黃琦 趙侃 裘世杰 鄔振華

18F-FDGPET/CT顯像陰性的原發(fā)灶不明頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌的治療及預(yù)后探討

黃琦 趙侃 裘世杰 鄔振華

目的探討18F-FDG PET/CT顯像陰性的原發(fā)灶不明頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌（CCUP）的治療及預(yù)后情況。方法 回顧分析24例18F-FDG PET/CT顯像陰性的CCUP患者臨床資料，結(jié)合患者病情主要采用頸部淋巴結(jié)清掃加術(shù)后放化療的治療方法，總結(jié)治療效果及其預(yù)后情況（包括生存時間、生存率）。結(jié)果 截至本文

，本組患者總生存率為62.5%（15/24），中位生存時間24個月，1、2及3年生存率分別為87.5%（21/24）、70.6%（12/17）及57.1%（4/7）。治療前明確原發(fā)灶的患者生存率（77.8%）與治療前未明確原發(fā)灶的患者生存率（53.3%）比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；中上頸部CUPP患者生存率明顯高于下頸部及鎖骨上CUPP患者生存率（81.3%vs 25.0%，P＜0.05）；遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者生存率明顯低于非遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者生存率（33.3%vs 100.0%，P＜0.05）。結(jié)論18F-FDG PET/CT顯像陰性的CCUP患者一般采用頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)后加后續(xù)放化療的治療模式，及早明確原發(fā)灶有利于患者預(yù)后，下頸部及鎖骨上及存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的CCUP患者預(yù)后相對較差。

18F-FDG PET/CT 未知原發(fā)灶 頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌 頸淋巴結(jié)清掃 放療 生存率

原發(fā)灶不明的頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌（metastatic carcinoma of cervical lymph nodes from unknown primary site，CCUP）是指頸部淋巴結(jié)經(jīng)活檢或針吸病理細(xì)胞學(xué)檢查證實為轉(zhuǎn)移癌，而經(jīng)反復(fù)、仔細(xì)、全面的常規(guī)檢查，仍查不到原發(fā)灶的轉(zhuǎn)移癌（不包括淋巴瘤），約占頸部轉(zhuǎn)移癌的2.6%～9.0%[1]。由于CCUP發(fā)病率較低，缺乏大宗病例的臨床研究，診斷及治療尚無統(tǒng)一規(guī)范。以放療、手術(shù)為主的綜合治療被大多數(shù)頭頸外科醫(yī)師所接受，但總體來說該類患者預(yù)后較差。近年來18F-FDG PET/CT已大量應(yīng)用于頸部轉(zhuǎn)移癌的診斷及治療，尤其對于尋找CCUP、了解腫瘤生物學(xué)特性及全身侵犯情況有重要的臨床價值，有利于臨床及時制定或調(diào)整治療方案。盡管如此，仍有部分患者無法通過18F-FDG PET/CT尋找到原發(fā)灶?；诖?，筆者回顧分析18F-FDG PET/CT顯像陰性的CCUP患者的臨床資料，總結(jié)其治療和預(yù)后，以期為臨床提供參考，現(xiàn)報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2013年7月至2016年6月寧波市醫(yī)療中心李惠利東部醫(yī)院與寧波市醫(yī)療中心李惠利醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科中收治的CCUP患者24例，均符合下述納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）組織病理學(xué)檢查（有或無免疫組化結(jié)果）證實為頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌（不包括淋巴類腫瘤）；（2）以往沒有惡性腫瘤病史（包括不明性質(zhì)的腫物切除）；（3）患者經(jīng)過細(xì)致的問診、體格檢查、影像學(xué)檢查（包括鼻咽喉窺鏡、普通胃鏡、頭頸部B超、腹部B超、頸部增強(qiáng)CT/MRI和胸部高分辨率CT）[1]，未找到原發(fā)灶；（4）18F-FDG PET/CT顯像未發(fā)現(xiàn)明確原發(fā)灶。其中男17例，女7例；年齡25～66歲，中位年齡52歲；鱗癌12例，腺癌2例，未分化癌5例，低分化癌3例，腺樣囊性癌1例，黏液表皮樣癌1例，均為單側(cè)轉(zhuǎn)移。腫瘤位于中上頸部16例，包括鱗癌8例、未分化癌4例、低分化癌2例、腺樣囊性癌1例和黏液表皮樣癌1例；位于下頸部及鎖骨上8例，包括鱗癌4例、腺癌2例、未分化癌1例和低分化癌1例。采用美國癌癥聯(lián)合會（AJCC）《癌癥分期手冊》第7版對頭頸部腫瘤區(qū)域淋巴結(jié)的N分期，本組患者中N1期4例，N2期20例。

