張凱 李廣平

300211天津醫(yī)科大學第二醫(yī)院心臟科，天津市心血管病離子與分子機能重點實驗室，天津心臟病學研究所

·綜述·

伊伐布雷定在心血管疾病中的應(yīng)用進展

張凱 李廣平

300211天津醫(yī)科大學第二醫(yī)院心臟科，天津市心血管病離子與分子機能重點實驗室，天津心臟病學研究所

心力衰竭、冠心病、心律失常等心血管疾病是臨床常見疾病，患者常伴有異常的心率加快，這與心肌氧耗的供需失衡相關(guān)。目前認為心率異常增快是影響患者預(yù)后的獨立危險因素之一，且與疾病狀態(tài)、死亡率等密切相關(guān)。多項研究表明心率的良好控制可以明顯改善患者預(yù)后，而新型藥物伊伐布雷定作為首個If通道阻滯劑，能有效控制心率，改善心衰患者的預(yù)后，提高生存率。伊伐布雷定還可改善冠心病患者的生活質(zhì)量，提高運動耐量。此外，對于某些心律失常也有一定的療效。

心力衰竭； 冠狀動脈疾病； 心律失常； 伊伐布雷定

研究顯示，減慢竇性心律能改善心血管疾病患者的預(yù)后，心率已成為評估心血管疾病預(yù)后的指標之一。如何有效、適宜地控制心率是心血管疾病治療中的一個重要問題。本文結(jié)合If電流抑制劑伊伐布雷定的臨床研究，對其在心血管疾病中的應(yīng)用進展做一介紹。

1 If電流與伊伐布雷定的作用特點

1979年，DiFrancesco[1]第一次提出If電流理論，心臟起搏細胞的緩慢舒張期去極化是心臟自動跳動的電學基礎(chǔ)，If是一種當達到起搏電壓時由負電壓和細胞內(nèi)cAMP激活的內(nèi)向電流。If電流抑制劑可選擇性地阻斷這一電流，因此這類藥物可降低患者靜息及運動時的心率。

伊伐布雷定(Ivabradine)是第一個竇房結(jié)If電流特異性抑制劑，其單純減緩心率的作用是近年來心血管疾病藥物治療領(lǐng)域中的重大進步。與β受體阻滯劑不同，其不影響性功能，不會引起呼吸道收縮或痙攣，無反跳現(xiàn)象，并且較少引起心動過緩。

2 伊伐布雷定在心力衰竭治療中的應(yīng)用

SHIFT研究[2-4]對慢性心衰患者應(yīng)用伊伐布雷定的安全性及有效性進行了調(diào)查，結(jié)果顯示伊伐布雷定能明顯改善心衰患者的預(yù)后，提高生活質(zhì)量，并且伊伐布雷定能改善心衰患者的心功能NYHA分級，重度心衰患者較中度心衰患者改善程度更明顯，有較好的療效及安全性。雖然伊伐布雷定組的患者心動過緩發(fā)生率較高，但并不影響繼續(xù)用藥。在SHIFT研究的另一項分析中，以初始心率75次/min為界點將受試者分為兩組進行比較，包括初級、次級終點事件等相關(guān)評估指標來評估伊伐布雷定的療效。結(jié)果發(fā)現(xiàn)心率≥75次/min的患者臨床癥狀的改善優(yōu)于心率<75次/min的患者。并且研究發(fā)現(xiàn)預(yù)后的改善程度與心率降低程度呈正相關(guān)，竇性心律心率>75次/min應(yīng)用伊伐布雷定后降至60次/min左右的患者獲益最大，而心率仍在70次/min以上或降低程度甚微的患者獲益較小。

B?hm等[4]對于伴有多種合并癥的心衰患者應(yīng)用伊伐布雷定的療效及安全性作了相應(yīng)的研究分析，以探討合并癥對伊伐布雷定療效及安全性的影響。分析對象仍為SHIFT研究中的患者，合并癥主要為COPD、糖尿病、貧血、卒中、腎功能不全、心肌梗死、高血壓、外周動脈疾病等。分析結(jié)果表明，合并癥的存在與否及多少與預(yù)后密切相關(guān)，無論有無合并癥及合并癥多少，伊伐布雷定均能安全平穩(wěn)有效地降低其心率，從而降低患者心血管死亡、心衰加重入院等終點事件的發(fā)生。

