何珩 綜述， 張智慧 審校

646000四川 瀘州 西南醫(yī)科大學(何珩，張智慧); 610041成都四川省腫瘤醫(yī)院·研究所，四川省癌癥防治中心，電子科技大學醫(yī)學院(張智慧)

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AHR與腫瘤發(fā)生發(fā)展相關性的研究進展*

何珩 綜述， 張智慧△審校

646000四川 瀘州 西南醫(yī)科大學(何珩，張智慧); 610041成都四川省腫瘤醫(yī)院·研究所，四川省癌癥防治中心，電子科技大學醫(yī)學院(張智慧)

腫瘤發(fā)生發(fā)展的影響因素眾多，其中芳香烴受體(Aryl hydrocarbon receptor,AHR)作為一種配體依賴性激活的轉錄因子在腫瘤細胞的增殖和凋亡中起著一定的調控作用，與腫瘤的發(fā)生發(fā)展具有密切關聯(lián)。本文對近年來芳香烴受體在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的相關研究做一綜述，旨在為研究腫瘤發(fā)生機制提供一定的參考價值。

芳香烴受體；腫瘤；細胞增殖；細胞凋亡

腫瘤的發(fā)生、發(fā)展與多種因素有關，其中腫瘤細胞微環(huán)境在腫瘤發(fā)生發(fā)展中扮演著重要角色[1]。在腫瘤細胞微環(huán)境中，芳香烴受體(Aryl hydrocarbon receptor,AHR)作為一種配體依賴性激活的轉錄因子，與配體結合后誘發(fā)一系列下游基因的表達，啟動了腫瘤發(fā)生機制[2]。相關臨床研究表明[3-4]，芳香烴受體主要通過與配體結合促進細胞增殖和抑制細胞凋亡參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展[5-6]。此外，臨床研究表明，AHR在乳腺癌、子宮內膜癌、前列腺癌、肺癌、胃癌、肝癌、結腸癌等組織中均有高表達現(xiàn)象，而且與癌癥的惡性程度相關[7]。因此，芳香烴受體有望成為臨床腫瘤治療的新靶點，值得深入研究。本文對近年來芳香烴受體在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的相關研究做一綜述。

1 AHR簡介

芳香烴受體是一種配體激活的轉錄因子，屬于堿性螺旋-環(huán)-螺旋(basic helix-loop-helix,bHLH)超家族中PAS(periodicity /aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator / single-minded)(bHLH-PAS)亞家族成員[8]。AHR分子可分為3個功能結構域:PAS區(qū)、b螺旋-環(huán)-螺旋區(qū)(bHLH)和轉錄激活區(qū)(HLH)。PAS區(qū)的主要作用是增加AHR與芳香烴受體核轉錄因子(ARNT)形成異二聚體的穩(wěn)定性，同時參與結合配體并引起熱休克蛋白90(heat shock protein，HSP90 )的釋放。位于N末端的bHLH結構，決定蛋白質分子二聚化以及與DNA的結合，其中b區(qū)決定結合DNA序列的特異性，而HLH區(qū)則是蛋白質二聚化的界面。HLH 主要介導AHR對下游基因的轉錄激活[9]。芳香烴作為配體激活的轉錄因子，激活AHR的配體有兩類，分別是外源性和內源性配體。外源性配體主要有鹵代芳香烴(halogenated aromatic hydrocarbons, HAHs)[ 如2,3,7,8-四氯二苯-對-二惡英(TCDDs)/二苯呋喃類/聯(lián)苯類化合物 ]等化合物，大多是工業(yè)過程中產生的污染物。其中TCDDs是目前發(fā)現(xiàn)的與AHR最易發(fā)生結合的外源性配體，也是目前人們研究最多的一種化合物，它主要通過激活AHR信號通路促進代謝酶細胞色素p450-1(CYP1A1、CYP1A2、CYP1B1)的表達，產生環(huán)氧化物致DNA損傷而致癌[10-12]。內源性配體包括吲哚類、四吡咯類等，它們均是體內生理代謝過程的產物。最近的研究表明[13]，配體激活AHR的途徑是多樣復雜的，而不能簡單地以外源性/內源性對配體進行分類，為了更好地探究不同配體與腫瘤的相關性，針對這種復雜的配體系統(tǒng)，根據配體與外源性化學物調節(jié)元件(xenobiotic regulative element，XRE)依賴或非依賴的轉錄活性將配體分為三類: 完全激動劑(agonist)、選擇性激動劑/拮抗劑(selective AHR modulators, SAhRMs)、純粹拮抗劑(pure antagonist)。AHR在不同配體作用下對腫瘤的調控作用存在雙重性[14]，在多環(huán)芳烴、鹵代芳烴等配體作用下，AHR可以促進腫瘤發(fā)生、發(fā)展。但在某些配體如2-(4-氨基-3-甲基苯基)-5-氟苯丙噻唑賴氨酰胺二氫氯化物[2-(4-amino-3-methylphenyl)-5-fluorobenzothiazole lysylamide dihy-drochloride,Phortress)、氨基黃酮[AF, 4H-1-benzopyran-4-one-amino-2(4-amino-3-fluorophenyl)-6,8-difluoro-7-methyl]、3,3-吲哚甲烷等化合物與AHR結合后,可以發(fā)揮抑癌功能。

