趙向飛，康靜波

原發(fā)性肝細(xì)胞癌放療抗拒分子機(jī)制研究進(jìn)展

趙向飛，康靜波

原發(fā)性肝細(xì)胞癌放療療效差異與腫瘤的放療抗拒密切相關(guān)。多種基因及分子通路參與調(diào)控原發(fā)性肝細(xì)胞癌對(duì)放療的抗拒，對(duì)原發(fā)性肝細(xì)胞癌放療抗拒分子標(biāo)志物的研究可預(yù)測放療敏感性，對(duì)放療抗拒的逆轉(zhuǎn)研究有重要意義。

原發(fā)性肝細(xì)胞癌；放療；放療敏感性

原發(fā)性肝細(xì)胞癌在我國是常見的惡性腫瘤之一，病死率在惡性腫瘤中居第 3 位；治療方式以局部治療為主，包括手術(shù)、介入、放療及靶向治療[1]，但僅30% ～40%的患者可以從局部治療中獲益[2]。 原發(fā)性肝細(xì)胞癌起病隱匿，約 85%的患者就診時(shí)因病灶多發(fā)、靠近重要器官和血管而失去了最佳手術(shù)時(shí)機(jī)[3]，因此放療是治療原發(fā)性肝細(xì)胞癌的主要方法之一。原發(fā)性肝細(xì)胞癌細(xì)胞對(duì)射線敏感，其 α/β 值＞11，屬于放療敏感組織，但對(duì)正常肝臟損傷較大，所以原發(fā)性肝細(xì)胞癌患者較少接受放療。隨著局部精確放療技術(shù)圖像引導(dǎo)調(diào)強(qiáng)放療、旋轉(zhuǎn)容積調(diào)強(qiáng)放療及立體定向放療的發(fā)展，圖像引導(dǎo)、呼吸門控新技術(shù)的出現(xiàn)使精確、高分割放療應(yīng)用于肝癌治療得以實(shí)現(xiàn)，明顯提高了療效[4]，技術(shù)的發(fā)展可以避開正常組織，使治療劑量集中于腫瘤靶區(qū)，實(shí)現(xiàn)先進(jìn)的和高度的適形放療，如立體定向放療和質(zhì)子放療[5]。

研究發(fā)現(xiàn)放療聯(lián)合介入治療是治療原發(fā)性肝細(xì)胞癌的有效方法[6-7]，但仍有部分肝癌患者對(duì)于放療不敏感。 Lo 等[8]使用射波刀再程治療復(fù)發(fā)肝癌患者，發(fā)現(xiàn)即便腫瘤靶區(qū)高劑量放療，仍有 11.8%的患者出現(xiàn)野內(nèi)復(fù)發(fā)。放療抗拒是原發(fā)性肝細(xì)胞癌治療失敗的重要原因，因此實(shí)現(xiàn)個(gè)體化放療十分重要。檢測引起放療抗拒的相關(guān)指標(biāo)可以預(yù)測放療療效、選擇放療優(yōu)勢人群及篩選逆轉(zhuǎn)放療抗拒的潛在治療靶點(diǎn)，實(shí)現(xiàn)放療個(gè)體化。 個(gè)體化治療是腫瘤治療的趨勢，已在肺癌、乳腺癌治療中取得突破。 通過對(duì)表皮生長因子受體突變的檢測，可以篩選出對(duì)吉非替尼等表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑藥物敏感的肺癌患者；通過對(duì) K-ras 基因突變的檢測可以篩選出對(duì)西妥昔單抗敏感的患者。個(gè)體化放療的探索也取得進(jìn)展，通過對(duì)食管癌患者單核苷酸多態(tài)的檢測可以初步預(yù)測其對(duì)放療的反應(yīng)[9]。 腫瘤的放射敏感性主要與乏氧環(huán)境、細(xì)胞周期、DNA 損傷修復(fù)和細(xì)胞凋亡調(diào)控因素相關(guān)，作者對(duì)于原發(fā)性肝細(xì)胞癌放療敏感性相關(guān)的調(diào)控因素研究進(jìn)展作一綜述。