1.2 治療方法 （1）對12例鱗癌及2例腺癌患者采用放大內(nèi)鏡結(jié)合窄帶成像技術(shù)再次進(jìn)行檢查，活檢發(fā)現(xiàn)3例食管鱗癌，該3例患者經(jīng)多學(xué)科討論，先在耳鼻咽喉頭頸外科行患側(cè)頸淋巴結(jié)清掃，后轉(zhuǎn)至放化療科行放化療。（2）對余9例鱗癌、5例未分化癌及3例低分化癌患者采用全身麻醉內(nèi)鏡下盲檢同側(cè)鼻咽部、扁桃體、會厭、下咽（內(nèi)鏡及顯微鏡下），發(fā)現(xiàn)1例為扁桃體鱗癌，3例為鼻咽部非角化型未分化癌，1例為低分化梨狀窩側(cè)壁癌，其中扁桃體癌患者行扁桃體擴(kuò)大切除+同側(cè)頸淋巴結(jié)清掃術(shù)，術(shù)后放療；鼻咽癌患者行放化療；低分化梨狀窩側(cè)壁癌（單側(cè)側(cè)壁亞區(qū)）患者行部分喉+梨狀窩切除+同側(cè)Ⅱ-Ⅲ-Ⅳ-Ⅴ區(qū)頸淋巴結(jié)清掃術(shù)，術(shù)后放療。（3）1例女性鱗癌患者檢查后因陰道異常出血，宮頸活檢被診斷為宮頸癌，考慮到患者為寡轉(zhuǎn)移，耳鼻咽喉頭頸外科行頸部淋巴結(jié)清掃結(jié)合婦科宮頸癌根治術(shù)，術(shù)后行化療；（4）2例腺癌患者采用患側(cè)頸部淋巴結(jié)清掃聯(lián)合術(shù)后化療，剩余的7例鱗癌、2例未分化癌、2例低分化癌、1例腺樣囊性癌和1例黏液表皮樣癌患者行放療，照射劑量及范圍如下。

照射劑量：明確原發(fā)灶的患者腫瘤區(qū)及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移區(qū)劑量為66Gy，未明確原發(fā)灶的患者原發(fā)灶可疑區(qū)照射劑量為60Gy，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移區(qū)為66Gy，對側(cè)淋巴結(jié)引流區(qū)照射劑量為50Gy。照射范圍：腺樣囊性癌及黏液表皮樣癌的患者放療范圍為患側(cè)唾液腺區(qū)和頸淋巴結(jié)引流區(qū)，中上頸部轉(zhuǎn)移的未明確原發(fā)灶的患者放療范圍為雙頸淋巴結(jié)引流區(qū)及全咽腔黏膜，下頸部及鎖骨上轉(zhuǎn)移的未明確原發(fā)灶的患者放療范圍為雙頸淋巴結(jié)引流區(qū)預(yù)防性照射，已明確原發(fā)灶的患者放療范圍為腫瘤區(qū)及雙側(cè)頸淋巴結(jié)引流區(qū)。

1.3 隨訪 治療后采用電話及門診復(fù)查方式對患者進(jìn)行隨訪，1次/3個月，隨訪率100%。觀察截至本文收稿日期時患者的預(yù)后情況，包括患者生存時間、生存率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS13.0統(tǒng)計軟件；患者生存率的比較采用χ2檢驗；P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者治療效果 （1）18F-FDG PET/CT檢查后，本組患者中有3例患者在胃鏡的幫助下經(jīng)組織病理學(xué)活檢明確食管癌，治療后的隨訪過程中1例出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移死亡，另2例患者未見明顯復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。（2）5例患者通過有目的的組織病理學(xué)盲檢明確原發(fā)灶，其中1例扁桃體癌患者和3例鼻咽癌患者未見明顯復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，1例梨狀窩癌患者治療后1年出現(xiàn)左側(cè)股骨轉(zhuǎn)移，行左股骨放療及全身化療中。（3）1例患者出現(xiàn)新的癥狀后經(jīng)組織病理學(xué)檢查明確為宮頸癌，在治療2個月后出現(xiàn)中線多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，其后死亡。（4）1例腺樣囊性癌和1例黏液表皮樣癌患者在治療后的隨訪中出現(xiàn)同側(cè)腮腺腫瘤，故行手術(shù)切除，病理學(xué)檢查分別明確為腺樣囊性癌及黏液表皮樣癌，繼續(xù)隨訪中。（5）2例腺癌患者在治療過程中發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶分別來源于胃及肺，其后出現(xiàn)多發(fā)轉(zhuǎn)移死亡。（6）剩余11例患者在治療后的隨訪過程中2例患者發(fā)現(xiàn)了原發(fā)灶并通過病理學(xué)檢查明確，分別來源于口咽、下咽，均進(jìn)行了手術(shù)切除，仍有9例患者原發(fā)灶不明，其中5例患者死亡。