2 AHR的信號通路

正常情況下，AHR與HSP、p23蛋白以及c-Src(cell-Sarcoma,非受體酪氨酸激酶)蛋白激酶等形成復合物存在于細胞漿中[15]。當配體出現(xiàn)后，AHR在配體作用下可以經由兩條通路被配體激活,一是經典信號通路即為XRE調節(jié)的DNA結合通路，二是無XRE調控的非經典信號通路,都會導致下游CYP1A1等基因表達水平的改變,促進腫瘤的發(fā)生[16]。經典信號通路即為在配體出現(xiàn)后[15]，AHR馬上與配體結合發(fā)生構象改變轉位到細胞核中，并與芳香烴受體核轉位蛋白(aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator,ARNT)發(fā)生異二聚化反應，形成AHR/ARNT異二聚體復合物(aryl hydrocarbon receptor complex,AHRC)。激活的AHRC又可以作為轉錄因子復合物結合到靶基因啟動子上游的XRE，導致下游靶基因的轉錄和表達，產生一系列相應的生物學效應。而AHR的非經典信號通路主要從以下幾方面來體現(xiàn)[17]：①通過影響細胞周期、凋亡、細胞接觸性抑制相互作用等生理過程,改變細胞的存活和增殖；②炎癥相關的轉錄因子核因子κB(NF-κB)與AHR之間的交互作用促進AHR信號傳導，誘導CYP1A1等表達；③芳香烴受體-雌激素受體(AHR-ER)信號通路。一般情況下，AHR主要是在細胞質中與配體結合發(fā)生構象變化形成復合物。該復合物結合到XRE上，它可以調控一系列基因表達而發(fā)揮相應的生物學效應，表達的蛋白主要包括代謝酶細胞色素p450-1(CYP1A1、CYP1A2、CYP1B1)，這些代謝酶參與一系列相應的生物學效應，與腫瘤發(fā)生、發(fā)展相關[18]。

