李向柯，樊青霞 （鄭州大學第一附屬醫(yī)院腫瘤科，河南鄭州450052）

從國內(nèi)外臨床試驗看食管癌的全程管理

李向柯，樊青霞 （鄭州大學第一附屬醫(yī)院腫瘤科，河南鄭州450052）

我國食管癌發(fā)病率和死亡率居高不下，手術聯(lián)合同步放化療的綜合治療模式已成為共識．隨著精準醫(yī)學和診斷技術的不斷發(fā)展，多學科協(xié)作治療食管癌的不斷規(guī)范和推行，進而不斷優(yōu)化食管癌的全程管理，進一步提高食管癌的療效．本文結(jié)合國內(nèi)外食管癌指南和臨床試驗，對食管癌的全程管理做一綜述．

食管癌；全程管理；規(guī)范；臨床試驗

0 前言

全國腫瘤登記中心腫瘤流行病學數(shù)據(jù)表明，2015年我國食管癌預計新發(fā)病率為47．79／10萬，居全部惡性腫瘤的第3位，預計死亡率為37．50／10萬，居全部惡性腫瘤的第4位，因而，食管癌的防治仍然任重道遠［1-2］．以手術為主的綜合治療模式已成為推薦的標準方案．近年來，食管癌全程管理作為新的理念和治療策略，在指導食管癌的預防、早期診斷、綜合治療和臨終關懷等方面都取得巨大的進步［3-4］．越來越多的研究表明食管癌患者的療效和生存期主要取決于“首診醫(yī)生團隊”，基于對食管癌患者病理資料進行充分而又全面的評估，制定最佳的長期治療策略，可以最大程度地提高食管癌的臨床獲益，已成為共識．根據(jù)筆者對食管癌進行全程管理積累的經(jīng)驗，結(jié)合食管癌NCCN指南（2017年V1版）、國內(nèi)的食管癌指南，以及國內(nèi)外的食管癌臨床試驗，根據(jù)食管癌的不同階段，就食管癌的全程管理進行簡要總結(jié)．

1 早期食管癌

國內(nèi)外指南和學者對早期食管癌的定義為Tis、T1a、T1b，N0M0，針對該期患者，食管癌全程管理的重點主要在于如何早期，甚至超早期篩查和診斷食管癌，選擇合適的治療手段，以根治為目的，并進行合理的隨訪．

1．1 早期食管癌的診斷食管癌的早期診斷是提高其生存率的關鍵．研究表明早期食管癌5年生存率可達90%以上，而進展期食管癌5年生存率不足10%，因此，早期食管癌的全程管理的核心就在于“三早”（早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早根治）［5-8］．20世紀，我國沈瓊教授采用雙腔管帶網(wǎng)氣囊進行脫落細胞學檢查，揭開探索食管癌早期篩查診斷的序幕．經(jīng)歷硬式內(nèi)鏡、纖維內(nèi)鏡階段后，電子內(nèi)鏡的臨床普及進一步提高了早期食管癌的檢出率．近年來，Lugol碘染色的色素內(nèi)鏡能檢測食管癌的癌前病變，對于有家族遺傳病史、高危因素、年齡＞40歲、或疑診的食管癌患者，推薦內(nèi)鏡下碘染色及指示性活檢［9-10］．借助于放大內(nèi)鏡和窄帶成像技術為代表的電子染色成像技術能更清楚地觀察食管黏膜表面結(jié)構(gòu)及其血管分布，有助于診斷 Barrett’s食管，早期食管腺癌和早期食管鱗癌［11-13］．值得指出的是激光共聚焦內(nèi)鏡的發(fā)展，無需在內(nèi)鏡檢查時行活檢和組織病理學檢查即可獲取活體內(nèi)腫瘤表面及表面下結(jié)構(gòu)的組織學圖像，實現(xiàn)腫瘤的即時組織學診斷，并及時采取治療，顯著提高早期食管癌的檢出率．一項研究表明與內(nèi)鏡引導下活檢相比，激光共聚焦內(nèi)鏡診斷表淺性食管鱗癌的有更高的敏感性（95．7%vs 80．0%，P＜0．05）和特異性（90%vs 80%，P＜0．05），顯示出更高的診斷價值［14］．

