鄭剛

300250 天津市第三中心醫(yī)院分院心內(nèi)科

·專家論壇·

心血管藥物對(duì)癌癥的化學(xué)預(yù)防和治療作用

鄭剛

300250 天津市第三中心醫(yī)院分院心內(nèi)科

心血管藥物； 腫瘤； 化學(xué)預(yù)防； 治療

在全球慢性非傳染性疾病中，心血管病和癌癥的發(fā)病率和死亡率分別列為第1和第2位。2015年國(guó)家衛(wèi)計(jì)委的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，中國(guó)死亡原因的第1和第2位也為心血管病和癌癥。面對(duì)如此巨大的疾病負(fù)擔(dān)和死亡威脅，人們夢(mèng)寐以求地尋找方法來預(yù)防和治療心血管疾病和癌癥。所幸的是，經(jīng)過幾十年的不懈努力，全世界、特別是歐美國(guó)家的心血管病發(fā)病率和死亡率已顯著降低。這些歸功于心血管領(lǐng)域開展的大規(guī)模多中心隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)，并及時(shí)將研究所獲得的證據(jù)推廣到廣大人群。但是，對(duì)于癌癥的預(yù)防和控制，除了健康生活方式、避免接觸各種致癌物質(zhì)、抑制炎癥和病原體、控制代謝、糾正胰島素抵抗和其他代謝紊亂以外[1]，目前尚缺少通過某種安全且不良反應(yīng)少的藥物抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)，從而達(dá)到對(duì)癌癥化學(xué)預(yù)防作用，即真正意義上的化學(xué)預(yù)防癌癥的證據(jù)和方法。

1 阿司匹林

阿司匹林(Aspirin)這種消炎鎮(zhèn)痛的白色藥片，脫胎自古埃及人的藥方柳樹皮粉末，換骨于拜耳公司年輕的化學(xué)家霍夫曼(Felix Hoffman)。將柳樹皮中的活性成分探明之后，霍夫曼注意到了柳樹皮中水楊酸、水楊酸鈉的鎮(zhèn)痛效果，但它們味道苦澀，對(duì)胃的傷害也很大。因此，他給水楊酸加了一個(gè)乙?；鶊F(tuán)降低酸性，讓它不會(huì)“燒心”，這就是乙酰水楊酸。為了方便商業(yè)推廣，拜耳選用了“乙?！钡氖鬃帜窤和繡線菊(這種植物含有天然水楊酸)的前幾個(gè)字母spir，加上后綴in，便生成了Aspirin這個(gè)盡人皆知的名字。阿司匹林能夠阻止血小板黏結(jié)形成阻塞，因此可以預(yù)防心腦血管疾病，對(duì)有此類疾病家族史的老年人，以及糖尿病患者尤其有效。近十年來，又有越來越多的臨床研究證據(jù)表明，阿司匹林還能預(yù)防多種癌癥[2]。

從目前獲得的臨床證據(jù)顯示，阿司匹林可以顯著降低結(jié)直腸癌[3]、胰腺癌、肝癌、膽管癌和胃癌等其他胃腸道癌癥發(fā)病危險(xiǎn)[4]，阿司匹林也可顯著降低乳腺癌、前列腺癌等泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤和肺癌的發(fā)病危險(xiǎn)[5]。但研究還顯示，遺傳基因、阿司匹林使用的劑量和劑型、阿司匹林使用的時(shí)間和頻率均影響阿司匹林對(duì)癌癥的化學(xué)預(yù)防作用。目前對(duì)阿司匹林化學(xué)預(yù)防癌癥的確切機(jī)制尚不明了，但目前研究初步探明的可能機(jī)制如下：(1)DNA保護(hù)傘。阿司匹林能夠通過降低非正常細(xì)胞中的基因突變頻率來預(yù)防癌癥[6]；(2)前列腺素內(nèi)過氧化物合酶2作用靶點(diǎn)。阿司匹林抑制前列腺素內(nèi)過氧化物合酶2(PTGS2)(也被稱為環(huán)氧合酶2)下調(diào)PI3K信號(hào)活動(dòng)，從而抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)[7]；(3)炎癥作用靶點(diǎn)。阿司匹林通過PTGS2靶點(diǎn)抑制由上述各種因素引起的機(jī)體炎癥，減緩炎癥能夠使癌前組織更少產(chǎn)生損害DNA的氧化劑，并且能夠抑制刺激細(xì)胞生長(zhǎng)的信號(hào)，從而抑制癌癥的發(fā)生和發(fā)展。阿司匹林通過抑制由癌癥引起的機(jī)體內(nèi)固有的炎癥，從而降低了癌癥患者的死亡率[8]；(4)抑制血小板。阿司匹林可以抑制血小板功能，預(yù)防腫瘤細(xì)胞的逃逸現(xiàn)象，并且抑制腫瘤細(xì)胞的擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移[9]。

