文建霞，王 建，張 璐,2，楊玉雪,2，陸小華,2，趙艷玲

(1.成都中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，四川 成都611137； 2.解放軍第302醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100039)

大鼠慢性心力衰竭模型研究現(xiàn)狀Δ

文建霞1,2*，王 建1，張 璐1,2，楊玉雪1,2，陸小華1,2，趙艷玲2#

(1.成都中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，四川 成都611137； 2.解放軍第302醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100039)

慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)是各類(lèi)心血管疾病發(fā)展至終末階段的共同表現(xiàn)，因其具有較高的發(fā)病率和病死率，近年來(lái)備受關(guān)注[1]。據(jù)2016歐洲心臟病學(xué)會(huì)統(tǒng)計(jì)，發(fā)達(dá)國(guó)家成年人心力衰竭的發(fā)病率約為1%～2%，>70歲的人群高達(dá)10%；55歲男性心力衰竭發(fā)生的終生風(fēng)險(xiǎn)為33%，高于女性的28%[2]。隨著人口老齡化等諸多因素的影響，心力衰竭發(fā)病率逐年升高，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[3]。而合理應(yīng)用中醫(yī)藥治療CHF的報(bào)道亦逐年增加[4]。大量循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)表明，中藥聯(lián)合西藥常規(guī)治療CHF可顯著提高臨床療效和中醫(yī)證候積分，改善CHF相關(guān)結(jié)局指標(biāo)。中藥復(fù)方制劑如參附注射液、參芪扶正注射液等均可作為CHF的輔助用藥[5-6]。為深入探討中醫(yī)藥治療CHF的作用機(jī)制，選擇合理的方式構(gòu)建具有中醫(yī)藥特色的動(dòng)物模型至關(guān)重要。目前，建立體內(nèi)模型的手術(shù)造模方法有腹主動(dòng)脈縮窄術(shù)[7]、冠狀動(dòng)脈結(jié)扎術(shù)[3]等，藥物造模方法有阿霉素(adriamycin,ADR)[8]、異丙腎上腺素(isoproterenol,ISO)[9]等；建立體外模型的方法有戊巴比妥鈉致心力衰竭模型[10]。根據(jù)中醫(yī)學(xué)理論，CHF的辨證為本病在心、久病及腎，主要與心陽(yáng)虛證相關(guān)[11]。研究結(jié)果顯示，CHF的形成與能量代謝障礙、ATP生成不足密切相關(guān)。能量代謝主要依靠脂肪酸的氧化提供能量，機(jī)體存在CHF時(shí)則轉(zhuǎn)變?yōu)橹饕揽刻墙徒馓峁┠芰縖12]，而能量代謝異常又是CHF病情發(fā)生發(fā)展的重要環(huán)節(jié)[11]。因此，建立一種確切的CHF動(dòng)物模型對(duì)于探討CHF病因、發(fā)病機(jī)制、預(yù)防及治療均有重要意義?，F(xiàn)對(duì)近年來(lái)CHF大鼠模型的建立方法進(jìn)行綜述，為后期探討基于能量代謝通路、采用中藥治療CHF大鼠的生物學(xué)機(jī)制提供相應(yīng)的理論依據(jù)。

1 CHF大鼠模型的基本情況

由于小鼠不易操作，故建立CHF模型一般選用大鼠或清潔級(jí)大鼠[10，13]。大鼠的品種以Sprague Dawley(SD)大鼠為主，也有選用Wistar大鼠的報(bào)道[14-16]。大鼠的性別一般為雄性，可能與雄性大鼠的耐受力更強(qiáng)相關(guān)，而楊喆等[17]采用雌雄各半的大鼠進(jìn)行造模。動(dòng)物的存活率因造模方法不同而有所區(qū)別。因此，動(dòng)物一般選用SPF級(jí)SD雄性大鼠，體質(zhì)量(200±20)g。

2 CHF模型的分類(lèi)與制備方法

2.1腹主動(dòng)脈縮窄術(shù)