2.2 患者預(yù)后情況 （1）本組患者總生存率為62.5%（15/24），其中18F-FDG PET/CT檢查后并在治療前明確原發(fā)灶的患者生存率為77.8%（7/9），18F-FDG PET/CT檢查后并在治療前未明確原發(fā)灶的患者生存率為53.3%（8/15）。兩組患者生存率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。（2）中上頸部CUPP患者生存率為81.3%（13/16），下頸部及鎖骨上CUPP患者生存率為25.0%（2/8），兩組患者生存率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。（3）遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者生存率為 33.3%（2/6），非遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者生存率為100.0%（9/9），兩組患者生存率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。（4）截至本文收稿日期，本組患者的中位生存時間為24個月，1、2及3年生存率分別為 87.5%（21/24）、70.6%（12/17）及 57.1%（4/7）。

3 討論

CCUP是臨床工作中常見的問題，往往給臨床醫(yī)生帶來種種困難。目前其形成原因有以下幾種說法：（1）原發(fā)灶太小，小至尸檢也難以發(fā)現(xiàn)；（2）轉(zhuǎn)移后原發(fā)灶區(qū)被機(jī)體內(nèi)某些免疫機(jī)制所破壞；（3）原發(fā)灶被許多體積較大的轉(zhuǎn)移灶所包裹，從而易被臨床檢查所忽略；（4）原發(fā)癌灶已發(fā)生梗死；（5）在對轉(zhuǎn)移癌治療過程中，原發(fā)癌灶已在無意中被清除[2]。隨著檢查診斷技術(shù)的提高，CCUP發(fā)病率漸呈下降趨勢1950年報道約為10%，70年代統(tǒng)計約為5.5%，2000年以后的報道多為2%～4%[1]。

CCUP原發(fā)灶的發(fā)現(xiàn)有助于提高患者的預(yù)后以及有助于選用最優(yōu)的治療方案來改善患者預(yù)后。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展，目前也可通過綜合使用多種手段來明確診斷CCUP的原發(fā)灶。除傳統(tǒng)的CT、B超、MRI、隨機(jī)活檢、全上呼吸道及消化道內(nèi)鏡檢查等外，分子生物學(xué)檢測（病理免疫組化）、18F-FDG PET/CT及窄帶光譜成像技術(shù)聯(lián)合內(nèi)鏡放大技術(shù)（NBI+ME）也開始普及，大大提高了CCUP原發(fā)灶的檢出率[3-5]。有報道稱，檢測轉(zhuǎn)移病灶的免疫組化標(biāo)記物可以提示原發(fā)灶，縮小檢查范圍，盡管如此目前沒有特異性的免疫組化標(biāo)記物提示確切原發(fā)灶，但某些位點單一的標(biāo)記物仍能夠提示原發(fā)灶位置[3,6]。18F-FDG PET/CT在CCUP的治療中已獲得美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）頭頸腫瘤實踐指南推薦，對原發(fā)灶的診斷具有較高價值。放大內(nèi)鏡結(jié)合窄帶成像利用濾光器過濾掉內(nèi)鏡光源所發(fā)出的紅、藍(lán)、綠光波中的寬帶光譜，僅留下窄帶光譜用于精確觀察黏膜上皮形態(tài)和上皮血管網(wǎng)的形態(tài)，從而發(fā)現(xiàn)微小的黏膜原發(fā)灶，有研究指出放大內(nèi)鏡結(jié)合窄帶成像能明顯提高臨床對CCUP原發(fā)灶的檢出能力[5]。本研究剔除了18F-FDG PET/CT顯像陽性的CCUP患者，并根據(jù)NCCN頭頸腫瘤實踐指南的推薦，通過內(nèi)鏡盲檢出1例扁桃體鱗癌，3例鼻咽部非角化型未分化癌和1例低分化梨狀窩側(cè)壁癌，通過內(nèi)鏡窄帶光譜成像及放大技術(shù)檢出3例食管癌。