3 AHR與腫瘤細胞增殖

許多研究發(fā)現(xiàn)[19-20]，AHR對細胞周期產生一定的調控作用，AHR在配體的激活作用下，可以誘導一些基因如c-myc、c-Jun的表達，從而使細胞從G0期進入細胞周期循環(huán)，促進腫瘤細胞增殖。Michaela等[21]研究顯示，在皮膚癌細胞培養(yǎng)中，通過測定DNA合成速率和線粒體脫氫酶活性作為細胞總體代謝活性的參數來判定兩組細胞的增殖差異，與未敲除AHR基因的皮膚癌細胞相比，AHR基因敲除的皮膚癌細胞中DNA合成速率降低至78%。此外，AHR基因敲除的皮膚癌細胞的代謝活性也降低至75%。結果提示AHR的缺失會降低皮膚腫瘤細胞的增殖率。另外，研究者發(fā)現(xiàn)[22]，在老鼠肝癌細胞(Hepa1)實驗中，加入配體TCDD抑制劑后，AHR被抑制，肝癌細胞中P27明顯增加(一種相對分子質量為27 000的熱穩(wěn)定蛋白，可以抑制細胞周期蛋白CDKs，CDKs促進細胞進入S期)，肝癌細胞周期G0/G1期的比例從83%降至39%，P27的增加抑制CDKs使細胞停滯在G1期，結果提示AHR被抑制后細胞周期停滯。在大鼠肝癌細胞的研究中[23]，腫瘤壞死因子(TNF-α)本身對細胞增殖沒有作用，然而，當將AHR的外源性配體TCDD和TNF-α一起加入大鼠肝WB-F344細胞時，AHR被激活后，進入S期的細胞百分比和細胞數目增加。細胞周期蛋白的mRNA和蛋白水平也增加。以上研究結果表明,AHR參與細胞增殖，配體激活的AHR可以通過調節(jié)細胞周期加速細胞增殖。

目前，雖然大部分關于芳香烴受體的研究都是在外源性配體存在的情況下進行的，但是在沒有外源性配體存在的情況下，芳香烴受體依然能夠起到調節(jié)細胞增殖的作用。人體卵巢腫瘤細胞試驗研究中[24]，ITE[2-(1'H-indole-3'-carbonyl)-thiazole-4-carboxylic acid methyl ester]既為AHR的內源性配體，也為AHR的拮抗劑，通過其結合AHR后對卵巢癌細胞0VCAR-3和SKOIV-3細胞生長抑制作用的研究，發(fā)現(xiàn)不同濃度的ITE(0.1nM,1nM,10nM,100nM,1μM,5μM)處理細胞4天后，OVCAR-3細胞增殖率分別為73%，54%，52%，52%，49%，56%；6天后OVCNR-3細胞增殖率分別為60%，38%，31%，33%，33%，39%；與對照組(100%)相比，ITE顯著抑制了腫瘤細胞生長。由此可見，ITE可通過芳香烴受體抑制卵巢癌細胞OVCAR-3的增殖能力。內源性芳香烴受體對腫瘤細胞增殖也具有一定的促進作用，該機制主要通過內源性配體激活芳香烴受體，對細胞增殖G0/G1期進行促進作用，使其加速進入S期進程[25]。

總之，芳香烴受體對腫瘤細胞周期存在比較明顯的調控作用，與其配體的結合在一定程度上能夠引發(fā)下游基因的轉錄和表達，促進腫瘤細胞增殖，并涉及多個細胞周期調節(jié)，而這些過程與腫瘤的發(fā)生發(fā)展具有密切關聯(lián)。

4 AHR與腫瘤細胞凋亡、侵襲

最近的研究數據顯示[26]，腫瘤細胞的生長與凋亡與芳香烴受體具有一定的關系。凋亡是機體防御腫瘤細胞發(fā)生發(fā)展的重要生理方式，而被廣泛接受的促腫瘤機制是抑制腫瘤細胞的凋亡。劉穎等[27]研究結果表示，磷脂-3-羥基激酶-Akt蛋白激酶能過通過磷酸化作用發(fā)揮促細胞凋亡作用，芳香烴受體將導致磷脂-3-羥基激酶-Akt蛋白激酶水平活化受阻，進而減少腫瘤細胞凋亡作用。芳香烴作為細胞內配體激活型的轉錄因子，能夠通過調節(jié)相關基因的表達進而影響細胞凋亡。近年來研究者發(fā)現(xiàn)[28]，在3種不同的淋巴瘤細胞系中，用TCDD激活AHR后，環(huán)氧合酶-2(COX-2)的表達增加，并調節(jié)細胞凋亡相關基因Bcl-xl和Mcl-1表達而導致腫瘤細胞程序性死亡的喪失，并加快體內淋巴瘤的進展。