前瞻性、多中心、公開的INTENSIFY研究[5]同樣探究了伊伐布雷定在慢性心衰患者中應(yīng)用的安全性及療效，研究結(jié)果顯示，伊伐布雷定在心率控制方面顯示出了很好的療效，1個月后患者平均心率降低了(13.0±10.3)次/min，4個月后患者心率平均下降了(18.0±12.3)次/min。而基礎(chǔ)心率高的患者降低更明顯，4個月時達到治療標準的患者比例為89.0%(心率降至70次/min以下或降低程度在10次/min以上)。另外，有心衰失代償臨床表現(xiàn)的患者比例降低，患者的生活質(zhì)量評分提高。研究中只有4.4%的患者停藥，而心動過緩發(fā)生率僅為0.3%。Volterrani等[6]比較了單獨應(yīng)用伊伐布雷定、單獨應(yīng)用卡維地洛或兩藥聯(lián)合應(yīng)用對于慢性心衰患者的療效，隨訪觀察3個月后發(fā)現(xiàn)伊伐布雷定組與兩藥聯(lián)合應(yīng)用組的患者運動能力提高、心功能NYHA分級改善、生活質(zhì)量提高，而卡維地洛單藥治療組患者未見明顯改善。

2016年ACC/AHA/HFSA更新了部分心衰藥物治療的臨床指南[7]，其中關(guān)于伊伐布雷定的推薦內(nèi)容如下，對于接受GDEM(指南指導的評估和管理)包括最大耐受劑量的β受體阻滯劑和竇性心律、靜息心率≥70次/min的癥狀性(NYHA Ⅱ～Ⅲ級)穩(wěn)定的慢性HFrEF(LVEF≤35%)患者，伊伐布雷定對減少住院率是有益的。推薦級別為Ⅱa，證據(jù)水平為B級。同樣地，2016年ESC也更新了部分心衰診治的指南[8]，對于接受循證治療劑量的β受體阻滯劑(或低于最大耐受劑量)、ACEI/ARB和MRA后竇性心律、靜息心率≥70次/min、LVEF≤35%的癥狀性患者，應(yīng)考慮應(yīng)用伊伐布雷定來降低心衰住院及心血管死亡風險，推薦級別為Ⅱa，證據(jù)水平為B級。對于不能耐受β受體阻滯劑或存在該藥禁忌證的此類患者，應(yīng)繼續(xù)接受ACEI/ARB與MRA治療，伊伐布雷定的推薦級別為Ⅱa，證據(jù)水平為C級。

3 伊伐布雷定在冠心病治療中的應(yīng)用

對于冠心病患者，異常的心率增加會帶來一系列不良的后果，異常的心率增快會對心壁及動脈壁造成不良影響，可促進動脈粥樣硬化進程，加速心室、血管的重構(gòu)，而且與冠狀動脈的斑塊破裂相關(guān)[9]。BEAUTIFUL研究[10-11]顯示，心率≥70次/min與<70次/min的冠心病患者相比較，發(fā)生致命或非致命性心肌梗死的風險要高出46%(P=0.066)，心血管因性死亡風險要高出34%(P=0.041)。Villano等[12]對比了伊伐布雷定、雷諾嗪與安慰劑對于微血管病變所致心絞痛患者的療效。結(jié)果顯示，治療組患者生活質(zhì)量及心絞痛癥狀明顯改善，雷諾嗪改善心絞痛癥狀療效顯著，伊伐布雷定在心率控制方面療效最佳。Gerbaud等[13]以心率偏快的PCI術(shù)后心肌梗死患者為研究對象，觀察了在原有藥物治療的基礎(chǔ)上加用伊伐布雷定對預(yù)后及左室重構(gòu)的影響，研究結(jié)果提示伊伐布雷定對于改善AMI后的左室重構(gòu)有一定幫助。

4 伊伐布雷定與β受體阻滯劑的聯(lián)合應(yīng)用

多種原因包括禁忌證、患者的依從性及藥物的不良反應(yīng)等，多數(shù)患者應(yīng)用β受體阻滯劑難以達到最大耐受劑量。而且β受體阻滯劑并不是對每一個患者都有較好的療效，因此部分心衰或冠心病患者的心率常?？刂撇患?。CLARIFY研究[14]的結(jié)果顯示，約有75%慢性穩(wěn)定型心絞痛患者接受β受體阻滯劑治療，但大部分患者的心率控制不佳，此研究中患者加用伊伐布雷定后，患者的心率、心絞痛癥狀、生活質(zhì)量等有進一步改善，較單純增加β受體阻滯劑的劑量療效更佳。Bagriy等[15]的研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合應(yīng)用兩藥療效更佳，尤其是心率的改善更為明顯，此外研究發(fā)現(xiàn)，患者加用伊伐布雷定后β受體阻滯劑的耐受劑量有所提高，同時達到最大耐受劑量的時間也縮短。

