徐 娜，朱 曼（.解放軍總醫(yī)院藥品保障中心，北京 00853；2.清華大學(xué)玉泉醫(yī)院藥劑科，北京 00040）

·案例分析·

1例左氧氟沙星導(dǎo)致QT間期延長的案例分析

徐 娜1,2，朱 曼1（1.解放軍總醫(yī)院藥品保障中心，北京 100853；2.清華大學(xué)玉泉醫(yī)院藥劑科，北京 100040）

1例87歲男性患者，既往食管癌放療術(shù)后，主因咳嗽、咳痰20 d入院。入院后診斷為“肺部感染”。初始治療給予頭孢曲松（2 g，qd，ivgtt）抗感染治療8 d，復(fù)查CT示雙肺病變較前加重，6月8日升級(jí)抗感染方案為“亞胺培南西司他丁（0.5 g，q 8 h，ivgtt）+左氧氟沙星（0.5 g，qd，ivgtt）”靜脈滴注，6月12日心電圖示QTc 472 ms，6月15日QTc 475 ms，考慮為左氧氟沙星引起的不良反應(yīng)，6月18日停用左氧氟沙星。6月20日QTc間期恢復(fù)正常（392 ms）。6月21日，患者感染指標(biāo)好轉(zhuǎn)，抗感染方案再次降級(jí)為“頭孢哌酮舒巴坦（3 g，q 12 h，ivgtt）+左氧氟沙星（0.5 g，qd，ivgtt）”，3 d后心電圖示QTc 500 ms，明顯延長，立即停用左氧氟沙星，6月27日監(jiān)測心電圖，QTc仍為499 ms，尚未恢復(fù)正常，6月28日患者出院，未再監(jiān)測心電圖。

左氧氟沙星；氟喹諾酮類；肺部感染；QT間期延長；藥品不良反應(yīng)

1 臨床資料

患者，男性，87歲，2016年5月11日無明顯誘因出現(xiàn)咳嗽、咳黃白色黏痰，夜間劇烈，無發(fā)熱、流涕、咽痛，無頭痛、頭暈等不適，就診于我院給予口服藥物（具體不詳）治療效果不明顯。2016年5月22日就診于我院急診科，血常規(guī)示中性粒細(xì)胞比例及C-反應(yīng)蛋白增高，胸部CT提示“雙肺慢性炎癥、陳舊性病變、肺氣腫、肺大泡；右肺中葉外側(cè)段新發(fā)炎癥”，給予頭孢曲松、氨溴索、甘草合劑等抗感染、止咳化痰治療后癥狀較前緩解，為進(jìn)一步檢查及治療于2016年5月30日收入呼吸科?；颊呒韧醒甸g盤突出病史，曾行腰椎間盤摘除術(shù)，2016年3月診斷食管癌、萎縮性胃炎，行32次放療后感納差、乏力，第33次放療未進(jìn)行，未行外科手術(shù)治療。無吸煙飲酒史，無藥物依賴。否認(rèn)藥物、食物過敏史。入院查體：T 36℃，P 77次·min-1，R 22次·min-1，BP 100/65 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），發(fā)育正常，惡病質(zhì)，呼吸規(guī)整，雙肺呼吸音粗，未聞及干濕性啰音及胸膜摩擦音。入院檢查心電圖示竇性心律、心電軸左偏、異常Q波、QTc間期延長（492 ms）、左心室高電壓；血常規(guī)：WBC 5.04 × 109·L-1，N 0.749，CRP 6.21 mg·dL-1，PCT 0.12 ng·mL-1，IL-6 36.6 pg·mL-1，紅細(xì)胞沉降率45 mm·h-1；血生化：ALT 14.6 U·L-1，AST 22.4 U·L-1，總膽紅素9.1μmol·L-1，直接膽紅素 2.9 μmol·L-1，尿素 5.17 mmol·L-1，肌酐 65 μmol·L-1，總蛋白58.5 g·L-1，血清白蛋白26.6 g·L-1、Na+136.9 mmol·L-1，K+4.17 mmol·L-1；痰涂片：革蘭陽性球菌少量。入院診斷為肺部感染、食管癌放療術(shù)后、低蛋白血癥、腰椎間盤突出術(shù)后。

