì)胞的耐藥性；楊國良等［31］研究發(fā)現(xiàn)，益氣養(yǎng)陰方可抑制Notch信號(hào)通路，尤其是抑制Notch1信號(hào)受體及配體表達(dá)來誘導(dǎo)Lewis肺癌移植瘤的凋亡；而近期又有研究表明，益氣養(yǎng)陰方可上調(diào)線粒體相關(guān)凋亡因子Cyt-C、Apaf-1、Smac/Diablo、AIF的表達(dá)，致使KG-la細(xì)胞通過線粒體途徑凋亡［32］。

［1］ Chang FW,Fan HC,Liu JM,et al． Estrogen Enhances the Expression of the Multidrug Transporter Gene ABCG2-Increasing Drug Resistance of Breast Cancer Cells through Estrogen Receptors． Int J Mol Sci, 2017,18(1):163．

［2］ 楊曉梅,龔明玉,張力．姜黃素對(duì)人肝癌HepG2細(xì)胞Notch1和NF-κB表達(dá)的影響． 現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué),2017,(4):714-716,720．

［3］ 姚慶華,林妙,汪玉琪,等． 氧化應(yīng)激在姜黃素誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞凋亡中的作用及機(jī)制研究． 中華中醫(yī)藥雜志,2016,(2):614-618．

［4］ Waseem Akhar Qureshia, Zhao RF, Ji TJ, et al． Co delivery of doxorubicin and quercetin via mPEG-PLGA copolymer assembly for synergistic anti-tumor efficacy and reducing cardio-toxicity．Science Bulletin,2016,(21):1689-1698．

［5］ 陳超,蔡天革,張榮華,等．6種中藥活性成分對(duì)K562/ADM耐藥性逆轉(zhuǎn)及P27和P170蛋白表達(dá)影響． 中成藥,2014,(01):1-4．

［6］ Kim MK,Kim Y,Choo H,et al． Quercetin-glutamic acid conjugate with a non-hydrolysable linker；a novel scaffold for multidrug resistance reversal agents through inhibition of P-glycoprotein．Bioorg Med Chem,2017,25(3):1219-1226．

［7］ 錢翠娟,姚軍,王建文,等．丹皮酚對(duì)肝癌細(xì)胞HepG2凋亡及NF-κB通路的影響． 中國中醫(yī)藥科技,2010,(1):48-49．

［8］ 湯海標(biāo),蔡錦威,劉衛(wèi)國,等． 丹皮酚對(duì)乳腺癌細(xì)胞的生長抑制作用． 腫瘤學(xué)雜志,2014,(4):276-281．

［9］ 胡余昌,陳路,劉宇飛,等． 漢防己甲素對(duì)前列腺癌PC3細(xì)胞的增殖抑制及誘導(dǎo)凋亡作用． 腫瘤防治研究,2015,(2):142-144．

［10］ 王東旭,袁霜雪,伍秋香,等． 胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白5與漢防己甲素抑制人結(jié)腸癌細(xì)胞增殖的關(guān)系研究． 中國藥理學(xué)通報(bào),2015,(10):1403-1408．

［11］ 吳翱蘭,張榮紅,黃晏軍,等．漢防己甲素衍生物對(duì)三陰性乳腺癌MDA-MB-231細(xì)胞的抑制作用及其機(jī)制．腫瘤,2016,(12):1320-1329．

［12］ 李煒,周詳,錢萍,等．不同濃度的鹽酸千金藤堿對(duì)人鼻咽癌細(xì)胞的抑制作用實(shí)驗(yàn)研究．中華全科醫(yī)學(xué),2015,(4):562-564,689．

［13］ 夏薇,王寧,王慶端． 鹽酸千金藤堿逆轉(zhuǎn)MCF-7/ADR細(xì)胞多藥耐藥性的作用及其機(jī)制． 重慶醫(yī)學(xué),2011,(1):14-16,19．

［14］ Peng HW,Yuan XF,Shi RZ,et al． PHⅡ-7 inhibits cell growth and induces apoptosis in leukemia cell line K562 as well as its MDR-counterpart K562/A02 through producing reactive oxygen species． Europ J Phamarcol,2013,718(1-3):459-468．

［15］ 彭洪薇,李菲,鄭雪蓮,等． 靛玉紅衍生物PH Ⅱ-7促進(jìn)sTRAIL對(duì)乳腺癌細(xì)胞及其耐藥株殺傷的機(jī)制研究．中國藥理學(xué)通報(bào),2015,(5):679-685．