1 異常細(xì)胞信號(hào)

異常的細(xì)胞信號(hào)通路與腫瘤細(xì)胞生存密切相關(guān)并參與了放療反應(yīng)，第 10 號(hào)染色體同源缺失性磷酸酶-張 力 蛋 白 基 因 (phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten，PTEN)/磷脂酰肌醇 3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K)/蛋白激酶 B (protein kinase B，PKB) 信號(hào)途徑與腫瘤放療抵抗密切相關(guān)。 PTEN 作為脂質(zhì)磷酸酶可以催化磷脂酰肌醇 3，4，5-三磷酸去磷酸化為磷脂酰肌醇 4，5-二磷酸，阻斷 PI3K/PKB 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，使細(xì)胞周期阻滯在 G1 期及導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[10]。 Zhang 等[11]觀察了微小 RNA-20a(microRNA-20a，miR-20a) 和 PTEN 在肝癌細(xì)胞 Bel-7402、SMMC7721 的表達(dá)，發(fā)現(xiàn) miR-20a水平在肝癌細(xì)胞中過表達(dá)，PTEN 在肝癌細(xì)胞中低表達(dá)，miR-20a 增強(qiáng)了 Bel-7402 和 SMMC7721 細(xì)胞的放療抗拒，抑制 miR-20a 表達(dá)可以增強(qiáng)放療敏感性；而 PTEN 是 miR-20a 的直接靶點(diǎn)，miR-20R 激活了PTEN/PI3K/PKB 信號(hào)途徑，從而導(dǎo)致了放療抗拒。

2 抗氧化應(yīng)激系統(tǒng)

2.1 Kelch 樣環(huán)氧氯丙烷相關(guān)蛋白 1/核因子 E2 相關(guān)因子 2/抗氧化反應(yīng)元件信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路 組織缺氧與抗氧化系統(tǒng)是影響腫瘤微環(huán)境、改變腫瘤細(xì)胞對(duì)治療敏感性的重要機(jī)制之一[12]。 Kelch 樣環(huán)氧氯丙烷相關(guān)蛋白 1(Kelch-like epichlorohydrin-associated protein 1，Keap1)/核因子 E2 相關(guān)因子 2(nudear factor E2-related factor 2， Nrf2)/抗 氧 化 反 應(yīng) 元 件 (antioxidant response element，ARE) 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是機(jī)體重要的抗氧化應(yīng)激系 統(tǒng) 之一[13]， Neh2 與 Keap1的 Kelch 結(jié)構(gòu)域結(jié)合，可以阻斷 Keap1/Nrf2/ARE 信號(hào)通路功能[14]。 細(xì)胞在受到氧化應(yīng)激信號(hào)刺激時(shí)，Nrf2 迅速移位進(jìn)入細(xì)胞核，結(jié)合 ARE，激活 ARE 下游表達(dá)，上調(diào)抗氧化基因的表達(dá)[15]。 Sun 等[16]使用抗氧化劑異甘草素 (isoliquiritigenin，ISL) 處理肝癌細(xì)胞 HepG2，發(fā)現(xiàn)使用 ISL 處理肝癌細(xì)胞 6 h 可以選擇性地增強(qiáng) HepG2 細(xì)胞的 Keap1 表達(dá)，Keap1 可以有效地誘導(dǎo) Nrf2 分散和減少，抑制 Nrf2 轉(zhuǎn)移至核內(nèi)。 因此，Nrf2 下游基因表達(dá)減少，Nrf2 依賴的氧化還原系統(tǒng)被抑制，內(nèi)源性活性氧較 ISL 處理前增高，導(dǎo)致肝癌細(xì)胞內(nèi)氧化還原失衡和氧化紊亂；而且肝癌細(xì)胞使用 ISL 預(yù)處理 6 h 后進(jìn)行 X 線照射，較單獨(dú)使用 X 線處理能夠顯著增長 γ-組蛋白 2A 變異體聚集和細(xì)胞凋亡，減少潛在的腫瘤基因克隆；采用ISL 和 X 線照射聯(lián)合處理肝癌移植瘤，較 X 線照射單獨(dú)處理能夠誘導(dǎo)更多的凋亡和抑制腫瘤生長。說明 ISL 可以通過增長 Keap1 表達(dá)來抑制依賴 Nrf2 的抗氧化途徑，從而增強(qiáng)肝癌細(xì)胞的敏感性[16]。