近年來，以循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）為代表的液體活檢技術在腫瘤早期診斷、評估療效、腫瘤耐藥以及判定預后等方面都顯示出較好的臨床價值［15-16］．Luo等［17］研究通過對食管癌、癌旁和正常組織以及手術前和手術后血漿進行測序，檢測了血漿ctDNA對食管鱗癌突變的非侵入性分析的可行性．結(jié)果表明ctDNA有助于診斷食管鱗癌和檢測評估療效，值得進一步驗證和推廣．隨著液體組織活檢的不斷成熟和完善，尤其是檢測腫瘤ctDNA技術的發(fā)展為實現(xiàn)早期診斷食管癌帶來新的希望．

1．2 早期食管癌的治療策略和隨訪國內(nèi)外指南推薦所有食管癌患者都需要接受系統(tǒng)的隨訪．根據(jù)早期食管癌患者的TNM分期、腫瘤異質(zhì)性和復發(fā)模式等指導治療和隨訪．對于Tis和T1a患者優(yōu)先推薦內(nèi)鏡下切除；對于T1b患者，優(yōu)先推薦根治性食管癌切除術，R0切除，推薦觀察并進行密切隨訪，R1和R2切除推薦術后輔助放化療或支持治療．定期檢測腫瘤標志物和腫瘤ctDNA具有重要意義，但其在食管癌隨訪中的價值有待進一步評估．

2 進展期食管鱗癌

對進展期食管癌的定義為T2-4a N0／+M0，T1bN+ M0，針對該期患者，全程管理的重點在于如何選擇合適的綜合治療方案．對于可切除的手術患者優(yōu)先推薦手術；對于不可切除的患者優(yōu)先推薦根治性放化療或新輔助治療聯(lián)合手術．特別指出的是，對于接受根治性手術后切緣陽性的患者，NCCN指南推薦觀察直至進展，但由于國外食管癌病理類型主要為腺癌，而國內(nèi)的主要病理類型90%以上為鱗癌，因而NCCN指南不完全適用于國內(nèi)食管鱗癌臨床實踐，國內(nèi)專家組推薦更積極的術后輔助放化療方案［3，18-19］．

盡管針對該期患者尚沒有標準的治療方案，但新輔助化放療聯(lián)合手術的“三聯(lián)治療模式”成為國內(nèi)外指南的推薦方案．對于行根治性切除術的食管癌患者，術后輔助治療是否能從中獲益，尚存在爭議．基于 PRODIGE5／ACCORD17、INT0123、RTOG85-01臨床試驗肯定了根治性放化療的效果［20-23］．對于可切除的食管鱗癌，表明根治性放化療無論是在短期療效還是長期療效，都可以獲得不劣于手術的臨床療效，確切的結(jié)論有賴于頭對頭的臨床試驗進一步驗證．

2．1 新輔助治療越來越多的循證醫(yī)學證據(jù)肯定了新輔助治療食管癌的臨床價值，但標準的新輔助治療方案還沒有共識．基于 INT-0113、MRCOEO-2和JCOG-9907等臨床試驗結(jié)果，F(xiàn)P方案（順鉑／5-氟尿嘧啶）是食管癌新輔助化療推薦的標準方案之一［24-28］．基于 CALGB9781、FFCD9901、CROSS等多項臨床試驗和Meta分析［29-35］，表明新輔助化放療聯(lián)合手術可以明顯提高R0切除率，降低腫瘤分期，延長生存期，新輔助放化療聯(lián)合手術已成為西方國家食管癌的標準治療模式．NCCN指南推薦的新輔助放化療方案為順鉑／氟尿嘧啶、卡鉑／紫杉醇聯(lián)合放療（I類證據(jù)推薦）．

鑒于新輔助放化療和新輔助化療在可切除食管癌治療均顯示出生存優(yōu)勢，但兩者的臨床療效孰優(yōu)孰劣還沒有定論．一項對比新輔助放化療與新輔助化療效果的Meta分析結(jié)果也表明，新輔助放化療相對于新輔助化療的生存優(yōu)勢（HR 0．83 95%CI 0．71～0．95，P＝0．01），仍需要進一步的多中心、大樣本臨床試驗予以證實［35］．