在Yin等[29]的研究中，通過用AHR siRNA(small interfering RNA，沉默RNA)對胃癌細胞(MKN45、SGC7901)進行轉染，與對照用siRNA轉染的胃癌細胞相比發(fā)現(xiàn),用AHR siRNA進行轉染的MKN45和SGC7901細胞中AHR的mRNA和蛋白水平明顯降低，提示AHR siRNA成功地抑制AHR表達。在轉染AHR siRNA后72h，測定腫瘤細胞存活率，并用流式細胞術分析，結果顯示MKN45和SGC7901細胞凋亡率分別為13.9%和14.4%，高于對照組的3.5%和6.4%(P<0.05)。研究發(fā)現(xiàn)，AHR可以抑制胃癌腫瘤細胞的凋亡，進而促進腫瘤的生長。該試驗中還采用AHR siRNA轉染SGC7901細胞進行腫瘤細胞遷移和侵襲(Transwell)檢測。結果顯示，實驗組遷移細胞數量(60.89±5.78)與對照組細胞數量(118.43±7.83，P<0.05)相比顯著降低。此外，還發(fā)現(xiàn)與siRNA轉染的細胞侵襲活性(75.14±8.684)相比，用AHR siRNA轉染的SGC7901細胞的侵襲活性降低(30.11±4.865,P<0.05)。綜上，這些結果表明抑制了AHR后，SGC7901細胞的遷移和侵襲能力受到抑制。另有研究[30]發(fā)現(xiàn)，AHR被激活后通過上調Src2FAK2P-13K2Rac21途徑增強細胞侵襲的能力。因此，芳香烴受體不僅參與腫瘤細胞的凋亡，還參與了腫瘤細胞的侵襲。

5 AHR與常見腫瘤相關研究

臨床研究表明，AHR在乳腺癌、子宮內膜癌、胃癌、肝癌等組織中均有高表達現(xiàn)象，而且與癌癥的惡性程度相關[7]。曲學玲等[31]的研究中，利用組織芯片技術檢測正常子宮內膜組織、子宮內膜增生組織、子宮內膜癌組織中AHR的表達，結果顯示AHR在正常子宮內膜組織、子宮內膜單純及復雜性增生組織和子宮內膜癌組織中的陽性表達率分別為4%、12%和52%(P<0.05)。AHR蛋白的陽性表達率從正常子宮內膜組織、子宮內膜增生組織到子宮內膜癌組織呈顯著上升的趨勢。在子宮內膜癌組織中，AHR蛋白在腫瘤組織中的表達量是正常組織的2倍。結果證明AHR在子宮內膜癌中高表達，并且與腫瘤的發(fā)展相關。Richmond等[32]的研究中，通過免疫組化方法評估前列腺癌組織中AHR的表達情況。研究主要評估了1～3級前列腺癌組織中的AHR表達。1級組織分化良好，細胞呈正常；2級組織中度分化，細胞略微不同于正常組織；3級組織分化差，細胞出現(xiàn)異常，并且趨于生長和擴散，惡性程度較前者高。1級組織中核AHR的陽性率為14%，2級和3級癌組織中AHR的陽性率均為50%。根據前列腺癌Gleason分級(2～6分為高分化，7分為中分化，8～10分為低分化)進行分組，高、中、低分化組的AHR陽性率分別為47%，78%，80%。由以上研究結果可見，與1級組織相比，2級和3級腫瘤的總AHR更高(P<0.05)，Gleason分級越高的腫瘤組織中AHR表達越高，且表達的差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。研究結果顯示，AHR不僅在前列腺癌組織中表達，而且還與癌癥惡性程度相關。Ishida等[33]的相關研究結果顯示，在腎透明細胞癌組織中腫瘤組織AHR核表達水平(25.3%±22.2%)明顯高于非腫瘤組織(12.6%±18.9%，P=0.008)。高級別(G3～G4)腎透明細胞癌AHR的表達水平(40.9%±20.9%)明顯高于低級別(G1～G2)(20.7%±17.6%)(P=0.020)。AHR表達水平與預后關系的分析發(fā)現(xiàn)，AHR低表達組為93.3%，高表達組為67.3%(P<0.05)。結果顯示AHR在腫瘤組織中的表達水平是該疾病獨立預后因素之一。AHR在腎透明細胞癌中高表達，不僅與腫瘤惡性程度有關，而且還與預后相關。AHR可能參與多種癌癥的發(fā)生、發(fā)展。由此推斷，抑制AHR活化可能是治療腫瘤患者的一個潛在治療靶點。

