唐怡敏 鄧國防 葉濤生 劉映霞

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·綜述·

利奈唑胺治療耐多藥結(jié)核病的現(xiàn)狀及認(rèn)識(shí)

唐怡敏 鄧國防 葉濤生 劉映霞

目前，耐多藥結(jié)核病(MDR-TB)和泛耐藥結(jié)核病(XDR-TB)仍是嚴(yán)重危害人類健康的全球公共衛(wèi)生問題之一，但因治療尚缺乏有效的藥物，給臨床治療帶來較大的困難。利奈唑胺(linezolid，LZD)是一種人工合成的噁唑烷酮類抗生素，對(duì)結(jié)核分枝桿菌(MTB)有殺菌作用，其臨床療效已得到一系列臨床研究證實(shí)。但在使用過程中，對(duì)該藥的認(rèn)識(shí)還存在一定的困惑。作者就LZD治療耐多藥結(jié)核病的現(xiàn)狀、作用特點(diǎn)和使用過程中面臨的耐藥性、安全性、使用劑量等問題做一綜述，旨在提高醫(yī)務(wù)人員對(duì)LZD治療耐多藥結(jié)核病的認(rèn)識(shí)。

結(jié)核, 抗多種藥物性； 惡唑烷酮類； 劑量效應(yīng)關(guān)系, 藥物； 藥物流行病學(xué)； 綜述

據(jù)2015年WHO全球結(jié)核病年報(bào)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，2014年有150萬例患者死于結(jié)核病，全球新增結(jié)核病患者為9.6萬例，高于往年；在新增結(jié)核病患者中，約有3.3%的患者為耐藥結(jié)核病，患病率與往年基本一致。值得注意的是，耐多藥結(jié)核病[指至少對(duì)異煙肼和利福平兩種主要的一線抗結(jié)核藥物同時(shí)耐藥的結(jié)核?。?multidrug-resistant tuberculosis，MDR-TB)]的死亡率高于對(duì)抗結(jié)核藥物敏感結(jié)核病的2.5倍[1-3]，其中最嚴(yán)重的是廣泛耐藥結(jié)核病[指同時(shí)耐異煙肼、利福平、氟喹諾酮類藥物，以及至少對(duì)1種二線注射類抗結(jié)核藥物耐藥；(extensively drug-resistant TB，XDR-TB)]，其患者例數(shù)約占MDR-TB患者的10%，5年死亡率高達(dá)70%[3]。由于二線抗結(jié)核藥物的治療效果不佳、治療時(shí)間延長、治療費(fèi)用昂貴、隨訪失敗率高，以及嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)等原因，目前在全球范圍內(nèi)行規(guī)范合理治療的MDR-TB患者的平均治愈率僅為50%[4]。因此，面對(duì)日漸增多的MDR-TB 和XDR-TB患者，迫切需要更有效、更安全并能夠被患者良好耐受的藥物，以支持更短時(shí)和無需注射的治療方案，進(jìn)一步提高患者的治療依從性，并阻斷MDR-TB的耐藥性不斷擴(kuò)增和傳播的惡性循環(huán)。

利奈唑胺(linezolid，LZD)于 2000年在美國首次上市，在臨床治療革蘭陽性菌感染中嶄露頭角。有研究顯示，LZD對(duì)治療MTB感染也有很好的抗菌作用，尤其對(duì)耐藥菌株同樣保持著強(qiáng)大的抗菌活性[5-6]。筆者就MDR-TB治療中LZD的抗分枝桿菌活性和藥代動(dòng)力學(xué)(pharmacokinetics，PK)，以及其相關(guān)耐藥性、安全性、合理劑量等問題做一綜述，旨在提高醫(yī)務(wù)人員的認(rèn)識(shí)，增強(qiáng)合理用藥的意識(shí)，減少藥物耐藥性和不良反應(yīng)的發(fā)生。

一、LZD的藥物作用特點(diǎn)