2.2 脫嘌呤/脫嘧啶核酸內(nèi)切酶 1 脫嘌呤/脫嘧啶核酸內(nèi) 切 酶 1(apurinic/apyrimidinic endonuclease 1，APE1)是 DNA 修復(fù)和氧化還原調(diào)節(jié)途徑的主要限速酶，主要通過識(shí)別脫嘌呤/脫嘧啶位點(diǎn)，修復(fù)烷化劑和氧化劑造成的 DNA 損傷，在維持細(xì)胞氧化-還原反應(yīng)的平衡中具有重要意義[17]。 Cun 等[18]觀察了肝癌細(xì)胞 HepG2、Hep3B 及具有放療抗拒的p53 突變細(xì)胞 MHCC97L，發(fā)現(xiàn) APE1 在 MHCC97L 中高表達(dá)，與放療劑量呈正相關(guān)誘導(dǎo)表達(dá)，采用 Ad5/ F35 腺病毒載體介導(dǎo) APE1 小干擾 RNA(small interfering RNA， siRNA) 即 Ad5/F35-siAPE1， Ad5/F35-si-APE1可以抑制放療誘導(dǎo)的 APE1 和 p53 表達(dá)，而且沉默 APE1可以顯著增強(qiáng)抑制細(xì)胞生長和放療誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡；在移植瘤中也有同樣的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)抑制APE1表達(dá)能夠顯著增強(qiáng)肝癌細(xì)胞的放療敏感性。

3 影響腫瘤細(xì)胞凋亡敏感性的基因和調(diào)控機(jī)制

3.1 生存素 生存素(survivin) 是一種凋亡抑制因子，在許多腫瘤組織中高表達(dá)，而正常分化的成人組織中檢測不出。生存素可以特異性地與半胱氨酸的天冬氨 酸 蛋 白 水 解 酶-3(cysteinyl aspartate specific proteinase-3，Caspase-3)和 Caspase-7 結(jié)合，抑制有活性的半胱天冬氨酸蛋白酶形成，從而發(fā)揮強(qiáng)大的抗凋亡作用[19]。 Jin 等[20]采用 siRNA 抑制 HepG2 中生存素的表達(dá)，觀察高線性能量傳遞射線照射抑制表達(dá)和未被抑制表達(dá)的 HepG2 細(xì)胞凋亡率和 Caspase-3活性，發(fā)現(xiàn)抑制生存素表達(dá)后細(xì)胞凋亡率和 Caspase-3活性明顯升高，這表明生存素與放療抗拒密切相關(guān)。

3.2 核因子-κB 核因子-κB(nuclear factor-κB，NF-κB)是一組在生理過程中調(diào)節(jié)基因表達(dá)的蛋白二聚體家族，放療能夠激活 NF-κB。 活化的 NF-κB 具有雙重作用，一方面導(dǎo)致 DNA 雙鏈損傷，誘導(dǎo)產(chǎn)生細(xì)胞因子等抑制腫瘤的生長，保護(hù)正常細(xì)胞免受放療損傷；另一方面，也能夠通過誘導(dǎo)抗凋亡因子、血管生成因子生成促進(jìn)腫瘤細(xì)胞存活，導(dǎo)致腫瘤生長[21]。NF-κB 調(diào)節(jié)編碼腫瘤相關(guān)甲胎蛋白的基因可以使胚肝細(xì)胞逃避機(jī)體免疫監(jiān)視，肝形成過程中甲胎蛋白和 NF-κB 相互作用，在保護(hù)胚肝細(xì)胞抵抗腫瘤壞死因子-α 介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡中起重要作用[22]。 腎母細(xì)胞瘤1基因在肝細(xì)胞癌中高表達(dá)，具有促進(jìn)腫瘤生長的潛在致癌性，研究證實(shí)敲除 NF-κB 后能上調(diào)腎母細(xì)胞瘤 1 基因的表達(dá)，導(dǎo)致肝癌的發(fā)生，而轉(zhuǎn)化生長因子 β 激活激酶 1 則可通過激活 NF-κB 促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡[23]。 Greten[24]發(fā)現(xiàn)采用慢病毒短發(fā)夾 RNA 沉默肝癌細(xì)胞小泛素相關(guān)修飾蛋白特異性蛋白酶 6 表達(dá)后，可以阻斷 NF-κB 的激活，從而提高肝癌細(xì)胞的放療敏感性。