采用腹主動(dòng)脈縮窄術(shù)(abdominal aortic coarctation，AAC)建立的大鼠CHF模型具有較好的穩(wěn)定性和重復(fù)性，應(yīng)用廣泛，是CHF的理想建模方法[18]。韓曼等[3]探討了AAC與改良冠狀動(dòng)脈結(jié)扎術(shù)所建立大鼠CHF模型的區(qū)別，結(jié)果顯示，兩種方法均為建立CHF模型的有效方法，均可使模型大鼠的血漿腦鈉肽水平(BNP)顯著升高。徐攀等[14]和楊喆等[17]遵循中醫(yī)整體觀念，采用AAC，參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》(2002年版)[19]中有關(guān)心力衰竭和心陽(yáng)虛證的分級(jí)量化表，并從生物學(xué)特征和客觀指標(biāo)檢測(cè)等方面評(píng)價(jià)模型，成功建立了特色的CHF心陽(yáng)虛證大鼠模型。唐斌等[20]采用AAC建立大鼠CHF模型，探討了黃芪甲苷對(duì)CHF大鼠心肌纖維化及能量代謝的影響。王健等[21]采用腎上AAC法制備CHF大鼠模型，探討了溫陽(yáng)活血方對(duì)CHF大鼠心肌組織轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1的影響。

2.2藥物造模

(1)腹腔注射ADR法：該方法操作簡(jiǎn)單、對(duì)大鼠損傷較小，大鼠病死率低[22]。與手術(shù)或創(chuàng)傷較大的模型相比，ADR給藥造模是較理想的模型。徐建虎等[16]探討了ADR制備CHF模型的合適劑量，分別腹腔注射ADR 1.25、1.50、2.00 mg/kg，達(dá)到相應(yīng)的累積劑量，結(jié)果顯示，ADR累計(jì)劑量<12 mg/kg時(shí)不易導(dǎo)致心力衰竭。王楚盈等[23]探討了附子和人參不同比例配伍后對(duì)腹腔注射ADR誘導(dǎo)的CHF大鼠血流動(dòng)力學(xué)的影響，以評(píng)估附子和人參對(duì)心力衰竭的保護(hù)機(jī)制。(2)皮下注射ISO法：ISO造模法具有無(wú)創(chuàng)傷、操作簡(jiǎn)便、不需要呼吸機(jī)支持、可重復(fù)性高等特點(diǎn)。羅時(shí)珂等[24]和朱云仙等[9]通過(guò)ISO法建立CHF模型，并評(píng)估了不同劑量ISO對(duì)CHF的療效，結(jié)果顯示，皮下注射ISO誘導(dǎo)建立大鼠CHF模型的方法簡(jiǎn)便、可靠，日劑量為2.5 mg/kg時(shí)較為合適。王曉燕等[15]和Li等[25]均以ISO法建立了大鼠CHF模型。

2.3體外模型制備法

CHF模型的建立大多以在體實(shí)驗(yàn)為主，體外造模的研究相對(duì)較少。彭成等[10，26]采用0.8%戊巴比妥鈉建立了體外培養(yǎng)心肌細(xì)胞的CHF模型，倒置相差顯微鏡下觀察心肌細(xì)胞搏動(dòng)明顯減弱或停止為造模成功。

3 CHF模型的評(píng)價(jià)方法與指標(biāo)

3.1心臟超聲檢查評(píng)價(jià)心功能

超聲心動(dòng)圖被廣泛用于心血管疾病相關(guān)指標(biāo)的檢測(cè)，通過(guò)測(cè)定左心室收縮末期內(nèi)徑(LVESD)、左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、左心室后壁舒張末期厚度(LVPWD)、左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)等參數(shù)，判斷CHF模型是否復(fù)制成功。朱云仙等[9]采用超聲心動(dòng)圖測(cè)定結(jié)果顯示，模型組的LVEF、左心室短軸縮短率(LVFS)明顯低于對(duì)照組，LVESD、LVEDD明顯高于對(duì)照組，從而判斷CHF模型復(fù)制成功。唐斌等[20]采用AAC法建立了CHF模型大鼠，6周后通過(guò)超聲心動(dòng)圖結(jié)合大鼠癥狀和體征判斷模型是否建立成功，結(jié)果顯示，AAC組大鼠LVESD、LVEDD、LVPWD明顯高于假手術(shù)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；且AAC組大鼠表現(xiàn)出疲乏、呼吸困難、精神萎靡、食欲降低等癥狀，基本符合實(shí)驗(yàn)動(dòng)物心力衰竭標(biāo)準(zhǔn)[27]，表明心力衰竭復(fù)制成功。