1. 作用機(jī)制：LZD屬于首個(gè)運(yùn)用于臨床的惡唑烷酮類抗生素，其作用于細(xì)菌的50S核糖體亞單位，與其他抗生素藥物的作用機(jī)制不同。LZD不影響肽基轉(zhuǎn)移酶活性而只是作用于翻譯系統(tǒng)的起始階段，通過抑制mRNA與核糖體連接、阻止細(xì)菌體的70S起始復(fù)合物的形成，最終產(chǎn)生抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成的作用。由于作用部位及方式的獨(dú)特性，LZD對(duì)結(jié)核分枝桿菌(MTB)的抗菌活性與常用抗結(jié)核藥物的作用機(jī)制完全沒有交叉，與其他抗生素藥物也多無交叉耐藥現(xiàn)象[7]。在耐藥MTB日益流行的今天，LZD的這一特性具有重要臨床意義。

2. LZD體外抗MTB的活性：體外試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，LZD對(duì)不同的分枝桿菌均具有較好的抗菌活性[8]。研究表明，不同耐藥表型的MDR-TB，其在血清中平均最低抑菌濃度(minimal inhibitory concentration，MIC)集中在0.25～1 mg/L之間，且MIC50均為0.5 mg/L[9-13]。黃海榮等[5]研究采用微孔板Alamar Blue法(microplate alamar blue assay，MABA)測(cè)定LZD對(duì)121株MTB的MIC值，結(jié)果顯示：94.2%(114/121)的菌株可被≤1 mg/L的LZD血藥濃度抑制，LZD對(duì)MTB敏感菌株和耐藥菌株均有良好的抑菌效果，且對(duì)二者M(jìn)IC的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這與其他文獻(xiàn)報(bào)道基本一致[14]。不同的藥代動(dòng)力學(xué)研究表明，連續(xù)常規(guī)口服LZD(300 mg/次，1次/d)后，血清中MIC為1.7～4.4 mg/L，最高血藥濃度為8.7～17.8 mg/L[15]，說明LZD進(jìn)人藥物峰濃度平臺(tái)期后，其血清MIC超過能夠抑制MTB的MIC 7倍以上，而最高血藥濃度則可能達(dá)到抑制MTB的MIC 33倍以上，因此有理由推測(cè)連續(xù)口服LZD后，其血清血藥濃度足以有效殺滅MTB。

3. LZD的藥代動(dòng)力學(xué)：LZD為時(shí)間依賴性抗生素，口服后吸收完全、生物利用度接近100%，可以經(jīng)靜脈給藥-口服給藥的方法進(jìn)行序貫治療；LZD的血漿蛋白結(jié)合率為31%，分布容積為40～50 L；每12 h口服LZD 600 mg后可于0.5～2 h 達(dá)到血藥峰濃度(10.3～14.7 mg/L)，且血藥消除半衰期(4.8～5.5 h)較長，對(duì)敏感菌有一定的抗生素后效應(yīng)，故可2次/d給藥[16-18]。LZD屬于親脂性分子，在肺、皮膚、肌肉、脂肪組織及腦脊液中均有較高的藥物濃度[19]；血腦屏障通透比例高，達(dá)80%～100%，己用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)耐藥的革蘭陽性菌感染[20]。其易通過血腦屏障的特性，同樣為該藥用于治療結(jié)核性腦膜炎提供了保證。