3.3 14-3-3zeta 14-3-3zeta 蛋白是 高度保 守的可溶性酸性蛋白家族，廣泛參與細(xì)胞周期、信號(hào)傳導(dǎo)、細(xì)胞凋亡及惡性轉(zhuǎn)化的調(diào)控[25]。 其作用包括:抑制整個(gè)細(xì)胞周期進(jìn)程，造成 G1/S 期、G2/M 期阻滯；作用于多種細(xì)胞因子受體，參與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄的調(diào)控；通過調(diào)控促分裂原活化蛋白激酶、B 細(xì)胞淋巴瘤/白血病-2 和凋亡相關(guān)激 酶參與細(xì)胞凋亡過程[26]。Lee 等[27]發(fā)現(xiàn)沉默 14-3-3zeta 蛋白可以減少 γ 射線照射后肝癌腫瘤干細(xì)胞的活性和數(shù)量，而且凋亡前蛋白表達(dá)也上調(diào)，認(rèn)為沉默 14-3-3zeta 表達(dá)可以增強(qiáng)放療誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡從而減少肝癌腫瘤干細(xì)胞的放療抗拒。

4 腫瘤乏氧

4.1 缺氧誘導(dǎo)因子-1α 研究發(fā)現(xiàn)，實(shí)性腫瘤組織普遍存在相對(duì)缺氧物理微環(huán)境特征，并分泌多種因子參與對(duì)缺氧環(huán)境的調(diào)控和應(yīng)激反應(yīng)，其中缺氧誘導(dǎo) 因 子-1α (hypoxia-inducible factor-1α， HIF-1α ) 是缺氧細(xì)胞核中的真核細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子，在缺氧誘導(dǎo)的特異性反應(yīng)中起主導(dǎo)作用，而且還能夠誘導(dǎo)多種參與腫瘤增殖和轉(zhuǎn)移酶的表達(dá)[28]。 肝癌細(xì)胞乏氧可以增強(qiáng)增殖、血管生成、轉(zhuǎn)移、耐藥和放療抗拒，HIF-1α 在肝癌細(xì)胞中過表達(dá)，常氧條件下可以使泛素-蛋白酶體系減退[29]。 在藥物模擬乏氧的肝癌細(xì)胞中抑制 HIF-1α 表達(dá)，可以減少腫瘤細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)凋亡及加強(qiáng)放療敏感性[30]。

4.2 內(nèi)源性硫化氫 內(nèi)源性硫化氫是繼一氧化氮和一氧化碳之后發(fā)現(xiàn)的人體內(nèi)第3個(gè)氣體信號(hào)分子，它在體內(nèi)通過一碳單位代謝和轉(zhuǎn)硫途徑組成了一個(gè)復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)，共同參與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程[31-32]。 內(nèi)源性 硫化 氫在 調(diào)控 多個(gè) 生理 功能 中扮演關(guān)鍵角色。 Zhang 等[33]發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞置于乏氧環(huán)境中 4 h 就會(huì)明顯增加放療抗拒，肝癌細(xì)胞在缺氧環(huán)境中暴露 4 h，氧增強(qiáng)比達(dá)到 2.68；如果使用硫化氫抑制劑炔丙基甘氨酸和氨基氧乙酸處理細(xì)胞，Caspase-3 活性將會(huì)顯著增強(qiáng)；然而使用低濃度的硫氫化鈉可以保護(hù)細(xì)胞免受射線損傷，而且肝癌細(xì)胞如果使用硫氫化鈉和格列本脲片(一種選擇性三磷酸腺苷敏感性鉀通道抑制劑)同時(shí)處理，硫化氫的射線保護(hù)可能部分被消減，證明硫化氫通過開放三磷酸腺苷敏感性鉀通道有助于增強(qiáng)乏氧誘導(dǎo)的放療抗拒。

