閭臨霞 任壽安

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·綜述·

睡眠呼吸暫停導致高血壓發(fā)病機制

閭臨霞 任壽安

低通氣綜合征，睡眠呼吸暫停，阻塞性； 間歇低氧； 高血壓； 心腦血管

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome, OSAHS)是一種以慢性間斷性夜間低氧為主要特點的常見睡眠障礙性疾病,患者睡眠過程中可以反復發(fā)生上氣道完全阻塞造成和/或不完全阻塞，導致呼吸暫?；虻屯鈁1-5]。其分為低通氣型、阻塞型、中樞型和混合型四種類型，臨床多以阻塞性常見。多導睡眠檢測(polysomnography, PSG)是其診斷金標準，其診斷標準為夜間睡眠狀態(tài)下口鼻氣流停止10 s或以上和/或口鼻氣流較基礎水平下降50%伴血氧飽和度降低3%以上，AHI≥5次/h伴主要臨床癥狀。AHI5-15為輕度，15～30為中度，大于30為重度。流行病學顯示OSAHS患者同時合并高血壓大約為50%左右，而原發(fā)高血壓患者將近30%伴有睡眠呼吸暫停，兩者共患率很高，且血壓升高程度與OSAHS病程和嚴重程度程正相關，OSAHS越重，血壓升高越明顯。睡眠呼吸暫停低通氣最主要病理生理機制是慢性間歇低氧(chronic intermittent hypoxia, CIH)，是造成OSAHS患者高血壓以及其他心血管系統(tǒng)疾病損害的基礎。目前認為OSAHS是除年齡、性別、肥胖、吸煙、酗酒、心臟、腎臟疾病及精神因素以外的引起高血壓的一個獨立危險因素[6]。正常人白晝血壓兩個高峰，稱為杓狀血壓，而Loredo 等[7]首次證明OSAHS患者的血壓在夜間并無下降趨勢，且中重度患者相關性血壓高達84%，且為非杓型，無明顯高峰。但OSAHS引發(fā)高血壓發(fā)病機制并不清楚，但采用CPAP無創(chuàng)呼吸機輔助呼吸治療睡眠呼吸暫停一段時間后，患者高血壓可以出現(xiàn)下降甚至恢復正常[8]，說明OSAHS與高血壓存在一定相關性。其具體機制大致分為以下原因：

一、神經(jīng)機制-交感神經(jīng)的激活

OSAH的反復低氧血癥和高碳酸血癥直接作用交感神經(jīng)的中樞反射區(qū)，激活大腦皮層中樞功能發(fā)生變化，各種神經(jīng)遞質(zhì)與活性發(fā)生變化，最終促使交感神經(jīng)系統(tǒng)亢進，刺激兒茶酚胺的分泌，阻力小動脈增強收縮而導致血壓增高。Elmasry等[9]臨床實驗證明OSAHS患者尿兒茶酚胺高于非OSAH組，間接證明了交感神經(jīng)的亢進在OSAHS合并高血壓發(fā)病機制的重要作用。且間歇性低氧可通過作用外周化學感受器導致OSAHS患者白天持續(xù)的交感神經(jīng)興奮和其血管變化，最終導致血壓的升高[10]。另一方面，OSAHS因夜間反復上呼吸道完全或不完全阻塞造成胸腔壓力的改變，通過回心血量的改變，從而刺激頸動脈竇和主動脈體壓力感受器引起交感神經(jīng)興奮，導致高血壓的發(fā)生[11]。長期間歇性低氧導致OSAHS患者體內(nèi)交感神經(jīng)和外周感受器處于長期緊張狀態(tài)，盡管其體內(nèi)低氧環(huán)境被及時糾正，血壓恢復正常，但其外周感受器功能相較于正常人已處于不可逆的受損狀態(tài)，對于長期處于間歇性低氧狀態(tài)下，升高的血壓不能恢復至正常水平。研究證實CPAP無創(chuàng)輔助呼吸治療可降低OSAHS患者白天尿NE水平，使血壓降低，間接證實OSAHS與高血壓疾病存在密切關系，且交感神經(jīng)在其機制中占重要地位[12]。