二、LZD抗結(jié)核治療的有效性

LZD對(duì)耐藥MTB有強(qiáng)大的抗菌活性，近年來已被廣泛用于治療MDR-TB以及XDR-TB，也發(fā)表了一系列關(guān)于LZD治療MDR-TB的病例報(bào)告、回顧性研究、前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[21]。Zhang等[6]的Meta分析納入了15個(gè)研究(367例患者符合納入標(biāo)準(zhǔn))，結(jié)果表明聯(lián)合使用LZD治療MDR-TB的有效率達(dá)83%，細(xì)菌學(xué)培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰率為89%；分別對(duì)照每日使用LZD≤600 mg 或>600 mg的患者，發(fā)現(xiàn)使用LZD≤600 mg/d的患者死亡率更低(P<0.001)。2011年，黃海榮等[22]檢索國內(nèi)外醫(yī)學(xué)相關(guān)網(wǎng)站，對(duì)LZD治療MDR-TB的回顧性、前瞻性或臨床對(duì)照研究的文獻(xiàn)進(jìn)行了Meta分析。結(jié)果表明，含LZD的聯(lián)合化療方案治療MDR-TB的成功率為 82%；失敗、丟失或死亡患者分別占2%、5%、11%。由上述數(shù)據(jù)可知，使用含有LZD的聯(lián)合化療方案治療MDR-TB和XDR-TB患者有效，成功率高。

三、LZD治療中的耐藥問題

1.LZD的耐藥情況：LZD通過抑制核糖體亞基的肽基轉(zhuǎn)移酶發(fā)揮抑菌作用，這種獨(dú)特的化學(xué)結(jié)構(gòu)與作用機(jī)制，使其不易與其他抗生素產(chǎn)生交叉耐藥。LZD的耐藥率低，據(jù)美國2002—2009年的報(bào)道[23]，利奈唑胺對(duì)金黃色葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌和腸球菌菌株總計(jì)發(fā)生耐藥的概率為1%，研究顯示，LZD對(duì)MTB的50%和90%防突變濃度均很低，分別為0.6 mg/L和1.2 mg/L，而其藥代動(dòng)力學(xué)的特點(diǎn)使得用藥時(shí)血藥濃度很高，不易導(dǎo)致細(xì)菌突變，其藥時(shí)曲線下面積(area under curve，AUC)為140.3 mg·h-1·L-1，表明該藥選擇出耐藥突變菌株的可能性較小，即MTB對(duì)LZD產(chǎn)生耐藥的概率很小[24]，但當(dāng)前尚缺乏相關(guān)藥物敏感性試驗(yàn)數(shù)據(jù)的支持。LZD的耐藥性常常發(fā)生在嚴(yán)重結(jié)核感染者，或應(yīng)用LZD作為長期治療者，但在臨床中聯(lián)合應(yīng)用第2種抗結(jié)核藥物時(shí)，特別是利福平或夫西地酸時(shí)，機(jī)體對(duì)LZD耐藥性的發(fā)生可以被延遲。為了延緩敏感細(xì)菌對(duì)LZD發(fā)生耐藥的速度、避免日后無藥可用的困難局面，現(xiàn)階段我們應(yīng)當(dāng)規(guī)范合理地使用LZD，重視臨床應(yīng)用的適應(yīng)證，以確保其有足夠長的臨床治療有效年限。

2.LZD耐藥機(jī)制及風(fēng)險(xiǎn)：有研究表明，廣泛耐藥MTB對(duì)LZD的耐藥率明顯高于耐多藥MTB菌株，同時(shí)23SrRNA和rplC基因突變與MTB對(duì)LZD的耐藥存在密切相關(guān)性[25]。這些菌株的抗藥性通常發(fā)生在23SrRNA藥物作用靶點(diǎn)。細(xì)菌通過修飾抗生素所要進(jìn)攻的核糖體23SrRNAV區(qū)域的P位點(diǎn)、A位點(diǎn)及E位點(diǎn)，使之發(fā)生基因突變而產(chǎn)生耐藥[26]，常見的變異為G2576T。除了經(jīng)典的耐藥相關(guān)基因突變機(jī)制外，有研究表明耐藥菌株中藥物外排泵基因的表達(dá)水平通常較敏感菌株更高，當(dāng)聯(lián)合藥物外排泵抑制劑與抗結(jié)核藥物治療廣泛耐藥肺結(jié)核患者時(shí)，其治療效果往往比單獨(dú)使用抗結(jié)核藥物更好[26]。上述結(jié)果提示，藥物外排泵機(jī)制可能在廣泛耐藥菌株中發(fā)揮更重要的作用。除了上述兩個(gè)可能機(jī)制外，微生物細(xì)胞壁通透性也是一個(gè)耐藥形成的重要機(jī)制，細(xì)胞壁的厚度通常認(rèn)為是細(xì)胞壁通透性的重要指標(biāo)。近期的一項(xiàng)研究通過觀察全敏感、耐多藥及廣泛耐藥MTB菌株細(xì)胞壁的超微結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)廣泛耐藥MTB的細(xì)胞壁厚度明顯高于耐多藥和全敏感菌株[27]。因此，廣泛耐藥菌株增厚的細(xì)胞壁可能導(dǎo)致其細(xì)胞通透性降低，進(jìn)而提高其對(duì)包括LZD在內(nèi)的多種抗結(jié)核藥物的耐藥性。盡管LZD具有高抗屏障性，但在抗結(jié)核藥物治療期間出現(xiàn)耐藥菌株，也可能與弱的抗結(jié)核藥物治療方案和較低的LZD暴露相關(guān)。