4.3 SirT1 SirT1 是一個(gè)依賴煙酰胺腺嘌呤二核苷酸的去乙酰化酶，SirT1 在 DNA 損傷修復(fù)、細(xì)胞周期調(diào)控、抑制細(xì)胞凋亡、抵抗乏氧和延長細(xì)胞壽命方面發(fā)揮重要作用[34]。 研究發(fā)現(xiàn)，SirT1 可以通過對(duì) p53基因羧基末端賴氨酸 382 號(hào)位點(diǎn)去乙酰化作用，使p53 失活減弱對(duì)細(xì)胞凋亡的作用，抑制 SirT1 表達(dá)后，p53 介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄激活等過程則由于 p53 的乙?；黾佣?增 強(qiáng)[35-36]。 Xie 等[37]發(fā) 現(xiàn) 在 肝 癌 細(xì) 胞 中過表達(dá) SirT1 可能會(huì)導(dǎo)致其在乏氧環(huán)境下的放療抗拒，乏氧條件下敲除 SirT1 后可以增強(qiáng)肝癌細(xì)胞的放療敏感性。 進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，SirT1 通過降低 c-Myc蛋白表達(dá)和磷酸化增強(qiáng)肝癌細(xì)胞放療敏感性，SirT1 可能為一個(gè)放療損傷的內(nèi)源性因子，SirT1 通過調(diào)節(jié)肝癌細(xì)胞 c-Myc 穩(wěn)定性增強(qiáng)乏氧誘導(dǎo)的放療抗拒，減少放療誘導(dǎo)的 DNA 損傷，是腫瘤放療的關(guān)鍵因子[38]。

4.4 miR-210 miR-210 是一種在低氧下表達(dá)顯著上調(diào)的 miRNA，它參與調(diào)節(jié)血管生成、細(xì)胞凋亡、增殖、分化、DNA 修復(fù)、線粒體代謝以及腫瘤生長。 研究表明，miRNA 在低氧下細(xì)胞進(jìn)行生理性及病理性調(diào)節(jié)過程中發(fā)揮著舉足輕重的作用；其中一些 miRNA的表達(dá)顯著受低氧調(diào)節(jié)，因此被命名為“低氧相關(guān)的 miRNA”[39]。 乏氧是實(shí)體瘤中存在的普遍現(xiàn)象，是放療抗拒中的一個(gè)重要原因。 乏氧會(huì)誘導(dǎo) HIF-1α 和 miR-210 表達(dá)，使腫瘤細(xì)胞阻斷在 G0/G1 期，miR-210 表達(dá)下調(diào)可以有效抑制腫瘤細(xì)胞生存，增加腫瘤細(xì)胞凋亡和增強(qiáng)放療敏感性[40]。 凋亡誘導(dǎo)因子線粒體相關(guān)蛋白 3 是 miR-210 的直接靶點(diǎn)，在miR-210 下調(diào)的乏氧肝癌細(xì)胞中使用 siRNA 技術(shù)下調(diào)凋亡誘導(dǎo)因子線粒體相關(guān)蛋白3表達(dá)后能夠減弱射線引起的凋亡，故認(rèn)為 miR-210 可能是潛在腫瘤治療靶點(diǎn)[41]。