2．2 術后輔助治療對于術前接受化療或化放療患者，術后需要綜合評估術前化療或化放療的有效性，再決定是用原治療方案或更換新方案進行術后輔助治療．多數(shù)研究結(jié)果表明對于局部晚期食管癌行術后化放療優(yōu)于單一手術［36］及術后化療［37］，INT0113和JCOG9204臨床試驗結(jié)果肯定了術后化療的臨床獲益［38-39］，MAGIC和FNCLCC／FFCD試驗肯定了圍手術期化療的效果［40-41］．INT-0116臨床試驗表明手術聯(lián)合術后輔助放化療可以提高局部控制率和減少遠處轉(zhuǎn)移［42-43］．術后輔助治療的選擇主要基于術前是否接受新輔助治療，根據(jù)新輔助治療的方案和手術的切除方式指導術后輔助治療方案的選擇．

2．3 隨訪進展期食管癌治療失敗的主要原因在于局部復發(fā)，且95%以上的患者在24個月內(nèi)出現(xiàn)復發(fā)，因而推薦每3～4個月進行上消化道內(nèi)鏡，隨訪2年，第三年每6個月檢查．影像學檢查和血清腫瘤標志物作為補充．進展期食管癌采用三連治療（放化療聯(lián)合手術）的食管鱗癌患者，其復發(fā)多數(shù)于術后3年內(nèi)，因此，推薦隨訪時間不少于3年，推薦影像學檢查（PET-CT優(yōu)于胸腹部CT），第一年每4～6個月隨訪1次，接著每6～9個月1次，如果出現(xiàn)癥狀則及時評估．血清腫瘤標志物的隨訪價值有待進一步評估．

3 復發(fā)食管癌

對于該期食管癌，全程管理的重點在于根據(jù)食管癌的復發(fā)方式，制定合理的治療方案．對于既往未接受放化療的患者，手術切除后的局部復發(fā)食管癌患者，優(yōu)先推薦紫杉醇或氟尿嘧啶為基礎的放化療，也可選擇化療或支持治療，吻合口的復發(fā)也可以考慮二次手術切除；對于既往未接受手術，放化療后局部復發(fā)者，如果可手術切除優(yōu)先推薦，如果不能接受手術推薦支持治療．對于遠處轉(zhuǎn)移的食管癌患者，根據(jù)KPS評分和ECOG評分，推薦最佳支持治療或聯(lián)合化療．

4 晚期食管癌

晚期食管癌的全程管理重點在于選擇最佳的支持治療方案，緩解癥狀，改善營養(yǎng)狀態(tài)和提高總生活質(zhì)量，如果一般情況良好，可考慮化療，推薦的一線治療方案為多西他賽／順鉑／5-氟尿嘧啶，多西他賽／奧沙利鉑／5-氟尿嘧啶，多西他賽／卡鉑／5-氟尿嘧啶，表阿霉素／順鉑／5-氟尿嘧啶，表阿霉素／奧沙利鉑／卡培他濱，表阿霉素／順鉑／卡培他濱等．二線治療方案推薦多西他賽，紫杉醇，伊立替康等，可選擇的其他治療方案為絲裂霉素／伊立替康，絲裂霉素／5-FU等．

