李雙初 郭玉霞 程芝 王俊 陳紅璋 李珊

·病例報告·

同時進行抗結核和抗丙型肝炎治療一例

李雙初 郭玉霞 程芝 王俊 陳紅璋 李珊

我國人群丙型肝炎(簡稱“丙肝”)病毒感染率為1%～3%，感染者約3000萬例[1]。臨床上，肺結核并發(fā)丙肝比較常見，考慮到二者同時治療可能產生嚴重不良反應，一般需要先單獨治療結核病。丙肝是藥物性肝損傷的重要危險因素[2]，為減輕藥物性肝損傷，單獨治療結核病時多以Sm-INH-EMB-Lfx方案(Sm：鏈霉素，INH：異煙肼，EMB：乙胺丁醇，Lfx：左氧氟沙星)進行化療[3]。對于抗結核和抗丙肝病毒同時治療是否可行，是否可以減輕丙肝病毒對肝功能的影響，能否應用抗結核標準化學治療方案，以及會出現(xiàn)哪些不良反應與如何處理，一直是結核科醫(yī)生關心的重要問題。湖北省孝感市結核病防治所2015年采取抗結核和抗丙肝病毒同時治療的方案，治療了1例肺結核并發(fā)丙肝患者，取得了良好效果?，F(xiàn)予以報告，并對上述問題進行探討。

臨床資料

患者，女，50歲，教師。年度體檢肝功能異常10余年，檢查未患乙型肝炎(簡稱“乙肝”)，因患有慢性淺表性胃炎，長期服用三九胃泰、雷尼替丁等，認為肝功能異常系胃藥所致，故未進一步檢查和治療。2015年1月8日因再一次體檢肝功能仍然異常，就診于孝感市中心醫(yī)院，查丙肝病毒核糖核酸(HCV-RNA)陽性，診斷為丙肝。1月10日開始，患者以聚乙二醇化干擾素α-2a(PEG-IFN-α-2a)，1支/次(180 μg)，1次/周，進行皮下注射，聯(lián)合口服利巴韋林0.3 g/次，3次/d，進行抗病毒治療；口服肌苷0.4 g/次和葡醛內酯0.2 g/次，均3次/d，進行保肝治療。2月14日復診于孝感市中心醫(yī)院，血常規(guī)檢查顯示白細胞、紅細胞、血紅蛋白均明顯降低，血小板正常?？紤]藥物性貧血和白細胞計數(shù)降低，停用利巴韋林，以重組人促紅細胞生成素(rHuEPO)和重組人粒細胞集落刺激因子(rhG-CSF)進行對癥治療。2月15日開始出現(xiàn)痰中帶血，伴有低熱、盜汗，于2月20日來孝感市結核病防治所就診。

既往史：否認心臟病、高血壓、糖尿病、結核病病史。配偶曾罹患肺結核。患者1991年因十二指腸球部潰瘍輸血，后經治療十二指腸球部潰瘍愈合。目前，患有慢性淺表性胃炎。患者對青霉素過敏，服Lfx會出現(xiàn)失眠。

體格檢查：生命體征平穩(wěn)，體質量45 kg，神志清醒，貧血容貌，皮膚及鞏膜無黃染，淺表淋巴結未觸及腫大，心、肺、腹部、四肢無異常。

2015年1月3—10日，患者在孝感市中心醫(yī)院進行檢查。血常規(guī)：白細胞3.88×109/L、紅細胞4.89×1012/L、血紅蛋白103 g/L、血小板163×109/L；肝功能：丙氨酸氨基轉移酶(ALT)114 U/L(正常值0～45 U/L)、天冬氨酸氨基轉移酶(AST)77 U/L(正常值0～45 U/L)、血清總膽紅素30.6 μmol/L(正常值1.7～28.0 μmol/L)、結合膽紅素13.7 μmol/L(正常值0～10.0 μmol/L)、非結合膽紅素16.9 μmol/L(正常值1～18.0 μmol/L)。乙肝三抗：HBsAb陽性，HBsAg、HBeAb、HBeAg、HBcAb均為陰性；甲型肝炎、戊型肝炎抗體均為陰性?？?HCV IgG陽性，HCV-RNA 5 440 000 IU/ml(正常值<2.5×102IU/ml)。彩色超聲檢查顯示，肝臟實質光點稍增多，脾厚3.9 cm(正常值3～4 cm)。

2015年1月24日孝感市中心醫(yī)院復查：患者抗病毒和保肝治療2周后，肝功能恢復正常。2月14日血常規(guī)：白細胞2.54×109/L、紅細胞3.33×1012/L、血紅蛋白69 g/L、血小板125×109/L。