5 腫瘤新生血管生成

CD147 與腫瘤的進(jìn)展密切相關(guān)，可通過誘導(dǎo)血管內(nèi)皮生長因子的產(chǎn)生來促進(jìn)腫瘤間質(zhì)的血管新生[41]。 Grass 等[42]體內(nèi)實(shí)驗(yàn)顯示，CD147 不僅促進(jìn)線粒體膜電位分泌，還分泌血管內(nèi)皮生長因子，為新生血管的形成制造原材料；三者共同作用刺激腫瘤新生血管的生成，從而促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移。 Wu 等[43]培養(yǎng)肝癌細(xì)胞 SMMC7721、HepG2 和敲除 CD147 的SMMC7221、HepG2 細(xì)胞，建立了裸鼠移植瘤和轉(zhuǎn)移瘤模型，發(fā)現(xiàn)缺失 HAb18G/CD147 能夠顯著增強(qiáng)SMMC7721、HepG2 放療敏感性。 在 SMMC7221 中阻斷 HAb18G/CD147 可以減弱射線強(qiáng)化的轉(zhuǎn)移和侵襲，阻斷 CD147 可以減少射線處理后肝癌細(xì)胞生長和轉(zhuǎn)移潛力，阻斷 CD147 表達(dá)可以減少磷酸化黏著斑激酶(397 位酪氨酸)和磷酸化 PKB(473 位絲氨酸)、踝蛋白、鈣蛋白酶和活性整合素 β1 的表達(dá)。表明 CD147 是一個(gè)影響肝癌放療敏感性的關(guān)鍵因子，在體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)中證明了沉默 HAb18G/ CD147 表達(dá)能夠顯著增強(qiáng)肝癌細(xì)胞的放療敏感性。

6 腫瘤干細(xì)胞

腫瘤干細(xì)胞是少量具有干細(xì)胞特性的腫瘤細(xì)胞，這些細(xì)胞具有自我更新能力、增殖能力和多向分化潛能，相對(duì)抗拒放療和化療是腫瘤復(fù)發(fā)的根源[44]。隨著腫瘤干細(xì)胞學(xué)說的深入研究，原發(fā)性肝細(xì)胞癌腫瘤干細(xì)胞的存在也得到了越來越多的證實(shí)。CD133是一個(gè)放療抗拒和化療耐藥腫瘤干細(xì)胞標(biāo)志物，但CD133 不能作為原發(fā)性肝細(xì)胞癌的表面標(biāo)志物的特異性標(biāo)志[45]。 CD133 表達(dá)的肝癌細(xì)胞激活了促分裂原活化蛋白激酶 /PI3K 途徑和減少了活性氧水平。 體內(nèi)研究顯示，在放療后 CD133 表達(dá)陽性的移植瘤仍可見持續(xù)生長的腫瘤結(jié)構(gòu)，認(rèn)為 CD133 表達(dá)陽性的肝癌細(xì)胞可以抗凋亡和對(duì)放療不敏感[46]。

引起原發(fā)性肝細(xì)胞癌放療抗拒耐藥機(jī)制非常復(fù)雜，目前沒有一種機(jī)制可以完全解釋原發(fā)性肝細(xì)胞癌放療抗拒，多種調(diào)控因素參與其中，且各種因素相互影響。對(duì)原發(fā)性肝細(xì)胞癌放療抗拒機(jī)制仍有待更深入的研究和探討，這不僅對(duì)選擇放療優(yōu)勢人群、個(gè)體化放療劑量和靶區(qū)及避免和反轉(zhuǎn)放療抗拒具有非常重要的意義，而且對(duì)于新型放療增敏藥物的研發(fā)也有指導(dǎo)作用。

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The research progress of molecular mechanism of radioresistance in hepatocellular carcinoma

ZHAO Xiangfei， KANG Jingbo
(Department of Tumor Diagnosis and Treatment Center， Navy General Hospital， Beijing 100048， China)

Hepatocellular carcinoma curative effects are closely associated with radioresistance of tumor.Current research suggests that multiple genes and molecular pathways are involved in regulation of radioresistance of hepatocellular carcinoma.The study of molecular makers in hepatocellular carcinoma radioresistance can predict radiosensitivity which has important significance to reserch on hepatocellular carcinoma radioresistance reversal.

Hepatocellular carcinoma； Radiotherapy； Radiosensitivity

R735.7；R815

A

2095-3097(2017)01-0055-05

10.3969/j.issn.2095-3097.2017.01.015

2016-02-14 本文編輯:徐海琴)

海軍總醫(yī)院創(chuàng)新培育基金(CXPY201308)

100048 北京，海軍總醫(yī)院腫瘤診療中心(趙向飛，康靜波)