臨床對CCUP的治療應(yīng)抱積極的態(tài)度，特別對存在嚴(yán)重并發(fā)癥或發(fā)展迅速的患者，不能過分強(qiáng)調(diào)尋找原發(fā)灶，應(yīng)爭取時間及時治療。由于CCUP發(fā)病率較低，缺乏前瞻性的大規(guī)模的臨床研究，治療存在較大爭議。CCUP的治療包括頸部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)和潛在原發(fā)灶的治療。目前主要的治療措施有頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)后放療、放化療或者放療為基礎(chǔ)的綜合治療。在CCUP治療中，通常單純化療不推薦作為首選標(biāo)準(zhǔn)的治療措施；更多情況下是手術(shù)、放療時作為聯(lián)合治療措施或者是患者一般情況較差，不能耐受手術(shù)、放療時才選擇單純化療。單純化療給患者帶來的受益不明顯，可能只比支持治療高；頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)后加后續(xù)放療的治療模式為大多臨床醫(yī)師所接受[7]。NCCN把頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)作為CCUP治療的首要推薦。

對于分期為N1和N2a期。且不具有包膜外侵犯等危險因素的患者，頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)后采取觀察的策略可能是適合的，而更高分期的患者則需要放療或放化療參與[8]。雙頸部放療能控制患側(cè)頸部，消滅可疑原發(fā)病灶及控制對側(cè)頸部亞臨床病灶。放療在治療中的爭論主要集中在是否應(yīng)行全咽腔黏膜預(yù)防性照射，也就是可疑原發(fā)灶范圍的選擇。西方研究認(rèn)為應(yīng)主要照射口咽部如韋氏環(huán)，因為這些部位多為最終原發(fā)部位[9]，而同時研究認(rèn)為鼻咽部多為原發(fā)灶部位[10]。行全咽腔黏膜預(yù)防性照射一定程度上可降低復(fù)發(fā)率，但照射范圍大，并發(fā)癥增加，并且也可能為避免反應(yīng)重而降低放療劑量，影響療效。擴(kuò)大野照射與選擇性頸部照射的單中心回顧性研究結(jié)果并未顯示出更大的照射范圍帶來更多的生存獲益[11-12]。有研究把照射野限定在口咽、咽后淋巴結(jié)及雙側(cè)頸部，在獲得較好的局部控制率和生存率的同時沒有帶來嚴(yán)重不良反應(yīng)[13]。所以NCCN指南提示選擇性的對部分患者實施術(shù)后輔助放療，放療范圍可根據(jù)淋巴結(jié)位置、EB病毒、人類乳頭瘤病毒感染狀態(tài)決定，而不推薦全咽腔黏膜預(yù)防性照射[14]。CCUP放射劑量的選擇，＞50Gy比＜50Gy的局部控制率高，5年生存率也較好。常見的中位劑量為受累淋巴結(jié)部位腫瘤劑量70Gy，可疑原發(fā)部位劑量為60Gy，預(yù)防照射劑量為50Gy。本組患者中原發(fā)灶未明確的患者的放療范圍主要根據(jù)淋巴結(jié)位置來確定，對于中上頸部轉(zhuǎn)移的患者采用雙頸淋巴結(jié)引流區(qū)及全咽腔黏膜預(yù)防照射，對于下頸部及鎖骨上轉(zhuǎn)移的患者采用雙頸淋巴結(jié)引流區(qū)預(yù)防照射，未明確原發(fā)灶的患者原發(fā)灶可疑區(qū)照射劑量為60Gy，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移區(qū)為66Gy，對側(cè)淋巴結(jié)引流區(qū)照射劑量為50Gy。放療治療前原發(fā)灶明確的患者放療方案按照NCCN指南推薦。