3.2左心室舒張末壓(LVEDP)

LVEDP作為判斷心功能最直接的指標(biāo)，常被用于判斷大鼠CHF模型是否構(gòu)建成功。方煥松等[28]采用AAC復(fù)制大鼠CHF模型，造模8周后檢測(cè)血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，結(jié)果顯示，LVEDP>15 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)時(shí)，大鼠逐漸出現(xiàn)倦怠無(wú)力、食欲減退、呼吸加快、心跳加速等表現(xiàn)，故以L(fǎng)VEDP≥15 mm Hg作為模型成功標(biāo)準(zhǔn)[29]。

3.3BNP

CHF時(shí)，患者心室合成和分泌的BNP增加，導(dǎo)致血中BNP水平升高。隨著心力衰竭嚴(yán)重程度的增強(qiáng)，血清BNP水平對(duì)CHF患者的危險(xiǎn)程度及終末期心力衰竭短期預(yù)后具有重要價(jià)值，為精確反映心力衰竭程度、評(píng)估大鼠CHF模型的重要指標(biāo)[30]。郁淼等[31]觀察了老年CHF患者紐約心臟學(xué)會(huì)心功能分級(jí)情況與血漿BNP水平的關(guān)系，結(jié)果顯示，血漿BNP水平的升高程度與心功能分級(jí)成正比。文獻(xiàn)報(bào)道，BNP水平對(duì)CHF患者的診斷靈敏度和特異度均>90%，對(duì)CHF的療效評(píng)價(jià)、預(yù)后評(píng)估均有較好的指導(dǎo)價(jià)值[32]。

3.4其他

其他指標(biāo)如血管緊張素Ⅱ(Ang-Ⅱ)、心肌肌鈣蛋白Ⅰ(cTnⅠ)、射血分?jǐn)?shù)等亦可反應(yīng)出心力衰竭的病理狀態(tài)。趙京生等[33]采用腹腔注射ADR法建立CHF模型，與空白組比較，模型組血清大鼠Ang-Ⅱ、BNP、cTnⅠ水平均顯著升高，ATP水平顯著降低，表明CHF造模成功。王曉燕[11]等采用皮下注射ISO法復(fù)制大鼠CHF模型，連續(xù)14 d，采用L-400彩色超聲心動(dòng)儀進(jìn)行心功能檢測(cè)，射血分?jǐn)?shù)<60%為造模成功。

4 CHF模型建立方法的討論

4.1ACC建立的壓力超負(fù)荷型CHF模型

ACC法是通過(guò)手術(shù)使腹主動(dòng)脈發(fā)生縮窄，從而升高主動(dòng)脈壓力，增加心臟后負(fù)荷。術(shù)后早期，心肌組織通過(guò)增加脂肪酸(FA)氧化，起到代償性保護(hù)心臟的作用，使心室容積增加，雖然可發(fā)生心肌肥厚，但無(wú)法從指標(biāo)上檢測(cè)。后期FA和線(xiàn)粒體的氧化活性降低，導(dǎo)致心臟ATP水平顯著降低，心臟發(fā)生失代償，心力衰竭模型形成。該類(lèi)模型較穩(wěn)定，在國(guó)內(nèi)應(yīng)用廣泛，經(jīng)濟(jì)實(shí)用，大鼠死亡率較低，逐漸增加的后負(fù)荷與臨床心力衰竭的演變過(guò)程相近。