二、激素機制-RAAS系統(tǒng)的激活

Prabhakar等[13]的研究說明CIH可通過激活外周化學感受器，反射性增加交感神經(jīng)系統(tǒng)活化，最終激活腎上腺素-血管緊張素-醛固酮(RAAS)系統(tǒng)，生成大量血管緊張素(Ang)Ⅱ。ATⅡ具有強大促進全身微動脈平滑肌收縮作用，使外周循環(huán)阻力增加，導致血壓升高，可大大增加心腦血管疾病的發(fā)生率。同時，RAAS系統(tǒng)也可使入球小動脈收縮，降低腎小球濾過率，包括醛固酮減少鈉離子的排泄，進一步加重容量后負荷導致血壓升高。Ang Ⅱ也可作用于交感縮血管纖維末梢上的突觸前Ang Ⅱ受體，使交感神經(jīng)末梢釋放遞質(zhì)增多，通過交感神經(jīng)的亢奮機制，最終造成OSAHS相關性高血壓。另一方面，腎上腺皮質(zhì)球狀帶分泌醛固酮，通過交感神經(jīng)末梢突觸前膜的正反饋使去加腎上腺素分泌增加，繼而導致高血壓疾病的發(fā)生。

三、氧化應激

OSAHS患者體內(nèi)存在氧化應激已逐步得到證實[14]，OSAHS患者缺氧- 再復氧的過程類似于缺血-再灌注損傷反應過程[15]。此過程產(chǎn)生大量過多的活性氧(reactive oxygen species, ROS)，細胞與組織內(nèi)核酸，蛋白質(zhì)及脂質(zhì)結構被大量的ROS損傷，引起蛋白酶的釋放，炎癥基因被過度表達，導致全身或局部炎癥反應，促使炎癥因子C-反應蛋白(C-reactive protein, CRP)、白細胞介素-6(interleukin -6, IL-6)和腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α, TNF-α)的釋放，造成血管及組織結構及功能改變[16]。相關指標包括超氧化物，氧化修飾的蛋白，如氧化低密度脂蛋白(oxygenized low density lipoprotein, OxLDL)和8-羥脫氧鳥嘌呤(8-OHdG)，其中8-OHdG是敏感的DNA核酸損害標志物，是由一個羥基接在鳥嘌呤的第8個碳上而形成。上述炎性反應物可間接反映機體內(nèi)氧化應激水平。研究發(fā)現(xiàn)OSAHS 患者體內(nèi)8-羥基脫氧鳥嘌呤(8-OHdG)含量高于健康人，且其水平高低與OSAHS病情嚴重程度相關[17-18]。機體存在過度氧化應激，必定有抗氧化系統(tǒng)與之對抗，而OSAHS患者機體促氧化與抗氧化防御機制多出現(xiàn)失衡狀態(tài)。因ROS產(chǎn)生過多，可導致抗氧化系統(tǒng)能力下降[19]。機體的抗氧化防御系統(tǒng)主要包括抗氧化酶，包括超氧化物歧化酶(superoxide dismutase, SOD)、谷胱甘肽過氧化物酶，及抗氧化復合物(包括還原型谷胱甘肽、維生素C等)。國內(nèi)外研究均證明OSAHS患者組SOD值較對照組降低，且下降的水平與OSAHS嚴重程度呈正相關[20]。OSAHS患者體內(nèi)8-OHdG、AOPP(晚期氧化蛋白產(chǎn)物) 、 OxLDL (蛋白如氧化低密度脂蛋白) 等氧化指標增高包括及抗氧化能力SOD、維生素E的下降，均間接證明OSAHS 患者體內(nèi)氧化應激水平的升高及抗氧化能力防御系統(tǒng)的減弱。