2015年2月20—23日，孝感市結核病防治所檢查：CT掃描顯示左肺上葉尖后段斑片狀、小結節(jié)狀邊緣模糊影。PPD皮膚試驗硬結平均直徑21 mm，痰涂片抗酸桿菌(+)3次。痰標本基因芯片菌種鑒定為：結核分枝桿菌復合群。痰標本結核分枝桿菌耐藥性基因檢測為：利福平(RFP)rpoB野生型，被檢者標本中未發(fā)現(xiàn)與RFP耐藥相關的基因突變；INHkatG野生型和inhA野生型，被檢者標本中未發(fā)現(xiàn)與INH耐藥相關的基因突變，提示該菌株極可能對RFP和INH均敏感。

診斷為：(1)丙肝；(2)藥物性貧血；(3)藥物性白細胞減少；(4)繼發(fā)性肺結核，左上，涂陽，初治，痰血；(5)慢性淺表性胃炎。

2015年2月23日開始在孝感市結核病防治所門診治療：(1)安絡血10 mg/次，3次/d，口服止血。(2)以2 EMB-INH-Rft-PZA/4 INH-Rft方案化療(Rft：利福噴丁；PZA：吡嗪酰胺)。EMB：0.75 g/次，1次/d；INH：0.3 g/次，1次/d；Rft：0.45 g/次，2次/周；PZA：0.5 g/次，2次/d，1～2周后復查肝功能若正常，加至0.5 g/次，3次/d。均為口服。(3)繼續(xù)采用肌苷和葡醛內酯保肝治療。(4)繼續(xù)進行PEG-IFN-α-2a抗病毒治療，總療程為48周。(5)用rhG-CSF升白細胞治療，100 μg，1次/周，皮下注射，酌情增減。(6)用rHuEPO升紅細胞治療，3000 IU，1次/d，每隔2周連續(xù)7 d皮下注射，酌情增減。

2015年3月9日，因患者對EMB過敏，本所將化療方案調整為Sm-INH-Rft-PZA。Sm 0.75 g/次，1次/d，肌內注射；PZA加至0.5 g/次，3次/d。4月9日訴出現(xiàn)頭發(fā)、腋毛和陰毛脫落。4月18日，查血小板為55×109/L，以重組人白細胞介素11(rhIL-11)升血小板治療，1.5 mg/次，1次/d，皮下注射7 d。4月25日查血小板升高至73×109/L，痰涂片抗酸桿菌陰轉。5月8日，因患者對Sm過敏，方案調整為INH-Rft-PZA。6月10日停用PZA。10月18日，痰涂片抗酸桿菌陰性；CT掃描示肺部病灶大部分吸收，邊緣清晰，停用INH、Rft和保肝藥。累計化療7個月，其中，EMB服用6 d，Sm注射53 d，PZA服用92 d，INH和Rft服用215 d，實際化療方案可歸納為2 EMB(Sm)-INH-Rft-PZA/1INH-Rft-PZA/4 INH-Rft，肺結核治愈?；熯^程中，復查肝功能始終正常。

2015年10月29日患者復診于我所，訴雙下肢皮膚散在出血點。血常規(guī)：白細胞1.78×109/L、紅細胞4.16×1012/L、血紅蛋白79 g/L、血小板25×109/L?？紤]血小板減少性紫癜，給予安絡血7 d、rhG-CSF 3 d、rhIL-11 7 d治療，10月 31日暫停1支PEG-IFN-α-2a(180 μg)。11月6日患者來我所復查，血常規(guī)：白細胞1.98×109/L、紅細胞3.86×1012/L、血紅蛋白73 g/L、血小板76×109/L，彩色超聲示脾厚4.5 cm?？紤]溶血性脾臟腫大，脾亢可能。請孝感市中心醫(yī)院專家會診：建議行脾臟切除術。因患者拒絕手術，11月7日恢復抗病毒治療。12月12日注射第48支PEG-IFN-α-2a后，完成了預定抗病毒療程。療程中每3個月復查1次HCV-RNA，均為陰性。至此，丙肝治愈，依照患者要求停用所有藥物。

2016年3月21日患者來我所復查，血常規(guī)恢復正常。6月22日復查，毛發(fā)恢復正常。8月6日彩色超聲檢查顯示脾厚4.0 cm。2017年3月16日復查，HCV-RNA和痰涂片抗酸桿菌持續(xù)陰性，CT掃描顯示肺部病灶無復發(fā)。

討 論

肺結核并發(fā)丙肝，以Sm-INH-EMB-Lfx方案單獨治療肺結核時，存在2個問題：(1)仍然有部分患者因肝功能異常而不能堅持化療。石宏偉[4]報告了1例肺結核并發(fā)丙肝患者，因為擔心干擾素可能引起嚴重不良反應而未進行抗病毒治療，以INH-EMB-Lfx方案化療，ALT波動在80～220 U/L之間，最終患者未能堅持化療，肺結核未治愈。這種情況在臨床上比較常見。(2)一線標準化學治療方案中的INH+RFP+PZA是保證治療療效的核心藥物，聯(lián)合應用時對殺滅結核分枝桿菌能起到關鍵性的作用[5]，缺少RFP和PZA將會影響化療效果。