6 AHR在腫瘤治療中的作用

在腫瘤細胞增殖和凋亡中，芳香烴受體發(fā)揮著重要作用，而芳香烴受體作為配體依賴性轉錄因子，在腫瘤控制與治療中能夠起到較高的靶向作用。越來越多的研究表明,AHR成為了乳腺癌、腎癌、肝癌、胰腺癌、肺癌等多種腫瘤治療的藥物靶點[14]。在乳腺癌中，芳香烴受體通過以下兩種途徑調控機體雌激素水平[34]，一種是作為轉錄因子誘導CYP1家族中的雌激素代謝基因表達，另外一種通過抑制雌激素信號通路和降解雌激素受體來發(fā)揮作用。抑制芳香烴受體-雌激素受體(AHR-ER)信號通路在抗雌激素活性中起著一定的作用。例如，3,3-吲哚甲烷屬于膳食中較為常見的成分之一，也是芳香烴受體的配體之一。李正東等[35]研究發(fā)現(xiàn)，該配體能夠通過芳香烴受體依賴的途徑抑制雌激素信號通路，降解雌激素蛋白，進而減少乳腺癌的發(fā)生率。

目前，對AHR配體的靶向藥物研究主要包括Phortress、AF、奧美拉唑(omeprazole，OM)和NK150460等,其中前兩者已進入I期和II期臨床試驗階段[36-37]。OM、NK150460等的相關研究正在進行中[38-40]。研究發(fā)現(xiàn)[41-42]，Phortress及其衍生物5F203、DF203、GW610等均可穿過細胞膜進入細胞質，與AHR結合后轉位至細胞核,與核內芳香烴受體核轉運體ARNT作用后形成AHR/ARNT異二聚體復合物，該復合物結合到CYP1A1基因的啟動子上,促進CYP1A1mRNA的表達，細胞中CYP1A1含量增多，與5F203結合后形成具有生物活性的物質，隨之進入細胞核內與DNA相互作用引發(fā)DNA單鏈和雙鏈的斷裂,導致DNA損傷,直至細胞死亡。但是，在不敏感的前列腺癌PC-3等細胞中, Phortress不會引起AHR在細胞核內以及細胞質中的蛋白表達和CYP1A1 mRNA水平的明顯變化,也不會造成DNA損傷并引發(fā)細胞的死亡[43]。這說明Phortress化合物在腫瘤細胞中具有選擇性抑癌作用,而且其抗腫瘤活性與CYP1A1活性有關[44]。在雌激素受體陽性的乳腺癌細胞MCF-7中[43]，Phortress主要是通過誘導CYP1A1的表達,激活自身代謝活性,導致細胞DNA損傷和細胞周期S期停滯,從而促進細胞凋亡。Trapani等[45]的研究中，在乳腺癌細胞株MCF-7和MCF-7衍生的AHR缺陷細胞株(AHR100)中分別加入1mM 5F203，MCF-7細胞在5F203低藥物濃度(GI50=121nM，暴露48小時)時就開始顯示細胞活力下降，細胞生長抑制，而AHR100細胞在高藥物濃度(GI50>100mM)才開始顯示細胞生長抑制。結果表明，5F203參與了AHR信號通路，并導致腫瘤細胞的生長抑制。AF是最近進入II期臨床試驗的新型抗癌藥物。研究表明[36]，AF通過與AHR結合后，與ARNT形成異二聚體，完整的二聚體與DNA啟動子區(qū)域中的XRE結合誘導CYP1A1或CYP1A2的表達,激發(fā)自身代謝活性,引發(fā)細胞毒DNA損傷從而導致細胞凋亡。Callero等[36]研究中，通過腎癌細胞株(TK-10，SN12-C，Caki-1)與AF一起孵育后， 發(fā)現(xiàn)腎癌細胞活力降低(TK-10,53%±5%; SN12-C,53%±6%; Caki-1,35%±14%)，并觀察到腎癌細胞中AHR轉位到細胞核內。另外，用XRE熒光素酶構建體pTX.Dir轉染TK-10，發(fā)現(xiàn)用AF處理后，TK-10細胞中觀察到的熒光素酶活性增加1.8倍，用AHR特異性抑制劑α-NF處理18小時后，觀察到熒光素酶活性又降到1.3倍并且觀察到AF的核轉位誘導CYP1A1相關啟動子序列的活化。這些結果表明[36]，AF通過與AHR結合后，與ARNT形成異二聚體并轉位到細胞核中，完整的二聚體與DNA啟動子區(qū)域中的XRE的結合誘導CYP1A1等的表達,激發(fā)自身代謝活性,引發(fā)細胞毒DNA損傷從而導致細胞凋亡。多種研究表明,AHR是治療腫瘤的潛在新型藥物靶點,但AHR在腫瘤病理中的分子機制比較復雜,目前還沒有完全研究清楚。