四、內(nèi)皮功能障礙

高血壓發(fā)病機制中，內(nèi)皮功能障礙導致動脈血管的結構和功能變化發(fā)揮重要作用，OSAHS合并高血壓患者體內(nèi)存在內(nèi)皮紊亂功能已得到證實[21]。無論是否合并高血壓，OSAHS患者內(nèi)皮依賴的血管舒張效應均減弱。OSAHS體內(nèi)氧化應激致使血管內(nèi)氧自由基增加，內(nèi)皮功能損傷，血管壁張力增加，壓力反射異常，激活和釋放各種血管活性物質(zhì)，例如一氧化氮 (NO)，前列環(huán)素(prostacyclin, PGI2)，內(nèi)皮素(endothelin, ET-1)，使之血壓升高。其中NO是內(nèi)皮細胞產(chǎn)生最重要的舒血管因子，是內(nèi)皮功能受損較早存在的異常表現(xiàn)，由內(nèi)皮細胞釋放的NO合酶(eNOs)作用于L-精氨酸，NO可擴散至血管壁平滑肌細胞激活鳥氨酸環(huán)化酶，介導cGMP調(diào)控的血管舒張[22]。NO合成的過程是需氧的過程，OSAHS的低氧可減少NO產(chǎn)生，包括氧自由基產(chǎn)生可以增加內(nèi)皮細胞精氨酸酶Ⅱ的活性來減少精氨酸，從而減少L-精氨酸產(chǎn)生，也可直接影響血管床NO的形成，NO滅活增加，使前列環(huán)素釋放抑制，造成血管內(nèi)皮受損，舒張血管效應減低。內(nèi)皮素是一種內(nèi)源性長效血管收縮調(diào)節(jié)因子，內(nèi)皮細胞受到刺激合成并釋放ET-1，其調(diào)控主要在基因轉錄水平，組織的缺氧，氧化應激增強及兒茶酚胺水平增高均可刺激前內(nèi)皮素原的轉錄，使ET-1水平升高。國內(nèi)外動物實驗與臨床試驗均證實OSAHS患者不論血壓的正常與否，其ET-1水平均較之正常組升高，而NO水平下降[23-24]。Touyz等[25]研究發(fā)現(xiàn)高濃度的ROS直接損傷內(nèi)皮細胞，增加血管內(nèi)皮細胞黏附因子親和力，其次還可以引起細胞膜脂質(zhì)過氧化，蛋白質(zhì)和核酸變性加速內(nèi)皮細胞損害和功能減退，影響動脈血管彈性功能和結構改變，從而導致高血壓。

此外，交感神經(jīng)的興奮和氧化應激及炎癥因子的產(chǎn)生均會造成血管內(nèi)皮的損傷，導致促血管生長因子的產(chǎn)生，均會造成血管內(nèi)皮機構和功能的改變，氧化應激指標中的OX-LDL具有細胞毒性，能夠抑制內(nèi)皮舒張因子、破壞血管內(nèi)皮細胞的骨架結構，導致血管的屏障功能損害，最終導致高血壓的發(fā)生。

五、胰島素抵抗

胰島素抵抗是指各種原因使胰島素促進葡萄糖攝取和利用的效率下降，機體代償性的分泌過多胰島素產(chǎn)生高胰島素血癥，以維持血糖的穩(wěn)定。胰島素抵抗易導致代謝綜合征和2型糖尿病。有文獻報道高血壓患者較健康人群胰島素敏感性顯著降低, 高血壓患者也存在著胰島素抵抗，可引起夜間血壓增高[26]，改變血壓晝夜杓型規(guī)律。原發(fā)性高血壓中約50%存在胰島素抵抗。胰島素抵抗是高血壓和糖尿病的共同生理基礎，但胰島素抵抗導致高血壓的具體機制尚不明確，大體認為胰島素抵抗導致高血壓的發(fā)生是高胰島素血癥的繼發(fā)作用，已證實OSAHS與糖尿病之間存在密切聯(lián)系[27-28]。胰島素缺乏或作用減弱影響血糖、血脂代謝，同時也可能影響血管內(nèi)皮舒張因子NO的分解代謝，并進一步損傷血管內(nèi)皮細胞,造成內(nèi)皮細胞功能受損，從而導致高血壓。另一方面，2型糖尿患者血清中胰島素含量上升，加重鈉水潴留，導致腎臟重吸收能力增強，進一步刺激中樞交感神經(jīng)興奮，小動脈血管彈性減退，從而使血壓升高[29]。