［16］ 劉志華,王剛,沈建飛．柴胡皂苷-D抑制宮頸癌Hela細(xì)胞的分子機(jī)制研究． 中華中醫(yī)藥學(xué)刊,2016,(12):2931-2934．

［17］ 胡煒彥,李菊,賀智勇,等．重樓皂苷Ⅰ對(duì)人乳腺癌細(xì)胞MCF-7體內(nèi)外生長的抑制作用． 中成藥,2015,(7):1582-1585．

［18］ 張嘉玲,鄭長軍,楊瑞琦,等．重樓皂苷通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激抑制荷瘤小鼠移植瘤生長． 中國實(shí)驗(yàn)診斷學(xué),2015,(9):1450-1453．

［19］ 朱雅琪,嚴(yán)方,狄斌,等．大黃素對(duì)K562/ADM細(xì)胞阿霉素耐藥的抑制作用． 中國藥科大學(xué)學(xué)報(bào),2014,(4):462-468．

［20］ 張孟仁．中西醫(yī)結(jié)合治療乳腺癌的優(yōu)勢．環(huán)球中醫(yī)藥,2012,(12):937-939．

［21］ 呂金敏．蛇床子素誘導(dǎo)人肺腺癌細(xì)胞進(jìn)入G2/M阻滯并引起凋亡性死亡研究． 浙江中西醫(yī)結(jié)合雜志,2015,(2):115-117．

［22］ 何好臣,方勇,郭勇,等．復(fù)方藤梨根制劑對(duì)人胃癌裸鼠腹腔移植瘤NF-κB p65表達(dá)的影響． 中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào),2012,(29):13-15．

［23］ 姚慶華,金霞,郭勇．復(fù)方藤梨根制劑對(duì)K562/ADM多藥耐藥作用的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)研究． 中華中醫(yī)藥學(xué)刊,2010,(3):635-638．

［24］ Sun B,Meng J,Xiang T,et al． Jianpijiedu fang improves survival of hepatocarcinoma mice by affecting phosphatase and tensin homolog,phosphoinositide 3-kinase,and focal adhesion kinase． J Tradit Chin Med,2013,33(4):479-485．

［25］ 李敬瑜,萬光升,李萍,等．健脾解毒方對(duì)裸鼠皮下移植瘤Bax、Bcl-2mRNA表達(dá)的影響．上海中醫(yī)藥雜志,2016,(10):77-80．

［26］ 付曉伶,隋華,潘樹芳,等．左金丸通過ABCB1/P-gp途徑對(duì)裸鼠人結(jié)腸癌多藥耐藥的抑制作用．上海中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào),2014,(2):47-51．

［27］ 杜佳,孫陽,周錢梅,等．左金丸藥物血清對(duì)人乳腺癌MCF-7細(xì)胞周期和細(xì)胞凋亡的影響．時(shí)珍國醫(yī)國藥,2016,(11):2604-2606．

［28］ 張勇,成玲玲,許建華,等．腸胃清對(duì)結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移裸鼠生存期及腫瘤組織銅轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)蛋白表達(dá)的影響．中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志,2015,(15):92-96．

［29］ 肖海娟,孫玨,許建華,等．腸胃清含藥血清對(duì)人結(jié)腸癌HCT116/L-OHP耐藥細(xì)胞凋亡作用的影響．上海中醫(yī)藥雜志,2016,(2):79-83．

［30］ 李紅玉,史哲新,李德冠,等．益氣養(yǎng)陰法方藥促進(jìn)KG1a進(jìn)入細(xì)胞周期而增強(qiáng)DNR敏感性的研究．中華中醫(yī)藥學(xué)刊,2015,(2):369-372．

［31］ 楊國良,胡丹丹．益氣養(yǎng)陰方影響Lewis肺癌移植小鼠腫瘤生長的實(shí)驗(yàn)研究． 中華全科醫(yī)學(xué),2016,(10):1623-1625,1788．

［32］ 張樹森,徐瑞榮,王兆華,等． 益氣養(yǎng)陰方及其拆方對(duì)急性髓系白血病細(xì)胞細(xì)胞凋亡及Cyt-C,Apaf-1,Smac/Diablo,AIF表達(dá)的影響． 中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志,2017,(05):95-100．

310053 浙江中醫(yī)藥大學(xué)

*通信作者