ASSOCIATE研究[16]對慢性穩(wěn)定型心絞痛患者聯(lián)合使用伊伐布雷定與β受體阻滯劑的療效進行了研究，結(jié)果顯示，在應(yīng)用β受體阻滯劑的基礎(chǔ)上加用伊伐布雷定可進一步改善患者的預(yù)后，尤其是提高患者運動能力。ADDITIONS研究[17-18]結(jié)果顯示兩藥聯(lián)合能明顯改善患者的癥狀及預(yù)后，患者的心率、心絞痛、硝酸甘油用量以及生活質(zhì)量都有明顯的改善。此外亞組分析顯示，既往有PCI病史和無PCI病史的患者的預(yù)后改善一致，基礎(chǔ)心率≥70次/min且治療后心率達標的患者預(yù)后改善程度最明顯。

5 伊伐布雷定在心律失常中的應(yīng)用

Savelieva和Camm等[19]研究了伊伐布雷定對心臟電生理參數(shù)的影響，結(jié)果顯示PR間期、QRS間期未受影響，心房、房室結(jié)、希氏-浦肯野系統(tǒng)、心室的傳導性和不應(yīng)期也未受影響。不適當竇性心動過速是一種起源于竇房結(jié)的陣發(fā)性心動過速，多表現(xiàn)為陣發(fā)性心悸，在休息或運動中相對或絕對地與生理需要不成比例的提高的臨床綜合征。對于此類患者，伊伐布雷定能夠有效安全降低患者心率。有單中心臨床研究評估了伊伐布雷定對于不適當竇性心動過速患者的療效，其可明顯改善患者的相關(guān)癥狀，尤其是對于不能耐受β受體阻滯劑或鈣通道阻滯劑的不適當竇速患者，伊伐布雷定是較好的選擇。而有相關(guān)研究稱伊伐布雷定用于治療房顫及室性心律失常也有一定療效，但仍需更多循證醫(yī)學的證據(jù)來證明[20]。

6 伊伐布雷定在臨床應(yīng)用中的相關(guān)問題

目前已知伊伐布雷定的主要不良反應(yīng)為視覺障礙(幻視)、頭暈、心悸以及心動過緩，但發(fā)生幾率較小。由于伊伐布雷定的藥理作用及相關(guān)不良反應(yīng)，對于急性心衰、嚴重肝損害、血壓<90/50 mmHg、治療前心率<60次/min、病態(tài)竇房結(jié)綜合征、竇房阻滯、三度房室傳導阻滯以及接受起搏器治療的患者不宜再應(yīng)用。此外，SIGNIFY研究[21]得出了消極的結(jié)論，因此在冠心病患者的治療中要合理使用伊伐布雷定。同時充分了解β受體阻滯劑與伊伐布雷定配伍使用的注意事項，從而進一步改善患者預(yù)后。對于伊伐布雷定是否可以用于治療房性或室性心律失常尚需更多循證醫(yī)學證據(jù)及深入研究。

總之，伊伐布雷定的出現(xiàn)給心衰、冠心病的治療帶來了新的希望，一定程度上彌補了傳統(tǒng)藥物包括β受體阻滯劑等藥物的不足，其能在傳統(tǒng)藥物治療的基礎(chǔ)上進一步改善病情，其增益作用令人高興，在未來的臨床應(yīng)用中還需不斷總結(jié)經(jīng)驗，選擇合適的患者，有針對性的應(yīng)用，以爭取發(fā)揮其最佳療效。

利益沖突：無

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(本文編輯：周白瑜)

Progress in application of Ivabradine in cardiovascular diseases

ZhangKai，LiGuangping

CardiologyDepartment，SecondHospitalofTianjinMedicalUniversity，TianjinKeyLaboratoryofIonic-MolecularFunctionofCardiovascularDisease，TianjinInstituteofCardiology，Tianjin300211，China

Correspondingauthor:LiGuangping，Email:tjcardiol@126.com

Heart failure，coronary heart disease and arrhythmia are common clinical diseases and the patient is often accompanied by abnormal high heart rate，which is related to myocardial oxygen imbalance between supply and demand.At present，it is considered that abnormally increased heart rate is one of the independent risk factors influencing the prognosis of patients，and it is closely related with the disease status and mortality.A number of studies have shown that heart rate control can significantly improve the prognosis of the patients，and new drug Ivabradine，which set as first Ifchannel blocker，can effectively control the heart rate，improve the prognosis of heart failure and the survival rate.Ivabradine can also improve the quality of life of patients with coronary heart disease，improve exercise tolerance.In addition，there is a certain effect on some arrhythmia.

Heart failure； Coronary heart disease； Arrhythmia； Ivabradine

李廣平，電子信箱：tjcardiol@126.com

10.3969/j.issn.1007-5410.2017.02.019

2016- 10-20)