此外，肥胖與胰島素抵抗、高血壓具有一定關系，在肥胖人群中胰島素抵抗的發(fā)生率遠大于BMI正常人群，而胰島素抵抗可導致炎癥因子TNF-α活性增強及瘦素抵抗和脂聯(lián)素水平的降低或活性減弱，可以促進脂肪分解引起血漿游離脂肪酸水平和甘油三酯含量增高，從而導致血脂的上升，增加了高血壓發(fā)病的風險，進一步導致高血壓的發(fā)生。

六、炎癥因子及其他因素

OSAHS的發(fā)病機制并不明確，目前研究發(fā)現(xiàn)患者體內(nèi)或多或少存在廣泛或局部的炎癥反應促進高血壓的發(fā)生，其中，與高血壓密切相關的的促炎因子包括CRP、IL-6、TNF-α等直接或間接造成血管損傷導致高血壓的發(fā)生，且細胞炎性因子在高血壓病程中起著重要作用，已經(jīng)成為目前OSAHS合并高血壓機制研究的熱點[30]。

七、其他

OSAHS好發(fā)于肥胖人群，肥胖又是導致高血壓、冠心病、糖尿病的獨立危險因素，包括遺傳因素、地域差異，此外，黑種人較白種人更易發(fā)生OSAHS等其他因素也參與高血壓的發(fā)生及發(fā)展。

綜上所述，慢性間歇低氧是OSAHS主要病理生理機制之一，是累及多器官、多系統(tǒng)的代謝綜合征的疾病，也是包括糖尿病、高血壓、高脂血癥等并發(fā)癥的誘因。對于OSAHS的治療，一般治療包括戒煙酒、減肥，若有明顯的上呼吸道阻塞，可通過外科手術解除阻塞，內(nèi)科最普遍的是無創(chuàng)呼吸輔助呼吸，包括持續(xù)正壓通氣(continuous positive airway pressure, CPAP)、雙水平正壓通氣(Bi level positive pressure ventilation, BiPAP)和智能型CPAP。近年來口腔矯治器通過使下頜前移擴大上呼吸道的方法也成為較普遍應用的方法。對于采用各種降壓藥均未使血壓降低的頑固性高血壓，需要考慮是否合并睡眠呼吸暫停綜合征，OSAHS合并高血壓發(fā)病率高，發(fā)病因素多，機制復雜，可通過氧化應激、內(nèi)皮功能障礙、全身系統(tǒng)炎癥反應、及神經(jīng)體液調(diào)節(jié)等造成或加重高血壓。正確及提早對OSAHS患者進行鑒別和采取干預治療措施，有助于減低高血壓、心臟病等心腦血管疾病的發(fā)病率，對于已經(jīng)合并高血壓的人群，通過以上治療措施，可有效控制血壓，防止血壓的升高對心腦血管的進一步損傷。

通過檢測各項指標可以對OSAHS患者體內(nèi)氧化應激、炎癥內(nèi)皮損傷等狀況做出評判，這將有助于對OSAHS合并高血壓的早發(fā)現(xiàn)、早認識、早治療，避免漏診。

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(本文編輯：王亞南)

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10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2017.02.032

030001 太原，山西醫(yī)科大學第一醫(yī)院呼吸科

任壽安， Email：venshouan@163.com

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2016-06-27)