美國(guó)預(yù)防服務(wù)工作組(USPSTF)鑒于越來越多的長(zhǎng)期證據(jù)證實(shí)服用低劑量阿司匹林具有預(yù)防和降低發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的獲益，在2016年發(fā)布了一項(xiàng)采用低劑量阿司匹林預(yù)防結(jié)直腸癌和心血管疾病的臨床推薦[10]。并對(duì)低劑量阿司匹林預(yù)防結(jié)直腸癌和心血管疾病指南進(jìn)行了如下說明：對(duì)年齡≥40歲而無出血傾向者，建議使用低劑量阿司匹林預(yù)防結(jié)直腸癌和心血管疾病。具體年齡如下：(1)對(duì)于50～59歲出血風(fēng)險(xiǎn)無增加且預(yù)期壽命≥10年的人群，USPSTF對(duì)低劑量阿司匹林給出了B級(jí)推薦；(2)對(duì)于60～69歲的人群，預(yù)防性地服用阿司匹林則為C級(jí)推薦。對(duì)于這類患心血管病和結(jié)腸癌風(fēng)險(xiǎn)更高的人群，是否建議服用阿司匹林以預(yù)防心血管病和結(jié)腸癌應(yīng)基于患者的具體情況、個(gè)人選擇和醫(yī)生的專業(yè)性判斷來決定；(3)對(duì)于年齡<50歲或≥70歲的人群，目前尚沒有足夠的證據(jù)證實(shí)服用低劑量阿司匹林有預(yù)防心血管病和結(jié)腸癌的獲益。

2 二甲雙胍

二甲雙胍是一種廉價(jià)、安全、有效的降低血糖和高胰島素血癥的治療2型糖尿病的常用藥物。早期實(shí)驗(yàn)室研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍可以抑制癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖。流行病學(xué)調(diào)查顯示，二甲雙胍可以降低糖尿病患者癌癥的危險(xiǎn)并改善癌癥患者的預(yù)后、延長(zhǎng)癌癥患者的生命[11]。目前二甲雙胍預(yù)防和治療癌癥獲益的癌癥種類包括肺癌[12]、前列腺癌[13]、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌和腎癌[14]等泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤、結(jié)腸癌[15]、肝細(xì)胞癌[16]、胰腺癌[17]、乳腺癌、甲狀腺癌和口腔癌等。但是，二甲雙胍與癌癥相關(guān)性研究并未獲得一致獲益的證據(jù)。也有部分研究表明，二甲雙胍與癌癥危險(xiǎn)降低無關(guān)。

目前對(duì)于二甲雙胍預(yù)防和治療癌癥的確切機(jī)制尚不清楚，可能的機(jī)制包括：(1)二甲雙胍的抗腫瘤作用，二甲雙胍可以通過AMPK依賴的通路抑制哺乳動(dòng)物類西羅莫司靶蛋白信號(hào)通路，抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。二甲雙胍對(duì)腫瘤壞死因子α誘導(dǎo)的CXCL8分泌的抑制作用，可以認(rèn)為是二甲雙胍的一個(gè)間接的抗腫瘤效應(yīng)[18]；(2)二甲雙胍對(duì)生物能量的作用，二甲雙胍作為氧化磷酸化抑制劑的雙胍類，有可能通過將線粒體推至極限，進(jìn)一步損害線粒體功能，損傷癌細(xì)胞[19]；(3)二甲雙胍控制高血糖、降低胰島素抵抗和減少血液中胰島素濃度，可能是癌癥危險(xiǎn)下降的又一個(gè)機(jī)制[20]。