患者入院后給予“注射用頭孢曲松鈉（2 g，qd，ivgtt）”抗感染治療。治療期間心電圖示QTc正常（450 ms）。6月8日復(fù)查CT示“雙肺炎癥較前增加，左側(cè)新出現(xiàn)胸水”，停用注射用頭孢曲松，升級(jí)抗感染治療方案為“注射用亞胺培南西司他丁（0.5 g，q 8 h）+左氧氟沙星氯化鈉注射液（可樂必妥，京第一制藥，規(guī)格：0.5g，批號(hào)BT159E1，0.5 g，qd）”靜滴抗感染治療。藥師提示患者入院心電圖曾示QT間期延長，應(yīng)避免使用左氧氟沙星，以防止出現(xiàn)心臟損害，醫(yī)生表示鑒于目前患者QTc間期在正常范圍內(nèi)，此次應(yīng)用期間可嚴(yán)密關(guān)注QTc間期變化趨勢，及時(shí)調(diào)整用藥。4 d后患者心電圖示QTc延長至472 ms，7 d后QTc仍475 ms，考慮為左氧氟沙星引起的不良反應(yīng)。至6月18日，患者癥狀較前明顯改善，T 36.4 ℃，WBC 4.53 × 109·L-1，N 0.708，CRP 2.01 mg·dL-1，IL-6 24.92 pg·mL-1，炎癥指標(biāo)較前下降，為避免左氧氟沙星對(duì)QT間期的影響，停用左氧氟沙星。6月20日心電圖QTc間期即恢復(fù)正常（392 ms）。6月21日，患者無發(fā)熱、咳嗽、咳黃痰等癥狀，肺部陽性體征不明顯，再次將亞胺培南西司他丁降級(jí)為“左氧氟沙星氯化鈉注射液（可樂必妥，京第一制藥，規(guī)格：0.5g，批號(hào)BT159E1，0.5 g，qd，ivgtt）+ 注射用頭孢哌酮舒巴坦（3 g，q 12 h，ivgtt）”。6月24日復(fù)查心電圖示QTc 500 ms，較前明顯延長，考慮不排除與左氧氟沙星相關(guān)，立即停用。6月27日監(jiān)測心電圖，QTc仍為499 ms，尚未恢復(fù)正常，6月28日患者出院，未再監(jiān)測心電圖。

2 討論

喹諾酮類藥物抗菌譜廣、組織穿透力強(qiáng)，給藥方便，廣泛應(yīng)用于成人呼吸道感染、泌尿生殖系感染、腹腔感染等各系統(tǒng)感染性疾病[1]。目前臨床常用藥物品種有環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星等。隨著喹諾酮類藥物的廣泛應(yīng)用，其不良反應(yīng)的報(bào)道也日益增多。據(jù)統(tǒng)計(jì)，喹諾酮類藥物不良反應(yīng)報(bào)告率位居抗感染藥物第一位，左氧氟沙星不良反應(yīng)報(bào)告率更是位居抗感染藥物單品種之首[2]。其不良反應(yīng)主要累及消化系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚及附件、心血管系統(tǒng)、骨骼系統(tǒng)等。心血管系統(tǒng)臨床表現(xiàn)主要為QT間期延長[3]。QT間期是指心電圖上QRS波群的起點(diǎn)到T波恢復(fù)到基線時(shí)終點(diǎn)的間距，是反映心室肌動(dòng)作電位去極化和復(fù)極化全過程的時(shí)間指標(biāo)。由于QT間期受心率的影響很大，因此常用校正的QT間期（corrected QT interval，QTc）表示，即QTc間期。傳統(tǒng)的觀點(diǎn)和現(xiàn)用標(biāo)準(zhǔn)12導(dǎo)聯(lián)心電圖分析程序都將QTc ＞ 440 ms作為QT間期延長的界值，我國目前推薦采用美國心臟協(xié)會(huì)/美國心臟病學(xué)學(xué)會(huì)推薦的QTc異常延長的標(biāo)準(zhǔn)。即認(rèn)為男性QTc間期 ＞ 470 ms、女性QTc間期 ＞480 ms為異常，不論女性或男性，QTc間期 ＞ 500 ms都屬于明顯的異常[4]。QT間期延長雖然發(fā)生率不高，但潛在危險(xiǎn)性大，心電復(fù)極化延長可潛在增加室性心律失常的風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重時(shí)甚至可引起尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速（TdP），導(dǎo)致猝死。本病例分析擬通過1例老年男性應(yīng)用左氧氟沙星期間導(dǎo)致的疑似QT間期延長的藥品不良反應(yīng)，探討該類ADR的可能機(jī)制、不同品種喹諾酮類導(dǎo)致QT間期延長的差異及處置措施等，以期為臨床藥學(xué)服務(wù)提供參考。