四、 LZD治療MDR-TB患者的安全性

1. LZD治療MDR-TB的安全性機(jī)制：LZD作為細(xì)菌蛋白合成抑制劑，可通過結(jié)合哺乳動(dòng)物線粒體RNA中的保守同源結(jié)構(gòu)而引起人類毒性[28]。LZD的主要結(jié)合位點(diǎn)是細(xì)菌核糖體23SrRNA(PTC)的結(jié)構(gòu)域V區(qū)域的中心環(huán)[29]，其與哺乳動(dòng)物線粒體16SrRNA具有高度同源，這種最大相似性的結(jié)構(gòu)區(qū)域映射到相似的關(guān)鍵功能域，且由于LZD的細(xì)菌蛋白合成抑制劑的作用也可導(dǎo)致線粒體蛋白合成的抑制，特別是對(duì)線粒體呼吸復(fù)合物的關(guān)鍵亞基(線粒體核糖體16SrRNA的翻譯產(chǎn)物)的抑制[28-29]。多個(gè)證據(jù)支持LZD的活性和線粒體毒性之間的因果關(guān)系[30-33]，并顯示出明顯的具有時(shí)間依賴性的劑量-反應(yīng)效應(yīng)，線粒體蛋白抑制的程度隨著惡唑烷酮類藥物抗細(xì)菌功效的增加而增強(qiáng)[33]。

2.口服LZD治療的嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)：LZD的嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)主要與超劑量、超療程、超說明書使用有關(guān)，已成為目前臨床面臨的亟待解決的難題。嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)可以歸結(jié)為3大類：血液系統(tǒng)不良反應(yīng)(如骨髓抑制)、神經(jīng)炎和胃腸道反應(yīng)；其他不良反應(yīng)主要包括：口腔和陰道念珠菌感染、低血壓、瘙癢、舌變色等[22]。在MDR-TB的治療中，使用LZD的持續(xù)時(shí)間通常超過6個(gè)月(可以持續(xù)長達(dá)24個(gè)月)，這種延長給藥常常因?yàn)榛颊甙l(fā)生嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)導(dǎo)致治療中斷或劑量減少。臨床上已經(jīng)觀察到LZD累積劑量對(duì)線粒體毒性的影響，血液學(xué)毒性通常發(fā)生在使用后28 d至2個(gè)月，外周或視神經(jīng)病變及乳酸中毒多在2個(gè)月后出現(xiàn)[34]，使用時(shí)間均超過美國FDA批準(zhǔn)的最大持續(xù)使用時(shí)間(28 d)[35]。研究發(fā)現(xiàn)，因藥物不良反應(yīng)而中斷使用LZD的結(jié)核病患者平均占36%[36]，其不良反應(yīng)發(fā)生率與用藥劑量有一定關(guān)系[21]。通過對(duì)LZD用藥劑量亞組分析的8項(xiàng)報(bào)告顯示，日用藥劑量<600 mg組的LZD不良反應(yīng)發(fā)生率平均為34.4%，而日用藥劑量>600 mg組為49.8%；而因LZD不良反應(yīng)不得不中斷治療的患者比例兩組差異更加明顯，日用藥劑量<600 mg組僅為29.5%，日用藥劑量>600 mg組高達(dá) 60.8%[34]，兩組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。綜上所述，LZD相關(guān)不良事件的發(fā)生頻率與治療的劑量和持續(xù)時(shí)間呈正比，適當(dāng)降低LZD的劑量、縮短治療療程有助于減少藥物不良反應(yīng)的發(fā)生。但目前能夠平衡安全性和療效的LZD治療劑量和療程仍需進(jìn)一步研究探討。幸運(yùn)的是，這些不良事件在停用LZD或減少劑量時(shí)通常是可逆的[5]。