5 食管癌的靶向治療

近年來，隨著腫瘤基因分型的進展，食管癌的靶向治療也取得較好的臨床獲益，為進一步提高食管癌的療效提供了更多的可能．目前，臨床上食管癌的常用靶標主要包括［43-48］：①靶向EGFR，代表藥物是西妥昔單抗、帕尼單抗、尼妥珠單抗、小分子酪氨酸激酶抑制劑（厄洛替尼、吉非替尼與?？颂婺幔?、阿法替尼等；②靶向HER-2，代表藥物曲妥珠單抗和拉帕替尼；③靶向VEGF，代表藥物為貝伐單抗、雷莫蘆單抗、多靶點酪氨酸激酶抑制劑（舒尼替尼、索拉菲尼、特拉替尼）；④靶向PD-1／PDL-1，代表藥物為Nivolumab，pembrolizumab，Pidilizumab等；⑤靶向COX-2，代表藥物為塞來昔布．值得指出的是，到目前為止，食管癌靶向治療尚未出現(xiàn)“里程碑式”的藥物，許多其他腫瘤中有效的靶向藥物在食管癌并未顯示出顯著療效．因而，亟需深入研究食管癌的發(fā)病機制，篩選并鑒定特異性的最佳靶點，實現(xiàn)食管癌的精準治療和個體化治療．

近年來，PD-1／PDL-1抗體作為“明星”靶向腫瘤藥物在包括乳腺癌、胸膜惡性間皮瘤及霍奇金淋巴瘤等在內(nèi)的實體腫瘤中，阻滯PD-1／PDL-1都顯示出更好的生存獲益［44-45］．Nivolumab是人源抗PD-1單克隆抗體，一項多中心的Ⅱ期臨床試驗評價Nivolumab在晚期食管癌中的療效，入組65例食管癌患者，既往接受氟尿嘧啶或順鉑或紫杉醇為基礎的方案，結(jié)果表明中位隨訪時間10．8月（IQR 4．9-14．3），客觀緩解率達17%，不良反應耐受性好，提示該藥物能為復發(fā)難治性晚期食管鱗癌患者提供潛在的治療方案［48］．

6 結(jié)語

各期食管癌的全程管理都需要根據(jù)患者的病理類型和分子亞型、腫瘤分期、患者的機體狀態(tài)進行綜合評估，制定個體化長期的治療策略，已成為共識．早期食管癌重在早期診斷、早期內(nèi)鏡切除或根治性手術切除；進展期食管癌重在選擇合理的綜合治療模式；晚期食管癌重在及時干預，實現(xiàn)食管癌患者持續(xù)無痛，減少止痛藥物的副作用．發(fā)展腫瘤姑息治療和臨終關懷，強調(diào)做好食管癌康復指導、疼痛管理和營養(yǎng)、心理支持，完善食管癌的全程健康管理．

目前，食管癌治療已經(jīng)進入分子靶向時代，隨著液體活檢技術和基因組學的發(fā)展，為實現(xiàn)超早期或早期診斷食管癌帶來新的希望．不斷探究并鑒定食管癌更特異的關鍵靶點，開發(fā)新藥，進一步評價單靶點和多靶點藥物聯(lián)合放化療的協(xié)同療效，篩選“優(yōu)勢人群”，真正實現(xiàn)食管癌的分子分型，做到有的放矢，不斷優(yōu)化、規(guī)范治療方案，從而不斷提高食管癌患者的臨床獲益，造福更多食管癌患者．

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Whole process management of esophageal cancer with national and international clinic trials

LI Xiang-Ke，F(xiàn)AN Qing-Xia
Department of Oncology，the First Affiliated Hospital of Zhengzhou University，Zhengzhou 450052，China

The incidence and mortality of esophageal cancer in China is still high，and the surgery combined with concurrent radiotherapy and chemotherapy，as comprehensive treatment model，has reached a consensus．With the continuous development of precision medicine and diagnostic techniques，as well as clinical expansion and criterion of multidisciplinary team in the treatment of esophageal cancer，the whole process management of esophageal cancer is optimized continuously，and the efficacy of esophageal cancer is improved．The paper aims at collecting the domestic and international clinical trials of esophageal cancer and guidelines，and reviewing the whole process management of esophageal cancer．

esophageal cancer；whole process management；criterion；clinical trials

R735．1

A

2095-6894（2017）05-61-04

2017-04-16；接受日期：2017-04-26

國家自然科學基金面上項目（81572747）；河南省醫(yī)學科技攻關計劃基金資助項目（201203011）

李向柯．博士．研究方向：食管癌的基礎和臨床研究．E-mail：lixiangke18＠126．com

樊青霞．教授，博導．研究方向：食管癌的基礎和臨床研究．E-mail：fqx2243＠126．com