抗-HCV IgM和(或)IgG陽性，HCV-RNA陽性，可診斷為丙肝；丙肝抗病毒治療適應證為HCV-RNA陽性，符合適應證者應盡可能進行抗病毒治療；治療方案：PEG-IFN-α-2a每次180 μg，1次/周，聯(lián)合利巴韋林可提高療效，基本療程為48周[6]。本例患者治療前抗-HCV IgG為陽性，HCV-RNA 5 440 000 IU/ml，符合丙肝診斷和抗病毒治療原則?；颊呖共《静⒈８沃委?周后肝功能恢復正常，抗病毒治療1個月后診斷為涂陽肺結核，筆者得以對兩病同時治療，并進行持續(xù)觀察。

考慮到Rft是利福霉素類藥物的衍生物，其抗結核分枝桿菌活性比RFP強[7]，而對肝功能影響比RFP小[8]，故決定用Rft替換RFP?；颊咭? EMB(Sm)-INH-Rft-PZA/1INH-Rft-PZA/4 INH-Rft方案化療，肺結核治愈；服用利巴韋林 35 d，注射PEG-IFN-α-2a 48支，丙肝治愈。觀察至2017年3月，兩病均未復發(fā)。從中獲得的經驗是：(1)結核病并發(fā)丙肝，同時抗結核和抗病毒治療是可行的。(2)具體做法是：以PEG-IFN-α-2a聯(lián)合利巴韋林抗病毒，并行保肝治療，待肝功能恢復后再使用含INH-Rft-PZA的化療方案。(3)有效抑制丙肝病毒復制能減輕或者消除丙肝病毒對肝功能的影響，因而用含INH-Rft-PZA化療方案時全療程肝功能保持正常，保證了化療效果。(4)主要不良反應有溶血、過敏、骨髓抑制、毛發(fā)脫落、脾臟腫大。(5)溶血和骨髓抑制表現(xiàn)為血紅蛋白降低和紅細胞、白細胞、血小板計數(shù)減少，嚴重時發(fā)生血小板減少性紫癜，停用利巴韋林，以rHuEPO、rhG-CSF、rhIL-11對癥處理可維持抗結核和抗病毒治療。(6)停PEG-IFN-α-2a后，血常規(guī)、毛發(fā)、脾臟分別于3個月、6個月、8個月恢復到治療前的水平。(7)須做好患者及家屬宣傳教育工作，加強患者用藥管理，密切監(jiān)測，及時處理藥物不良反應。

通過對本例患者的治療，筆者認為，對于結核病并發(fā)丙肝的患者，單獨治療結核病時，從服用抗結核藥物開始，就要不斷地對化療方案、肝功能和化療效果進行綜合評估。若肝功能不影響有效化療方案的使用，則可先治愈結核病，再治療丙肝；若因肝功能異常影響有效化療方案的使用，進而可能影響化療效果，則應同時進行抗丙肝病毒治療。通過抗丙肝病毒和保肝治療，待肝功能恢復正常后，可采用含INH-Rft-PZA的方案進行抗結核治療。

由于藥物不良反應因人而異，抗結核與抗丙肝病毒同時治療時，肝損傷發(fā)生率是否會增加，以及是否還會出現(xiàn)其他不良反應，尚有待積累資料進一步研究。

[1] 李蘭娟，任紅.傳染病學. 8版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2013: 21.

[2] 雷建平，吳雪瓊，張文宏．抗結核藥物所致肝損傷相關危險因素及臨床處置對策．中國防癆雜志，2013，35(11)：858-864．

[3] 卜建玲，高微微，謝莉，等．藥物性肝損害高危人群抗結核治療方案的探討．中國防癆雜志，2009，31(2)：91-93．

[4] 石宏偉．肺結核病合并病毒性肝炎抗癆治療體會．臨床肺科雜志，2006，11(4)：452．

[5] 戈啟萍，杜亞東，聶文娟，等．55例抗結核藥物所致重度肝損傷患者的臨床分析．中國防癆雜志，2016，38(6)：504-506．

[6] 中華醫(yī)學會肝病學分會，中華醫(yī)學會感染病學分會．丙型肝炎防治指南(2015更新版)．中華肝臟病雜志，2015，23(12)：906-923．

[7] 趙黎黎，馬海戰(zhàn)，曹文利，等．利福噴丁治療耐利福平肺結核80例臨床療效觀察．中國防癆雜志，2006，28(4)：244-246．

[8] 李進升，黃秋霞，余少英，等．含利福噴丁或利福平聯(lián)合化療方案對老年肺結核患者藥物性肝損傷的臨床比較．中國防癆雜志，2014，36(6)：514-516．

(本文編輯：郭萌)

10.3969/j.issn.1000-6621.2017.10.024

432000 湖北省孝感市結核病防治所結核科(李雙初、郭玉霞、程芝、王俊、陳紅璋)；湖北省孝感市中心醫(yī)院檢驗科(李珊)

李雙初，Email：lishuangchu@126.com

2017-05-31)

注：李雙初和郭玉霞對本文有同等貢獻，為并列第一作者