五、LZD治療MTB-TB患者的劑量及療程

目前，在標(biāo)準(zhǔn)化治療背景下，聯(lián)合LZD行抗結(jié)核藥物治療尚無明確的劑量與療程方案。文獻(xiàn)報(bào)道，經(jīng)驗(yàn)性使用300 mg/次、1次/d，或600 mg/次、 1次/d，或600 mg/次、2次/d；療程3～24個(gè)月不等，根據(jù)臨床情況調(diào)整個(gè)體化劑量與療程。與其他抗結(jié)核藥物聯(lián)用時(shí)，LZD 300 mg/次、1次/d 可有效治療MDR-TB及XDR-TB，且比聯(lián)用LZD 600 mg/次、1次/d或600 mg/次、2次/d更少發(fā)生藥物不良反應(yīng)[14]。亦有文獻(xiàn)認(rèn)為，LZD 600 mg/次、1次/d的劑量不但可以使MDR-TB患者臨床癥狀明顯改善、縮短痰菌陰轉(zhuǎn)時(shí)間、明顯降低藥物不良反應(yīng)發(fā)生率，還可以減輕患者的身體、心理和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，建議療程 9個(gè)月[37]。我國學(xué)者姚嵐等[4]認(rèn)為，LZD 治療 MDR和(或)XDR-TB，開始時(shí)可600 mg/次、2次/d，4～6 周后減量至 600 mg/次、1次/d，4～6個(gè)月后可改為600 mg/次、隔日1次，總療程可達(dá)6～12個(gè)月。黃海榮等[5]報(bào)道 LZD不同劑量(600 mg/次，2次/d；600 mg/次，1次/d；300 mg/次，1次/d)治療 MDR-TB，對(duì)于治療成功率的差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。相關(guān)學(xué)者建議初始劑量為600 mg/次、2次/d，而在用藥4周后劑量減至600 mg/次、1次/d，6個(gè)月后可改為600 mg/次、隔日1次，甚至可以停止服用LZD[34]。綜上所述，基于本綜述查找到的可用數(shù)據(jù)，標(biāo)準(zhǔn)化治療背景下LZD給藥的策略可以是短期強(qiáng)化和維持鞏固治療兩個(gè)過程，以高劑量(可能高達(dá)1200 mg/d)跟蹤，通過痰菌轉(zhuǎn)陰后或在發(fā)生藥物不良反應(yīng)的情況下，以低劑量(300 mg/d)或隔日使用間歇性劑量(600 mg/次，隔日1次) “維持”治療[38]，與其他抗結(jié)核藥物聯(lián)合使用，提供持續(xù)的抑菌支持。該建議及當(dāng)前的臨床實(shí)踐，需要通過來自充分的藥代動(dòng)力學(xué)和結(jié)果研究的數(shù)據(jù)來指導(dǎo)。關(guān)于LZD的最佳劑量目前尚未有明確的專家建議，需要進(jìn)一步研究。

六、采用LZD時(shí)的治療藥物監(jiān)測(cè)(therapeutic drug monitoring，TDM)