近十年來一系列的實(shí)驗(yàn)室研究、流行病學(xué)調(diào)查、大規(guī)模病例對(duì)照分析，特別是近年來的系統(tǒng)回顧和薈萃分析的結(jié)果支持二甲雙胍可以作為化學(xué)預(yù)防癌癥的藥物。二甲雙胍對(duì)某種癌癥的預(yù)防和治療作用呈劑效關(guān)系和時(shí)效關(guān)系，即使用二甲雙胍的劑量越大、使用的時(shí)間越長(zhǎng)預(yù)防某種癌癥的效果越好。然而，在目前所獲得的有關(guān)二甲雙胍與癌癥相關(guān)的研究中仍有矛盾的結(jié)果。二甲雙胍預(yù)防癌癥的研究存在著一定的局限性，大規(guī)模多中心隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照的試驗(yàn)仍較少。二甲雙胍預(yù)防和治療癌癥的確切機(jī)制仍不明確。目前全球有很多正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)有助于確定二甲雙胍對(duì)癌癥的預(yù)防和治療作用。假如這些最新的研究最終證實(shí)了二甲雙胍的預(yù)防和治療癌癥的作用，那么對(duì)人類來說無疑是一件幸事。因?yàn)槎纂p胍價(jià)格低、安全有效、患者耐受性好、不良反應(yīng)低、可以改善癌癥患者的生存質(zhì)量。

3 他汀類藥物

他汀類藥物為3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A(3-hydroxy-3-methyl glutaryl coenzyme A，HMG-CoA)還原酶抑制劑，具有降血脂、抗動(dòng)脈粥樣硬化、保護(hù)心血管等作用，是療效明確的調(diào)脂藥，也是臨床心腦心血管病一級(jí)和二級(jí)預(yù)防的首選藥物。目前，國(guó)內(nèi)外對(duì)他汀類藥物抗腫瘤機(jī)制的研究表明，他汀類藥物抗腫瘤的效應(yīng)與其對(duì)HMG-CoA 還原酶的抑制作用有關(guān)。他汀類藥物對(duì)該酶活性的抑制不僅降低膽固醇的合成，同時(shí)減少了甲羥戊酸(mevalonic acid，MVA)途徑中的類異戊二烯、法尼基焦磷酸(farnesyl pyrophosphate，F(xiàn)PP)、香葉基香葉基焦磷酸(geranylgeranyl pyrophosphate，GGPP)等中間產(chǎn)物的生成，后兩者對(duì)于與腫瘤發(fā)生密切相關(guān)的胞內(nèi)蛋白R(shí)as、Rho的翻譯后修飾(異戊二烯化)和生物活性的具備均存在必要作用[21]。因此，對(duì)腫瘤細(xì)胞異戊二烯化過程的調(diào)整可能是他汀類藥物發(fā)揮其抗腫瘤作用的中心環(huán)節(jié)。目前已有的研究顯示，通過影響細(xì)胞周期影響細(xì)胞增殖、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡、抗侵襲轉(zhuǎn)移和抑制腫瘤血管形成可能是他汀類藥物抗腫瘤的最終機(jī)制。

他汀類藥物預(yù)防和治療癌癥獲益的臨床證據(jù)包括：肝細(xì)胞癌[22]、食道癌[23]、乳腺癌[24]、泌尿系統(tǒng)腫瘤[25]等。然而，在目前所獲得的有關(guān)他汀類藥物與癌癥相關(guān)的研究中仍有矛盾的結(jié)果。所有他汀類藥物預(yù)防癌癥的研究均為預(yù)防和治療心血管疾病一級(jí)和二級(jí)預(yù)防試驗(yàn)，不是為了驗(yàn)證他汀類藥物預(yù)防和治療癌癥所設(shè)計(jì)的。因此，現(xiàn)有的臨床證據(jù)均來自小規(guī)模非多中心隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照的試驗(yàn)[26]。他汀類藥物預(yù)防和治療癌癥的確切機(jī)制仍不明確。但從目前所獲得的臨床證據(jù)看，并不支持這樣的假設(shè)：采用預(yù)防心血管疾病所使用的他汀類藥物劑量來預(yù)防癌癥的發(fā)生。因此，目前不推薦常規(guī)使用他汀類藥物來預(yù)防癌癥。但是，從目前所獲得的證據(jù)，他汀類藥物可改善癌癥患者的預(yù)后。因此建議使用他汀類藥物的癌癥患者盡量不要中斷他汀類藥物的治療，對(duì)診斷為癌癥的患者應(yīng)盡早使用他汀類藥物[27]。

4 β受體阻滯劑

β受體阻滯劑是治療心血管疾病的基石藥物，廣泛應(yīng)用于高血壓、心絞痛、心肌梗死和心力衰竭的治療。目前國(guó)際上常用的β受體阻滯劑有普萘洛爾、美托洛爾、比索洛爾、阿羅洛爾、卡維地洛和拉貝洛爾等。實(shí)驗(yàn)室和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)提示，以普萘洛爾為主的β受體阻滯劑有抑制腫瘤細(xì)胞的增生、促進(jìn)腫瘤凋亡、抑制腫瘤新生血管形成以及減弱腫瘤浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移能力的特點(diǎn)，但其確切的作用機(jī)制尚不清楚[28]。這一特性為化學(xué)預(yù)防和治療癌癥提供了一個(gè)新的思路，并成為目前研究的一個(gè)熱點(diǎn)。關(guān)于該類藥物應(yīng)用是否能使惡性腫瘤患者獲益，各類研究尚存在一定爭(zhēng)議。