4.2藥物造模

利用某些藥物對(duì)心肌的靶向毒性造模：造模過(guò)程中給予致毒量的相應(yīng)藥物，使心肌失去正常的收縮和舒張功能，導(dǎo)致心功能下降，從而建立心力衰竭模型。該模型的優(yōu)點(diǎn)是簡(jiǎn)便易行，缺點(diǎn)是可能無(wú)法全面反映臨床心力衰竭的病理變化，尤其難以體現(xiàn)中醫(yī)的證候模型。(1)腹腔注射ADR法：ADR為廣譜、高效的蒽醌類(lèi)化療藥，是臨床上常用的抗腫瘤藥，其作用廣泛、選擇性低，會(huì)損傷正常機(jī)體的組織器官。該藥與心肌組織的親和力高于其他組織，具有嚴(yán)重的心臟毒性，可造成劑量依賴(lài)性不可逆的慢性心肌損傷和CHF，具有時(shí)間累積效應(yīng)，作用機(jī)制可能與自由基釋放、增加損傷器官有關(guān)[34]。文獻(xiàn)采用ADR誘導(dǎo)建立CHF模型的方法大多通過(guò)設(shè)定給藥劑量、多次給藥以達(dá)到一定的累積劑量，但死亡率均較高。(2)戊巴比妥鈉：該藥為選擇性中樞系統(tǒng)抑制劑，大劑量使用可抑制電壓依賴(lài)性心肌細(xì)胞膜Na+-K+-ATP酶活性，抑制心肌動(dòng)作電位，以達(dá)到心力衰竭的效果[35]。而與離子轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)的ATP酶在心肌細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)上的分布較多，與心肌細(xì)胞功能關(guān)系緊密[36]。徐菲飛等[10]采用戊巴比妥鈉體外誘導(dǎo)乳鼠心肌細(xì)胞CHF模型，于顯微鏡下觀察心肌細(xì)胞搏動(dòng)停止為造模成功。該方法簡(jiǎn)單、可重復(fù)性好，用于原發(fā)心肌病變的心力衰竭研究尤為合適。(3)ISO法：ISO可使大鼠心率加快并持續(xù)增強(qiáng)心肌收縮力，從而使心肌細(xì)胞出現(xiàn)壞死、纖維化和凋亡，導(dǎo)致心室重構(gòu)，最終引發(fā)心力衰竭。而ISO建立的CHF模型存在給藥方式、劑量、注射時(shí)間上的差異，導(dǎo)致大鼠死亡率和病變情況有所不同[37]。有研究采用皮下注射ISO，日劑量分別為2.0、2.5、3.0 mg/kg，大鼠成活率分別為100%、90%、30%。朱云仙等[9]采用皮下注射ISO，日劑量1mg/kg、連續(xù)14 d，第15日起日劑量改為0.5 mg/kg、連續(xù)14 d，建模時(shí)間28 d，成功復(fù)制了大鼠CHF模型，存活率為46.2%。因此，仍需綜合建模時(shí)間，積累經(jīng)驗(yàn)，提高建模的成功率和可復(fù)制性。

5 討論

目前，建立CHF動(dòng)物模型的方法包括手術(shù)造模法和藥物造模法。手術(shù)造模包括冠狀動(dòng)脈結(jié)扎術(shù)、AAC等；藥物造模法包括給予ISO、戊巴比妥鈉、ADR等。正確建立符合中醫(yī)證候的動(dòng)物模型對(duì)于中醫(yī)學(xué)的研究至關(guān)重要，也是中醫(yī)學(xué)發(fā)展的一個(gè)難題。CHF與中醫(yī)學(xué)理論上的陽(yáng)虛證相關(guān)[38]，主要以機(jī)體陽(yáng)氣不足、器官功能衰退為主要表現(xiàn)，而陽(yáng)虛證大鼠會(huì)出現(xiàn)體溫下降、精神不振、少動(dòng)、水腫、全身變涼等現(xiàn)象。結(jié)合大鼠的體質(zhì)量、心率、呼吸頻率及超聲心動(dòng)圖檢測(cè)等相關(guān)指標(biāo)，可更加全面地評(píng)估陽(yáng)虛證大鼠的模型。該評(píng)估方法符合中醫(yī)學(xué)理論和辨證論治原則，對(duì)于運(yùn)用現(xiàn)代藥理學(xué)和分子生物學(xué)方法等進(jìn)行中醫(yī)藥理論的研究具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。

CHF模型的建立涉及手術(shù)操作，而減少手術(shù)操作的失誤，可提高動(dòng)物存活率。手術(shù)或藥物對(duì)于動(dòng)物的刺激程度不同，對(duì)于實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的影響程度也不同。選擇合適的造模方法、評(píng)價(jià)指標(biāo)及模型評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的意義重大。

[1]Mozaffarian D，Benjamin EJ，Go AS，et al.Executive Summary： Heart Disease and Stroke Statistics—2016 Update： A Report From the American Heart Association[J].Circulation，2016，133(4)：447-454.