2.1 左氧氟沙星致QT間期延長的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)

根據(jù)國家ADR中心制定的藥品不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性判定標(biāo)準(zhǔn)：①該患者用藥前QT間期正常（450 ms），使用左氧氟沙星4 d后QT間期為472 ms，7 d后QT 475 ms。用藥與不良反應(yīng)出現(xiàn)有合理時(shí)間關(guān)系；②QT間期延長符合左氧氟沙星已知不良反應(yīng)類型；③18日停用左氧氟沙星，20日QT間期即恢復(fù)正常，停藥后不良反應(yīng)消失；④21日再次使用左氧氟沙星，24日QT間期再次明顯延長為500 ms。再次用藥，不良反應(yīng)再次出現(xiàn)；⑤患者入院時(shí)心電圖曾示QT間期延長，不能排除患者本身疾病對(duì)QT間期的影響因素。根據(jù)以上5條，可判定該不良反應(yīng)結(jié)果為可能。

2.2 喹諾酮類藥物引起QT間期延長的機(jī)制

QT間期延長的主要原因是心室肌動(dòng)作電位時(shí)間的延長。在心室肌動(dòng)作電位1相，鉀離子外流，成為快速復(fù)極初期。隨后鈣離子內(nèi)流，當(dāng)其和鉀離子外流達(dá)到相對(duì)平衡時(shí)形成動(dòng)作電位2相平臺(tái)期。在動(dòng)作電位3相，鈣離子內(nèi)流減弱直至停止，而鉀離子持續(xù)外流即形成快速復(fù)極末期。任何因素造成鉀離子外流減弱或鈣離子內(nèi)流增強(qiáng)均可使動(dòng)作電位時(shí)間延長，在心電圖的表現(xiàn)即為QT時(shí)程延長。藥物引起QT間期延長最常見原因是影響了心室肌動(dòng)作電位3相中的重要外向電流，引起外向鉀電流的減少，導(dǎo)致動(dòng)作電位心肌復(fù)極延長，QT間期延長。其他較為復(fù)雜的機(jī)制包括任何可引起心肌復(fù)極延長和離散度增加的因素均可導(dǎo)致QT間期的延長[5]。喹諾酮類藥物主要是影響鉀離子通道中的快速延遲整流鉀電流（rapid activating component of delayed rectifier potassiumcurrent，IKr），其通道蛋白質(zhì)由基因HERG表達(dá)及調(diào)控，而喹諾酮類主要是阻斷了HEGR基因，阻礙了心臟電壓門控式通道IKr，使心室肌復(fù)極減緩，動(dòng)作電位延長，最終引起QT間期延長[6]。