7 結 語

綜上所述，AHR作為一種配體激活的轉錄因子，通過與其他蛋白相互作用，調控一系列與腫瘤代謝有關的基因表達和信號通路，從而影響腫瘤的發(fā)生發(fā)展進程。在多數惡性腫瘤中，發(fā)現(xiàn)芳香烴受體出現(xiàn)高表達，并且參與了腫瘤細胞的多個生理過程(增殖，凋亡，遷移，侵襲等)。雖然芳香烴受體在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用已經取得了一定的研究成果，其具體的致癌機制仍然存在較多的疑問，需要通過更進一步的研究加以解答。

作者聲明：本文第一作者對于研究和撰寫的論文出現(xiàn)的不端行為承擔相應責任；

利益沖突：本文全部作者均認同文章無相關利益沖突；

學術不端：本文在初審、返修及出版前均通過中國知網(CNKI)科技期刊學術不端文獻檢測系統(tǒng)學術不端檢測；

同行評議：經同行專家雙盲外審，達到刊發(fā)要求。

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ResearchProgressoftheRelationshipbetweenAHRandTumorigenesis*

He Heng1, Zhang Zhihui1,2△

(1.SouthwestMedicalUniversity,Luzhou646000,Sichuan,China; 2.SichuanCancerHospital·Institute,SichuanCancerPreventionandControlCenter,MedicalCollege,UniversityofElectronicScienceandTechnologyofChina，Chengdu610041,Sichuan,China)

The occurrence and development of tumor are affected by many factors.Among which , Aryl hydrocarbons receptor (AHR),a ligand-dependent transcription factor,plays a role in the regulation of tumor cell proliferation and apoptosis and is involved in tumorigenesis.In this paper,we reviewed the recent studies on the development of AHR in tumorigenesis, aim to provide reference for the research on mechanism of tumorigenesis.

Aryl Hydrocarbon Receptor; Tumor; Cell Proliferation；Cell Apoptosis

2016- 11- 03 [

] 2017- 05- 16

*四川省衛(wèi)生廳科研課題(編號：090528)

△張智慧，E-mail:13881889739@139.com

R730.231

A

10.3969/j.issn.1674- 0904.2017.03.014

He H, Zhang ZH. Research progress of the relationship between AHR and tumorigenesis [J]. J Cancer Control Treat, 2017,30(3):226-231.[何珩,張智慧. AHR與腫瘤發(fā)生發(fā)展相關性的研究進展[J].腫瘤預防與治療，2017,30(3):226-231.]