[2]Ponikowski P，Voors AA，Anker SD，et al.2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure： The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology(ESC)Developed with the special contribution of the Heart Failure Association(HFA)of the ESC[J].Eur Heart J，2016，37(27)：2129-2200.

[3]韓曼，馬莉，于遠(yuǎn)望.2種慢性心力衰竭大鼠模型的建立[J].新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2015，32(11)：992-995.

[4]中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)，中華心血管病雜志編輯委員會(huì).中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2014[J].中華心血管病雜志，2014，42(2)：98-122.

[5]文建霞，何璇，楊玉雪，等.參附注射液治療心力衰竭的系統(tǒng)評(píng)價(jià)[J].中國(guó)醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析，2017，17(2)：145-151.

[6]林勇，林珍珍，呂渭輝，等.參芪扶正注射液治療慢性心力衰竭隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的Meta分析[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2016，14(16)：1836-1840.

[7]胡詠梅，李法琦，羅羽慧，等.腹主動(dòng)脈縮窄大鼠模型制作及臨床意義[J].重慶醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2004，29(3)：322-324.

[8]吳運(yùn)香，張野，謝春林，等.SD大鼠阿霉素慢性心力衰竭模型的建立與評(píng)價(jià)[J].中國(guó)藥理學(xué)通報(bào)，2011，27(8)：1170-1173.

[9]朱云仙，張斌霞，潘濤.養(yǎng)心2號(hào)方對(duì)慢性心力衰竭大鼠心肌組織ATP及MMP的影響[J].南京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2016，32(3)：274-278.

[10] 徐菲飛，彭成，王茁伉，等.參附注射液對(duì)戊巴比妥鈉致心衰模型心肌細(xì)胞膜ATP酶和相關(guān)離子的影響[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2013，19(7)：196-199.

[11] 王曉燕.心衰Ⅰ號(hào)治療慢性心力衰竭大鼠的作用和機(jī)制研究[D].南京：南京中醫(yī)藥大學(xué)，2017.

[12] Sankaralingam S，Lopaschuk GD.Cardiac energy metabolic alterations in pressure overload-induced left and right heart failure(2013 Grover Conference Series)[J].Pulm Circ，2015，5(1)：15-28.

[13] 彭成.中醫(yī)藥動(dòng)物實(shí)驗(yàn)方法學(xué)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社：13-20，473-475.

[14] 徐攀，許海順，陳京，等.慢性心力衰竭心陽(yáng)虛證大鼠模型的建立與評(píng)價(jià)研究[J].中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2016，34(8)：1957-1960.

[15] 王曉燕，李七一，嚴(yán)士海.心衰Ⅰ號(hào)聯(lián)合貝那普利對(duì)慢性心力衰竭大鼠心功能、CHOP、GRP78和XBP1的影響[J].中藥材，2017，40(5)：1197-1200.

[16] 徐建虎，張琦，楊子慶，等.阿霉素誘導(dǎo)大鼠慢性心衰模型的制備[J].寧夏醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2016，38(3)：348-351.

[17] 楊喆，柴洪佳，王大偉.陽(yáng)虛型慢性心力衰竭SD大鼠模型的制備及指標(biāo)判定[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2016，14(14)：1593-1596.

[18] 朱林強(qiáng)，周永焯，謝曉明，等.大鼠腹主動(dòng)脈縮窄術(shù)致大鼠慢性心衰的建模與體會(huì)[J].現(xiàn)代醫(yī)院，2015，15(10)：21-24.

[19] 鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則：試行[S].北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2002：77-85.

[20] 唐斌，張金國(guó)，譚洪勇，等.黃芪甲苷對(duì)慢性心衰大鼠心肌纖維化及能量代謝的影響[J].中國(guó)病理生理雜志，2017，33(3)：411-416.

[21] 王健，劉麗.溫陽(yáng)活血方對(duì)慢性心衰大鼠心肌組織轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β-1的影響[J].實(shí)用中醫(yī)藥雜志，2017，33(2)：110-112.