2.3 不同氟喹諾酮類藥物間導(dǎo)致QT延長的差異

研究表明，喹諾酮類藥物致QT間期延長的發(fā)生率較低，不同喹諾酮類藥物的發(fā)生率也不完全相同，發(fā)生率從高到低依次是司帕沙星＞格帕沙星＞莫西沙星＞加替沙星＞吉米沙星＞左氧氟沙星＞環(huán)丙沙星[7]。氟喹諾酮類藥物的母核是一個(gè)雙環(huán)結(jié)構(gòu)，其5位取代基被認(rèn)為是決定藥物對(duì)革蘭陽性菌的抗菌活性強(qiáng)弱及導(dǎo)致QT間期延長的關(guān)鍵基團(tuán)。環(huán)丙沙星、加替沙星、左氧氟沙星和莫西沙星在5位取代基均為氫原子，而司帕沙星5位為氨基，格帕沙星5位為甲基取代基。研究認(rèn)為氨基和甲基取代基比氫原子更易導(dǎo)致QT間期延長。體外研究也表明格帕沙星和司帕沙星阻斷HERG通道所需要的濃度要遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于左氧氟沙星和環(huán)丙沙星[8]。盡管有這些研究結(jié)果，但目前仍不能有充足的證據(jù)表明氟喹諾酮類的哪一部分化學(xué)結(jié)構(gòu)在導(dǎo)致QT間期延長方面風(fēng)險(xiǎn)更大。2011年歐洲藥品管理局藥物警戒工作組也對(duì)氟喹諾酮類藥物導(dǎo)致QT間期延長的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行了評(píng)估，將氟喹諾酮類藥物按照引起QT間期延長的可能性分成3組：組1為可能引起QT間期延長的藥物，包括吉米沙星、莫西沙星；組2為引起QT間期延長可能性較低的藥物，包括左氧氟沙星、諾氟沙星、氧氟沙星；組3為引起QT間期延長可能性非常低，或者因?yàn)闆]有進(jìn)行體外電生理學(xué)研究而無法評(píng)估其可能性的藥物，包括依諾沙星、培氟沙星、普盧利沙星、蘆氟沙星[9]。

2.4 氟喹諾酮類藥物引發(fā)QT間期延長的危險(xiǎn)因素及處理措施

許多因素均可增加氟喹諾酮類藥物引發(fā)QT間期延長甚至尖端扭轉(zhuǎn)型室速（Tdp）的發(fā)生率。這些危險(xiǎn)因素包括女性、電解質(zhì)紊亂（低鉀血癥、低鎂血癥）、心動(dòng)過緩、心血管疾病、正在服用其他QT間期延長藥物、原有QT間期延長、先天性長QT綜合征等。由于這些危險(xiǎn)因素在臨床患者中比較常見，因此在使用氟喹諾酮類藥物治療過程中，要尤其關(guān)注患者有無此類危險(xiǎn)，并予以及時(shí)的對(duì)癥支持治療，同時(shí)在治療過程中需嚴(yán)密監(jiān)測患者心電圖變化情況。一旦出現(xiàn)QT間期延長，應(yīng)針對(duì)性地控制藥物的用量，若導(dǎo)致嚴(yán)重QT間期延長需停用藥物，輔以β受體阻斷劑，密切觀察。電解質(zhì)紊亂所致的QT間期延長者需調(diào)節(jié)電解質(zhì)以維持平衡[10]。該患者入院初次心電圖示QT間期延長（492 ms），已具備引發(fā)心臟毒性的危險(xiǎn)因素，因此在后期使用左氧氟沙星治療過程中監(jiān)測心電圖變化尤其重要。對(duì)于懷疑藥物引起的QT間期延長，監(jiān)測QT間期的數(shù)據(jù)采集方式及采集時(shí)間點(diǎn)也尤為重要，目前主要應(yīng)用常規(guī)12導(dǎo)聯(lián)體表心電圖，采集時(shí)間點(diǎn)首先應(yīng)盡量接近血藥峰濃度的時(shí)間點(diǎn)，其次應(yīng)在峰濃度過后繼續(xù)記錄心電圖，以明確藥物及其代謝產(chǎn)物對(duì)心臟復(fù)極的峰值和延遲效應(yīng)[11]。

綜上所述，喹諾酮類藥物總體來講雖然安全，但其引起的QT間期延長，甚至是尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速，后果嚴(yán)重，在臨床應(yīng)用中應(yīng)引起足夠的重視。從上述分析可見，該患者既往曾有過QT間期延長這一危險(xiǎn)因素，建議應(yīng)避免使用喹諾酮類藥物。若必須使用喹諾酮類藥物，可選擇QT間期延長風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低的喹諾酮類藥物品種，同時(shí)在治療過程中應(yīng)注意藥物的劑量、潛在藥物相互作用、電解質(zhì)水平變化，并加強(qiáng)心電監(jiān)護(hù)，及時(shí)識(shí)別和判斷不良反應(yīng)，采取相應(yīng)有效措施，減少藥品不良反應(yīng)對(duì)患者造成的不良后果。

[1] 《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》修訂工作組.抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則（2015版）[S].北京：人民衛(wèi)生出版社，2015.