CUPP患者一般預(yù)后較差，本研究結(jié)果顯示的1、2及 3 年生存率分別為 87.5%（21/24）、70.6%（12/17）及57.1%（4/7）。CCUP中位生存時間往往少于12個月，而本研究中患者的中位生存時間為24個月，可能是本研究中未包括18F-FDG PET/CT陽性患者，這與文獻(xiàn)報道的18F-FDG PET/CT顯像陽性的CUPP患者生存時間明顯低于陰性患者一致[15]。本研究結(jié)果表明：（1）頸轉(zhuǎn)移區(qū)域影響CCUP預(yù)后，中上頸部轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后明顯好于下頸部及鎖骨上轉(zhuǎn)移患者，究其原因可能是中上頸部轉(zhuǎn)移患者的原發(fā)灶大多來源于頭頸部，而下頸部及鎖骨上轉(zhuǎn)移患者原發(fā)灶更多來源于肺、胃腸道及其他實質(zhì)性器官，惡性程度更高，預(yù)后更差；（2）遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的CCUP患者預(yù)后明顯差于非遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的CCUP患者，可能與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移多器官、多部位受累，病變累及范圍廣泛，處于腫瘤晚期有關(guān)；（3）治療前原發(fā)灶有無明確與CCUP生存率無關(guān)，與部分文獻(xiàn)報道相一致，但這并不意味著CCUP患者治療前無需尋找原發(fā)灶。

綜上所述，CCUP目前的診斷及治療還存在較大的爭議。除了傳統(tǒng)檢查，內(nèi)鏡隨機(jī)盲檢、18F-FDG PET/CT、免疫組化和放大內(nèi)鏡結(jié)合窄帶成像等技術(shù)的普及大大提高了原發(fā)灶的檢出率。對重癥CCUP患者不能過分強(qiáng)調(diào)尋找原發(fā)灶，應(yīng)爭取時間及時治療。頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)后加后續(xù)放化療的治療模式為多數(shù)臨床醫(yī)師接受，對于放療范圍、劑量尚未達(dá)成一致。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移與否及頸部轉(zhuǎn)移區(qū)域與18F-FDG PET/CT顯像陰性的CCUP患者生存率明顯相關(guān)。目前仍需大樣本的前瞻性研究來探索CCUP的規(guī)范治療。

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Management and prognosis of patients with metastatic cervical lymph nodes from unknown primary site of negative 18F-FDG PET/CT findings

HUANG Qi,ZHAO Kan,QIU Shijie,et al.Department of Otolaryngology Head and Neck Surgery,Ningbo Medical Center Lihuili Eastern Hospital,Ningbo 315000,China

ObjectiveTo assess the management and prognosis of patients with metastatic cervical lymph nodes from unknown primary site(CCUP)of negative18F-FDG PET/CT findings. Methods Twenty four patients with metastatic cervical lymph nodes from unknown primary site(CCUP)of negative 18F-FDG PET/CT findings admitted from July 2013 to June 2016 were retrospectively analyzed.According to the clinic conditions,the neck dissection combined with postoperative radiotherapy and chemotherapy were performed.The clinical efficacy and prognosis of patients were analyzed. Results The overall survival rate was 62.5%(15/24),the median survival time was 24 months,and the 1-,2-and 3-year survival rates were 87.5%(21/24),70.6%(12/17)and 57.1%(4/7),respectively.There was no significant difference in survival rate between patients with confirmed primary site and those without confirmed primary site before treatment(77.8%vs.53.3%,P＞0.05).The survival rate of patients with metastasis to median or upper neck region was higher than that of patients with metastasis to lower or supraclavicular region(81.3%vs.25.0%,P＜0.05).The survival rate of patients with distant metastasis was lower than that with regional metastasis(33.3%vs.100.0%,P＜0.05). Conclusion Neck dissection combined with postoperative radiotherapy and chemotherapy is conventionally used for patients with CCUP in whom the primary site is negative in18F-FDG PET/CT.Early finding the primary site is beneficial for the prognosis,while lower or supraclavicular neck region metastasis or distant metastasis are usually associates with the worse prognosis.

18F-FDG PET/CT Unknown primary site Metastatic carcinoma of cervical lymph nodes Neck dissection Radiotherapy Survivalrate

10.12056/j.issn.1006-2785.2017.39.19.2017-1073

寧波市自然科學(xué)基金（2015A610221）

315000 寧波市醫(yī)療中心李惠利東部醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科（黃琦、趙侃、鄔振華）；寧波市醫(yī)療中心李惠利醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科（裘世杰）

鄔振華，E-mail：zhenhuawu75@163.com

2017-05-10）

（本文編輯：李媚）