[22] 曾瑾，崔鳳娟，王海珍，等.阿霉素誘導(dǎo)和腹主動(dòng)脈縮窄術(shù)復(fù)制大鼠慢性心力衰竭模型的比較[J].皖南醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2014，33(3)：189-192.

[23] 王楚盈，李玉梅，劉暢，等.附子人參有效組分配伍對(duì)阿霉素致慢性心衰大鼠血流動(dòng)力學(xué)的影響及其機(jī)制研究[J].中藥新藥與臨床藥理，2015，26(1)：39-43.

[24] 羅時(shí)珂，李萍，程曉曙.異丙腎上腺素誘導(dǎo)慢性心力衰竭大鼠模型的建立[J].重慶醫(yī)學(xué)，2012，41(4)：352-354.

[25] Li P，Luo S，Pan C，et al.Modulation of fatty acid metabolism is involved in the alleviation of isoproterenol-induced rat heart failure by fenofibrate[J].Mol Med Rep，2015，12(6)：7899-7906.

[26] 董艷紅，謝曉芳，李雪梅，等.人參皂苷Rg1配伍烏頭堿對(duì)體外培養(yǎng)心衰模型心肌細(xì)胞的保護(hù)作用[J].中國(guó)藥房，2017，28(4)：472-475.

[27] Braunwald E，Mock MB，Wastson JT.Congestive heart failure：current research and clinical applications[M].1st ed.Philadelphia：Grune&Stratton，1982：123-126.

[28] 方煥松，劉友章，邱俊，等.四君子湯對(duì)慢性心衰大鼠心肌組織蛋白質(zhì)組學(xué)影響的研究[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2017，23(5)：152-156.

[29] T?nnessen T，Christensen G，Oie E，et al.Increased cardiac expression of endothelin-1 mRNA in ischemic heart failure in rats[J].Cardiovasc Res，1997，33(3)：601-610.

[30] Oremus M，Don-Wauchope A，McKelvie R，et al.BNP and NT-proBNP as prognostic markers in persons with chronic stable heart failure[J].Heart Fail Rev，2014，19(4)：471-505.

[31] 郁淼，秦兵，張莉，等.腦鈉肽在老年慢性心力衰竭診斷及預(yù)后評(píng)估中的應(yīng)用價(jià)值[J].新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2013，30(9)：741-743.

[32] 王志利.B型腦鈉肽在慢性心力衰竭患者腎功能惡化中的預(yù)測(cè)價(jià)值[J].新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2012，29(10)：805-806.

[33] 趙京生，郭長(zhǎng)升，易偉國(guó)，等.心得寧口服液對(duì)大鼠慢性心衰模型的影響[J].中國(guó)現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)，2017，34(3)：337-340.

[34] Wu YX，Zhang Y，Xie CL，et al.Establishment and evaluation of adriamycin-induced chronic heart failure model in SD rats[J].Chin Pharmacol Bull，2011，27(8)：1170-1173.

[35] 沈放，楊黎江，路斌，等.海楓藤提取物對(duì)Na+，K+-ATP酶活力的影響[J].時(shí)珍國(guó)醫(yī)國(guó)藥，2008，19(8)：1959-1961.

[36] Gao Z，Sierra A，Zhu Z，et al.Loss of ATP-sensitive potassium channel surface expression in heart failure underlies dysregulation of action potential duration and myocardial vulnerability to injury[J].PLoS One，2016，11(3)：e0151337.

[37] Krenek P，Kmecova J，Kucerova D，et al.Isoproterenol-induced heart failure in the rat is associated with nitric oxide-dependent functional alterations of cardiac function[J].Eur J Heart Fail，2009，11(2)：140-146.

[38] 盧文麗，方肇勤.陽(yáng)虛證動(dòng)物模型診斷指標(biāo)與評(píng)析[J].上海中醫(yī)藥雜志，2005，39(4)：42-46.

R99

A

1672-2124(2017)09-1157-03

DOI 10.14009/j.issn.1672-2124.2017.09.002

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(No.81573631、No.81303120)

*博士研究生。研究方向：中藥基礎(chǔ)理論研究。E-mail：wenjx2048@163.com

#通信作者：主任藥師，博士，研究員。研究方向：中藥藥性理論研究、配伍研究。E-mail：zhaoyl2855@126.com

2017-08-02)