TDM是結(jié)核病治療中的重要工具。在結(jié)核病治療中，LZD的藥代動(dòng)力學(xué)-藥效學(xué)目標(biāo)尚未明確確立。TDM可以在LZD治療結(jié)核病的個(gè)體劑量優(yōu)化中發(fā)揮重要作用，但是需要能夠更好地處理藥代動(dòng)力學(xué)與藥效間的關(guān)系。有證據(jù)表明，TDM可以在減少藥物不良反應(yīng)事件和改善對(duì)藥物敏感性結(jié)核治療反應(yīng)差的患者中發(fā)揮作用[39]，并且在一些治療中心常用于對(duì)MTB-TB患者的管理[40]。LZD的血藥濃度與曲線下面積[41]和臨床毒性[33]線性相關(guān)，如果能夠更好地定義藥物代謝動(dòng)力學(xué)、臨床毒性與結(jié)核病治療效力的關(guān)系，TDM可用于臨床指導(dǎo)給藥。目前，TDM引導(dǎo)的劑量調(diào)整已經(jīng)成功地用于預(yù)測(cè)[42-43]和減少[44]因長期使用LZD治療革蘭氏陽性菌感染患者的血小板減少癥的發(fā)生。但如果在MDR-TB患者治療中采用TDM來告知個(gè)體化用藥情況，還需要更多的藥物代謝動(dòng)力學(xué)-藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)來支持，以滿足其常規(guī)臨床應(yīng)用。

七、總結(jié)與展望

綜上所述，LZD是惟一獲得WHO批準(zhǔn)的推薦用于MDR-TB患者治療的惡唑烷酮類藥物，其具有對(duì)MTB明顯的滅菌效力，并且其在耐藥結(jié)核病治療中的功效證據(jù)正在增加。MDR-TB和XDR-TB的治療藥物選擇很少，LZD已經(jīng)成為治療MDR-TB治療方案的必要補(bǔ)充。然而，因藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率和用藥成本均較高，一定程度上限制了其在治療結(jié)核病方面的長期應(yīng)用。而且，目前關(guān)于LZD給藥劑量、療程以及治療結(jié)核病的療效是否具有確定性，并沒有進(jìn)行充分積極的臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué)-藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)的研究，也很少發(fā)現(xiàn)已發(fā)表的關(guān)于藥物監(jiān)測(cè)LZD藥物濃度對(duì)治療結(jié)核病臨床結(jié)果影響的研究。總體上，LZD用于結(jié)核病的治療有一定的應(yīng)用前景，未來仍需要更多臨床研究優(yōu)化其在肺結(jié)核及肺外結(jié)核治療中的使用策略。

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(本文編輯：孟莉 范永德)

Current situation and perplexity of linezolid in the treatment of drug-resistant tuberculosis

TANGYi-min，DENGGuo-fang，YETao-sheng，LIUYing-xia.

DepartmentofPulmonaryDisease，thirdPeople’sHospitalofShenzhen,UniversityofSouthChina,Shenzhen518112,China

DENGGuo-fang，Email:jxxk1035@yeah.net

Multidrug-resistant tuberculosis (MDR-TB) and extensively drug-resistant TB are still a serious global public health problems. The treatment of drug-resistant TB is very difficult because of lack of effective drugs. Linezolid is a synthetic oxazolidinone antibacterial drugs and has bactericidal effect onMycobacteriumtuberculosis. Its clinical efficacy has been confirmed by a series of clinical studies. However, in the course of using linezolid, there is still some confusion. We reviewed treatment of drug-resistant tuberculosis using linezolid including the drug resistance, safety, dosage and so on, in order to elucidate the effect of linezolid in the treatment of MDR-TB.

Tuberculosis, multidrug-resistant; Oxazolidinones; Dose-effect relation, drug; Pharmacoepidemiology; Review

10.3969/j.issn.1000-6621.2017.06.022

518112 南華大學(xué)深圳市第三人民醫(yī)院肺科(唐怡敏、鄧國防、葉濤生)，感染科(劉映霞)

鄧國防，Email：jxxk1035@yeah.net

2016-11-30)