β受體阻滯劑預(yù)防和治療癌癥獲益的臨床證據(jù)包括：乳腺癌[29]、黑色素瘤[30]、肝癌[31]、前列腺癌和肺癌等。β受體阻滯劑的作用是阻斷β腎上腺素能受體(β-adrenergic receptor，β-AR)介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)。最初的實(shí)驗(yàn)室和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，β-AR介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)有助于腫瘤細(xì)胞增殖、遷移和腫瘤組織中血管形成，最終導(dǎo)致癌癥發(fā)生和發(fā)展。理論上講，β受體阻滯劑可阻斷β-AR介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)，抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、阻止腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移、抑制腫瘤組織中血管的形成，從而限制腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。近十年來一系列的流行病學(xué)調(diào)查、病例對(duì)照研究和薈萃分析的結(jié)果支持β受體阻滯劑可以作為化學(xué)預(yù)防癌癥的藥物。然而，在目前所獲得的有關(guān)β受體阻滯劑與癌癥相關(guān)的研究中仍有矛盾的結(jié)果。β受體阻滯劑預(yù)防和治療癌癥未獲益的證據(jù)較多，獲益和不獲益證據(jù)的來源是由于時(shí)間偏倚、不同的β受體阻滯劑還是研究設(shè)計(jì)有問題，目前尚不清楚。但從目前所獲得的臨床證據(jù)看，不推薦常規(guī)使用β受體阻滯劑來預(yù)防癌癥。但是，β受體阻滯劑可改善癌癥患者的預(yù)后，可輔助癌癥患者的化療。

5 小結(jié)

超重、肥胖、吸煙、大量飲酒和糖尿病是心血管疾病的危險(xiǎn)因素，同樣也是癌癥發(fā)病的危險(xiǎn)因素。實(shí)驗(yàn)室和動(dòng)物研究證實(shí)，上述危險(xiǎn)因素可促進(jìn)細(xì)胞周期的增殖、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞侵襲、轉(zhuǎn)移和腫瘤血管的形成，最終導(dǎo)致癌癥的發(fā)生和發(fā)展。而一些心血管藥物，如阿司匹林、二甲雙胍、他汀類藥物和β受體阻滯劑通過各種途徑對(duì)危險(xiǎn)因素的促癌作用有明顯的抑制作用，可預(yù)防某種癌癥的發(fā)生，顯著降低癌癥患者的死亡率。早期的流行病學(xué)調(diào)查和大型的病例對(duì)照研究提供了心血管藥物抗癌作用的臨床證據(jù)。在美國(guó)，阿司匹林已被推薦用于結(jié)腸癌的預(yù)防；二甲雙胍對(duì)高危肥胖糖尿病患者癌癥預(yù)防非常必要；他汀類藥物可改善癌癥患者的預(yù)后，建議使用他汀類藥物的癌癥患者盡量不要中斷他汀類藥物的治療，對(duì)診斷為癌癥的患者應(yīng)盡早使用他汀類藥物；β受體阻滯劑可預(yù)防乳腺癌，但也存在不獲益的證據(jù)。到目前為止，大規(guī)模多中心隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)的證據(jù)仍少，對(duì)心血管藥物抗癌作用的確切機(jī)制和作用靶點(diǎn)尚不清楚。因此，除阿司匹林推薦用于化學(xué)預(yù)防結(jié)腸癌外，其他3種藥物尚不推薦常規(guī)用于癌癥的一級(jí)預(yù)防。但由于其可顯著改善癌癥患者的預(yù)后，建議診斷癌癥后應(yīng)盡早使用二甲雙胍、他汀類藥物和β受體阻滯劑。

利益沖突：無

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(本文編輯：譚瀟)

Cardiovascular drugs in cancer chemoprevention and therapy

ZhengGang

DepartmentofCardiology，TianjinThirdHospital，Tianjin300250，China

Correspondingauthor：ZhengGang，Email：tjdsyyzg@sina.com

Cardiovascular agents； Neoplasms； Chemoprevention； Treatment

鄭剛，電子信箱：tjdsyyzg@sina.com

10.3969/j.issn.1007-5410.2017.02.003

2017- 03- 06)