[2] 朱曼，郭代紅，凡超，等.軍隊(duì)醫(yī)院22 605例抗感染藥物藥品不良反應(yīng)/事件報(bào)告分析[J].中國藥物應(yīng)用與監(jiān)測，2015，12（5）：284-288.

[3] 張俊，李林虎，劉明亮.與氟喹諾酮類抗菌藥治療相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)[J].國外醫(yī)藥抗生素分冊(cè)，2014，35（6）：250-254.

[4] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)心律失常學(xué)組，中華心血管病雜志編輯委員會(huì)，中國心臟起搏與心電生理雜志編輯委員會(huì).獲得性長QT間期綜合征的防治建議[J]. 中華心血管病雜志，2010，38（11）：961-969.

[5] 藍(lán)曉紅，周永剛.QT間期延長綜合征相關(guān)藥物的合理應(yīng)用及防治概述[J].中國藥學(xué)雜志，2015，50（10）：829-833.

[6] 柴棟，王睿.氟喹諾酮類抗菌藥物所致心肌傳導(dǎo)紊亂[J].中國藥物應(yīng)用與監(jiān)測，2005，2（5）：12-14.

[7] 楊波，王東曉，朱曼.1例肺部感染患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)[J].中國藥物應(yīng)用與監(jiān)測，2015，12（2）：91-94.

[8] Mehrzad R, Barza M. Weighing the adverse cardiac effects of fluoroquinolones: a risk perspective[J]. J Clin Pharmacol, 2015, 55(11): 1198-1206.

[9] CHMP Pharmacovigilance Working Party. Fluoroquinolones-risk of QT interval prolongation[R]. European Medicines Agency, 2011.

[10] 熱依沙，高晟，趙凱，等. 莫西沙星誘發(fā)尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速1例[J].臨床合理用藥，2016，9（4A）：95.

[11] 曹國英，張菁，奚悅文.全面QT/QTc研究方法在喹諾酮類抗菌藥物中研究的進(jìn)展[J].中國感染與化療雜志，2014，14（3）：262-265.

A case analysis of QT interval prolongation caused by levof l oxacin

XU Na1,2, ZHU Man1(1. Department of Pharmaceutical Care, PLA General Hospital, Beijing 100853, China; 2. Department of Pharmacy, Tsinghua University Yuquan Hospital, Beijing 100040, China)

One 87-year-old male patient who had undergone the postoperative esophageal cancer radiotherapy was hospitalized because of cough and expectoration for 20 days. The patient was diagnosed as pulmonary infection and treated with ceftriaxone (2 g, qd, ivgtt) after admission. Eight days later, the lesion of bilateral lung showed by CT examination was aggravated. Then ceftriaxone was changed to imipenem/cilastatin (0.5 g, q 8 h, ivgtt) and levof l oxacin (0.5 g, qd, ivgtt) on June 8. During the treatment, the QTc interval was 472 ms showed by electrocardiogram on June 12 and 475 ms on June 15. The QTc interval prolongation was considered as the adverse reactions of levof l oxacin. So the levof l oxacin was stopped on June 18. In the meantime, the QTc interval returned to normal (392 ms) on June 20. The patient's infective indicators improved on June 21, and the imipenem/cilastatin was changed to cefoperazone/sulbactam (3 g, q 12 h, ivgtt) and levof l oxacin (0.5 g, qd, ivgtt), then the QTc interval extended to 500 ms three days later. The levof l oxacin was stopped in time. The QTc interval was still 499 ms which did not return to normal on June 27. And the next day, the patient was discharged and the electrocardiogram was no further monitored.

R969.3

B

1672 – 8157(2017)01 – 0063 –03

2016-09-01

2016-11-13）

朱曼，女，副主任藥師，主要從事臨床藥學(xué)工作。E-mail：zhucindy301@189.cn

徐娜，女，主管藥師，主要從事臨床藥學(xué)工作。E-mail：xuna.qq@163.com